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1 A puberdade é o período de transição entra a infância e a idade adulta, no qual ocorrem a maturação gonadal, o desenvolvimento das características sexuais secundárias, o início da fertilidade, a aceleração do crescimento linear (estirão puberal) e o fechamento das extremidades ósseas. O primeiro sinal puberal nas meninas é o aumento das glândulas mamárias (telarca), que se inicia entre os 8 e 12 anos de idade. Após a telarca, surgem os pelos pubianos (pubarca) e por último a menarca. Nos meninos, o desenvolvimento puberal se inicia com aumento do volume testicular entre os 9 e 13 anos de idade. Posteriormente, surgem os pelos pubianos (pubarca) e os pelos faciais, o tamanho do pênis aumenta, ocorrem a alteração do timbre de voz e a espermarca (espermatozoides detectáveis na urina em média aos 13,4 anos). Fisiologia da Puberdade Normal O eixo hipotálamo-hipófise-gônadas tem uma fase ativa durante o desenvolvimento fetal e neonatal e, em seguida, entra numa fase de repouso, que dura da infância até a puberdade. O desenvolvimento puberal constituído por dois eventos fisiológicos independentes: a adrenarca, que é o aumento de andrógenos adrenais e de seus precursores, principalmente a deidroepiandrosterona (DHEA); e a gonarca caracterizada pela reativação do eixo hipotalâmico- hipofisário-gonadal (eixo gonadotrófico). As gonadotrofinas estão presentes na hipófise fetal e no primeiro soro durante o primeiro trimestre. As concentrações séricas fetais de LH e FSH elevam-se a um pico na metade da gestação e então diminuem até o nascimento. Ao nascimento, a perda do feedback negativo dos estrogênios maternos e a imaturidade dos mecanismos hipotalâmicos regulatórios da secreção de gonadotrofinas causam aumento dos níveis de LH e FSH, momento chamado de “minipuberdade” que acontece antes da quiescência hormonal que é o periodo de baixa hormonal devido aos mecanismos inibitórios hipotalâmicos. - Em meninas, predominam os níveis elevados de FSH, que causam ondas de Foliculogênese, com maturação e atresia, além da secreção de estradiol. - Já nos meninos, os níveis de LH são preponderantes e estimulam a produção testicular de testosterona. Desde 1 ano de idade até 6 ou 8 anos ocorre inibição intensificada de GnRH, LH e FSH através do feedback negativo dos esteroides gonadais sobre o eixo HH. Puberdade Precoce 2 A secreção de GnRH pelo hipotálamo é regulada por neurônios secretores de fatores que vão estimular (kisspeptina, serotonina, norepinefrina, dopamina, glicina, glutamato) e ou inibir (melatonina, ácido gama-aminobutírico, neuropeptídio Y, opioides endógenos, peptídeo intestinal vasoativo, hormônio liberador do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), melatonina), bem como ativa os mecanismos de comunicação entre neurônios e células da glia. A kisspeptina é sintetizada e secretada nos núcleos arqueado e paraventricular do hipotálamo ventrolateral; mutações dos genes que codificam esse fator estimulante e seu receptor (KISS-1R) estão associadas a puberdade precoce. Os baixos níveis de LH e FSH pré-puberais, depende de mais de um sistema de controle inibitório. Inicialmente, predomina o feedback negativo dos esteroides gonadais e, posteriormente, o sistema supressor central. Após a aquisição de condições somáticas favoráveis, como o peso corporal ideal, há a reativação da secreção pulsátil de GnRH, decorrente da perda dos mecanismos inibitórios hipotalâmicos presentes no período de quiescência pré-puberal e do predomínio da secreção dos fatores estimulatórios hipotalâmicos sobre os inibitórios. Nas meninas, o FSH estimula a proliferação das células da granulosa ovariana, ativa a enzima aromatase (converte androgênios em estradiol) e promove a expressão de receptores de LH na superfície das células da granulosa. O LH age, principalmente, nos receptores da teca ovariana, estimulando a síntese de androgênios, a partir do colesterol. No sexo masculino, o LH estimula a síntese e a secreção da testosterona pelas células de Leydig, enquanto o FSH age, principalmente, nas células de Sertoli, com estímulo sobre a espermatogênese. Mudanças Femininas na Puberdade O primeiro sinal é o aumento da velocidade de crescimento que marca o estirão. O desenvolvimento e a maturação sexual podem ser acompanhados utilizando-se os critérios de Tanner e Marshall. Escala de Tanner Feminina: M M1: mama infantil M2 (8-13 anos): fase de broto mamário, com elevação da mama e aréola como pequeno montículo. M3 (10-14 anos): maior aumento da mama, sem separação de contornos. 3 M4 (11-15 anos): projeção da aréola e das papilas para formar montículo secundário por cima da mama. M5 (13-18 anos): fase adulta, com saliência só nas papilas. O desenvolvimento mamário é estimulado principalmente pela secreção de estrogênio ovariano e o tamanho e o formato é influenciado por fatores genéticos e nutricionais. O estrogênio também influencia no aumento dos pequenos e grandes lábios, escurecimento da mucosa vaginal e a produção de uma secreção vaginal hialina ou