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Letícia Ferreira TXXII 
NEOPLASIAS I 
IMPACTO DO CÂNCER 
- Os mais estimados são o câncer de próstata em homens e de mama em mulheres 
- Fatores geográficos e ambientais: raios UV, poluição, ocupacionais 
- Em relação a idade, grande parte ocorre acima dos 55 anos 
- Principal causa de morte em mulheres entre 40-79 anos 
- 10% de todas as mortes em crianças menores que 15 anos ocorre por câncer 
 
HEREDITARIEDADE 
1. Síndromes Neoplásicas Hereditárias com padrão autossômico dominante: 
herança de um único gene dominante aumenta o risco de desenvolver um 
tumor 
• Mutação pontual: único alelo de um gene supressor 
• Retinoblastoma: 40% são herdados 
2. Síndromes de defeito no reparo do DNA 
• Caracteriza-se por defeitos no reparo de DNA por instabilidade 
cromossômica ou do DNA (não vai parar a mutação que está 
acontecendo) 
3. Cânceres familiares 
• Não tem padrão definido de transmissão 
• Formas familiares de câncer de cólon, mama, ovário e cérebro 
• Fatores: mama e ovários – parentes 1º, 2º grau – mutação nos genes BRCA 
1 e 2 
PREDISPOSIÇÕES NÃO HEREDITÁRIAS 
- Inflamação crônica: colite ulcerativa; gastrite por H. pylori; hepatite viral; pancreatite 
crônica 
resposta imune pode se tornar desadaptada: tumorigênese 
 Proliferação celular, remodelamento, angiogênese 
 Aumento de células troncos, mediadores → estresse celular, mutações 
- Condições pré-cancerosas: hiperplasias (ocorre sucessivas mitoses, aumentando a 
chance de uma delas sofrer mutação), metaplasias (mudança do tecido original, 
podendo levar a uma mutação), displasias, tumor benigno 
- Hiperplasia endometrial: aumento da proliferação das glândulas endometriais 
 Associação com o câncer 
 Excesso de estrogênio 
 
METAPLASIA: alteração reversível onde um tipo celular diferenciado é substituído por 
outro 
Ex: metaplasia escamosa 
 
 
DISPLASIA: crescimento desordenado – perda da uniformidade das células e da 
orientação arquitetônica 
- Quando há proliferação celular acompanhada de redução ou perda de 
diferenciação celular e atipia celular 
- Lesão pré neoplásica – pode estacionar (as vezes até regredir) ou progredir (câncer) 
 
 
- Displasia ocorrendo do lado direito; do lado 
esquerdo presença de epitélio escamoso 
 
 
 
 
 
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL: ocorre dentro do epitélio 
- Nomenclatura: 
❖ NIC I: Displasia leve 
❖ NIC II: Displasia moderada 
❖ NIC III: Displasia grave/carcinoma in situ 
 
 
 
- Alguns cânceres parecem evoluir a partir de um estágio pré-invasivo – Carcinoma in 
situ 
o Características de malignidade sem invasão da membrana basal 
 
DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER 
- Carcinogênese ou oncogênese: processo de formação do câncer 
• Acontece lentamente, podendo levar anos para que a célula cancerosa 
se prolifere e dê origem a um tumor visível 
• Os efeitos cumulativos de diferentes agentes cancerígenos ou 
carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção e progressão do 
tumor 
• Processo que envolve toda a célula (alterações na membrana da célula, 
que por meio de receptores se ligam a proteínas no citoplasma, mandando 
mensagem de transdução do citoplasma para o núcleo e a partir daí a 
célula entra em processo de proliferação) 
• Agentes carcinogênicos: iniciam ou promovem a formação do tumor 
- Bases moleculares: existem genes envolvidos no reparo de DNA (como o p53, 
chamado de guardião do genoma) – colocam células defeituosas em senescência 
(as deixam por um período sem sofrer proliferações), quiescência ou até mesmo 
apoptose 
- As mutações podem ser espontâneas ou por agentes como substâncias químicas, 
radiação, vírus, bactérias 
- Tumor é formado pela extensão clonal de uma única célula que sofreu lesão 
genética 
- As células cancerosas perdem a capacidade de inibição por contato (na célula 
normal, o glicocálix é responsável pela emissão de sinais químicos que interrompem a 
mitose por meio de contatos físicos entre células de um mesmo tecido) 
TUMORINOGÊNESE 
1. Conceito sequencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à 
transformação progressiva das células normais 
em células tumorais (hipótese antiga) 
2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações 
genéticas e epigenéticas que permitem que 
as células se livrem de uma rede que controla 
o equilíbrio homeostático entre a proliferação 
celular e a morte celular 
Alterações genéticas: 
• Proto-oncogenes 
• Genes supressores tumorais 
• Genes que regulam a apoptose 
• Genes de reparo do DNA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Alterações essenciais para malignidade 
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento (a célula consegue regular seu 
próprio crescimento e processo de proliferação; na célula normal precisa de 
diversos fatores) 
• Proto-oncogenes, responsáveis pela regulação do crescimento e 
diferenciação celular 
• Proto-oncogenes codificam elementos envolvidos em diferentes vias e 
abrangem moléculas, como os fatores de crescimento e seus 
receptores, reguladores do ciclo celular, proteínas de ligação ao DNA, 
fatores de transcrição, proteínas quinases, entre outras 
*todos nós temos esses proto-oncogenes nas nossas células, mas nas 
pessoas que desenvolvem o câncer ele precisa sofrer mutações, se 
transformando em ONCOGENES 
ONCOGENES: 
❖ Habilidades de sintetizar os mesmos fatores de crescimento que são 
responsivos 
❖ Codificam os receptores de fatores de crescimento 
❖ Câncer → oncogenes ativados por mutações, amplificações, 
translocações cromossômicas 
- Ex: Leucemia Mieloide Crônica (chamado de cromossomo 
Filadélfia: translocação 9;22 → sofrem fusão das regiões BCR-ABL) 
 
 
FATORES DE CRESCIMENTO 
- Habilidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimentos que são responsivas – 
autócrino 
❖ PDGF 
❖ TGF-∝ 
RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO 
❖ RET 
❖ EGF: ERBB1 e ERBB2 
PROTEÍNAS TRANSDUTORAS DE SINAL 
❖ Oncogene RAS: mutação mais comum – 30%; importante na cascata de 
sinalização a fatores de crescimento (pegam a ativação que ocorreu da 
ligação do fator de crescimento com seu receptor e vão fazer a transdução 
do sinal) 
- Família RAS: responsável pela transdução de sinal de oncogenes é a das 
proteínas de ligação trifosfato de guanidina (proteína G) 
 
 
- RAS-GDP (proto-oncogene) se transforma em 
RAS-GTP (troca de nucleotídeos – ativa a RAS), 
promovendo crescimento controlado das 
células; depois que a célula sofreu a 
proliferação corretamente e não precisa 
proliferar mais, o RAS volta a ficar inativo 
- Já quando o RAS-GDP sofre mutação, se 
transforma no oncogene RAS*-GTP, que não 
vai mais voltar para forma inativa, 
promovendo crescimento descontrolado 
*GTPase – hidrolisa o GTP fazendo-o voltar 
para sua forma inativa GDP; na célula 
tumoral ela não age 
- Oncogene RAS: KRAS; NRAS; HRAS 
→ De fato, o resultado final da sinalização através 
de oncogenes como o RAS é a estimulação 
inadequada e contínua de fatores de transcrição 
nucleares que guiam os genes promotores do 
crescimento 
 
 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
❖ Oncogene MYC: ativação de genes que estão envolvidos na proliferação 
(envia o sinal para célula sofrer proliferação) 
➢ Aumento da motilidade celular, síntese de proteínas: alta taxa de 
divisão celular 
➢ Translocações do gene ocorre no linfoma de Burkitt 
➢ Carcinomas de mama, cólon, pulmão 
 
COMPLEXO CICLINAS E CDK (quinase dependente de ciclina) 
➢ Fosforilam proteínas que conduzem as 
células ao ciclo celular 
➢ Mutação no complexo: proliferação celular 
➢ Várias ciclinas envolvidas, sendo as 
principais: A, B, D e E 
➢ Se a célula não precisa proliferar mais, 
existem os inibidores dessas ciclinas, não 
havendo proliferação (no tumor esses 
inibidores estão inibidos) 
 
 
2. Insensibilidade à inibição do crescimento – escape da senescência: genes 
supressores do tumor 
• Falha na inibição do crescimento: alteraçõesfundamentais do processo 
da carcinogênese 
• Genes supressores de tumor aplicar freios à proliferação celular 
 
GENES SUPRESSORES TUMORAIS: 
❖ Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação 
❖ Podem inibir em qualquer estágio da cascata de 
proliferação 
❖ Exemplo: p16, 15, 18 e 19 inibem CDK D; P16/INK4 – 
importante para processo de senescência celular 
 
❖ BCRA1 e BCRA2 fazem o reparo do DNA, quando 
mutadas não realizam suas funções, levando a 
carcinomas de mama 
❖ Proteína P53 (Guardiã do Genoma) liga-se ao DNA – 
regula expressão de genes do crescimento celular; 
interage com proteínas frente a danos no DNA; 
mediação da apoptose – proteína TP53 codifica a 
proteína p53 
- Inibe a neoplasia por três mecanismos: 
➢ Ativação de interrupção temporária do ciclo 
celular (quiescência) 
➢ Indução da interrupção permanente (senescência) 
➢ Ativação da morte celular 
- Dano ao DNA: a p53 auxilia no reparo do DNA por meio da interrupção em 
G1 e indução de genes de reparo do DNA 
❖ Uma célula com DNA danificado que não pode ser reparada é 
colocada pela p53 para sofrer apoptose 
- Alvo mais comum das mutações – 50% dos tumores contêm mutações no 
gene p53 
- Perda de função da p53: o dano 
ao DNA segue sem ser reparado, as 
mutações se acumulam em células 
em divisão e a célula sofre 
mutações que culminam na 
transformação maligna 
 
 
 
 
 
❖ APC: controle celular, adesão e polaridade; diminui a regulação dos 
sinais promotores de crescimento, um deles é a 𝛽-catenina (quando ela 
está livre faz o papel de mensageiro) 
➢ Na ausência da sinalização WNT (ocorre em células normais o 
WNT age degradando a beta-catenina, se ela não exerce sua 
função, a beta-catenina manda sinal para que a célula se 
prolifere): APC provoca degradação da 𝛽-catenina, evitando 
seu acúmulo no citoplasma 
➢ APC inativada → 𝛽-catenina se desloca para núcleo e ativa 
transcrição celular 
➢ Mutações nas linhagens germinativas no locus do APC (5q21) 
estão associadas a polipose adenomatosa familiar 
 
❖ TGF-𝛽: potente inibidor da proliferação celular (enviam sinais 
antiproliferativos) 
➢ Efeitos inibitórios do crescimento das vias mediadas por TGF-𝛽 
estão prejudicados por mutações na via de sinalização do TGF-𝛽 
➢ Essas mutações podem afetar o receptor tipo II do TGF-𝛽 ou 
interferir nas moléculas SMAD, que servem para transduzir sinais 
antiproliferativos, advindo do receptor para o núcleo 
➢ Câncer de pâncreas (50%), cólon (30%), pulmão (10%) 
 
 
❖ PTEN: age como um supressor de tumor, atuando como um freio da via 
pro-sobrevida/pro-crescimento PI3K/AKT 
➢ Inibe sinalização celular 
➢ Age impedindo ativação do RAS (na forma de oncogene), 
evitando esse processo 
 
APOPTOSE 
- Características bioquímicas da apoptose: 
• Ativação de caspases (grupo de proteases – clivam proteínas) 
• Quebra de DNA e proteína 
• Alteração da membrana e reconhecimento pelos fagócitos 
- Iniciação: via extrínseca (estímulo parte de receptores da morte da membrana 
plasmática como o Faz-FasL ou de células citotóxicas – ativação de caspases 8 e 10) e 
via intrínseca (via mitocondrial – aumento da permeabilidade mitocondrial; ativação 
de Bax/bak (pró-apoptóticas); extravasamento de citocromo c – ativa caspase 9) 
- Execução: caspases executoras – 3 e 6 
➢ Clivagem de DNA em 
fragmentos 
➢ Degradação da matriz nuclear 
➢ Degradação do citoesqueleto 
 
- Célula normal (p53 normal) → dano 
ao DNA → ativação da p53 e ligação 
ao DNA → pode inibir a tradução de 
genes promotores do crescimento 
(MYC, CDK4) – leva 
quiescência/senescência – ou inibir a 
tradução de genes antiapoptóticos 
(BLC-2), levando à apoptose 
 
 
3. EVASÃO DA APOPTOSE 
1. Níveis reduzidos de CD95 (receptor de superfície (Fas), não permitindo assim 
a ligação com FasL e, consequentemente, não manda o sinal de que a 
célula precisa sofrer apoptose) 
2. Inativação complexo de sinalização da morte 
3. Saída reduzida do citocromo c (inativação do processo Bax/bak, com isso 
o citocromo c não vai “avisar” a célula para sofrer apoptose) 
4. Diminuição de BAX (p53); inativação APAF (fator ativação da peptidase 
apoptótica 1) 
5. Aumentos de inibidores da apoptose (IAP) 
• BCL-2: antiapoptótica – proteção das células tumorais contra a apoptose (85% 
dos linfomas de células B do tipo folicular) 
 
4. POTENCIAL DE REPLICAÇÃO ILIMITADO 
❖ A cada replicação celular uma pequena secção do telômero não é 
duplicada e os telômeros tornam-se progressivamente encurtados 
(chega um momento em que não conseguem mais se proliferar – entre 
60 a 70 duplicações ocorre o envelhecimento celular – senescência) 
❖ Na célula anormal, o comprimento do telômero é mantido 
normalmente por adição de nucleotídeo mediada por ativação da 
enzima chamada telomerase 
❖ A telomerase direciona a síntese de DNA dependente do modelo de 
RNA, na qual os nucleotídeos são adicionados a um filamento na 
extremidade do cromossomo 
➢ Conseguindo reativar a telomerase – evita senescência 
➢ Os ciclos de ponte-fusão-quebra cessam e a célula se torna 
capaz de evitar a morte 
➢ Em 85-95% dos canceres ocorre o aumento da enzima 
telomerase 
 
5. ANGIOGÊNESE 
❖ Tumores necessitam de oxigênio, nutrientes e remoção de resíduos 
❖ Tumores sólidos não são capazes de crescer além de 1 a 2mm de 
diâmetro a menos que sejam vascularizados 
❖ As células cancerosas podem estimular a neoangiogênese 
➢ Brotam a partir dos capilares previamente existentes 
(brotamento) 
➢ As células endoteliais são recrutadas da medula óssea 
Angiogênese a partir de vasos preexistentes: 
1. Vasodilatação: induzidas pelo VEGF e NO 
2. Degradação da membrana basal (pelas metaloproteinases) 
3. Migração das células endoteliais 
4. Proliferação e maturação de células endoteliais 
5. Recrutamento de células periendoteliais, pericitos e células musculares lisas 
*quanto mais vascularizado, mais o tumor tende a crescer 
- Vasculatura anormal: não tem a formação correta, assim vasos vazam e são 
dilatados (causa de hemorragias e micro hemorragias em tumores) 
- Células endoteliais estimulam a secreção de fatores de crescimento 
1. Sítio primário 
2. Acesso à vasculatura 
3. Metástases (algumas conseguem gerar metástases e outras não) 
*diminuição p53 – aumento da expressão de VEGF 
- Principal fator de crescimento: VEGF 
- Outros agentes incluem: TGF-𝛽, PDGF, TGF-∝ 
- Componentes da MEC como as integrinas, proteinases e proteínas estruturais 
*A célula quando sofre hipóxia (pois a vascularização fisiológica não consegue suprir a 
quantidade aumentada de células de um tumor) manda um sinal para o núcleo para 
produzir VEGF exageradamente → VEGF vai para endotélio e, também, libera o PDGF 
→ PDGF estimula pericito 
 
 
*Quando estudado o comportamento das drogas antiangiogênicas, concluiu-se que 
por um período de tempo o tumor diminuía, mas depois se adaptava a viver com 
menos oxigênio e voltava a crescer (na grande maioria dos tumores) 
 
INVASÃO E METÁSTASE 
- A invasão e a metástase são marcas registradas biológicas dos tumores malignos 
- Elas são as principais causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer 
(algumas células até chegam em vasos sanguíneos, mas poucas sobrevivem para 
causar metástase) 
- Invasão da matriz extracelular 
1. Relaxamento das interações célula-célula (afrouxamento das junções intercelulares, 
facilitando que a célula saia) 
➢ Há uma regulação diminuída da expressão da E-caderina → redução da 
capacidade das células de se aderirem umas as outras e facilita o seu 
desligamento do tumor primário 
2. Degradação da MEC (feita pelas metaloproteinases – degradam colágeno) 
➢ As células tumorais podem secretar enzimas proteolíticas ou induzir as células 
estromais a elaborar proteases 
3. Ligação 
➢ Alterações na ligação das células tumorais a proteínas da MEC 
➢ Clivagem das proteínas de membranabasal, colágeno IV e laminina, pelas MMP2 
e MMP9: gera novos sítios que se ligam a receptores nas células tumorais e 
estimulam a migração 
4. Migração 
➢ As células devem se ligar a matriz na extremidade de avanço, soltar-se da matriz 
na extremidade final e contrair o citoesqueleto de actina 
➢ Movimentos são direcionados por citocinas derivadas das células tumorais, tais 
como os fatores de mobilidade autócrinos 
➢ Produtos de clivagem dos componentes da matriz (p. ex: colágeno, laminina) e 
alguns fatores de crescimento (p. ex: IGF I e II) possuem atividade quimiotática 
para células tumorais 
Disseminação das células na circulação 
- As células tumorais ficam vulneráveis a destruição por uma variedade de 
mecanismos: 
• Estresse de cisalhamento (tensão provocada por forças que acabam lesando 
a célula) 
• Apoptose estimulada pela perda de adesão 
• Defesa imune inata e adaptativa 
 
- As células tumorais tendem a agregar-se formando massas 
com as células do sangue → aumenta a sobrevida da 
célula tumoral e sua capacidade de se implantar (êmbolo 
de células tumorais) 
 
- As células tumorais são eficientes para escapar do sítio de 
origem, mas são ineficientes em colonizar órgãos distantes 
 
- Mutações cumulativas tornam o 
câncer heterogêneo 
 
 
Assinatura metastática: somente 
alguns subclones adquirem alterações genéticas necessárias 
para completar metástases 
*Órgão que recebe muitas metástases, mas dá poucas 
metástases: cérebro 
 
- As metástases podem ocorrer por: 
1. Implantação em cavidades – pode ocorrer toda vez que uma neoplasia adentrar 
em um “campo aberto” (cavidade peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnóidea) 
2. Disseminação linfática (via mais comum dos carcinomas) 
3. Disseminação hematogênica (típica de sarcomas; comum nas veias; formam 
êmbolos que disseminam pelo organismo – muito comum em pulmão e fígado)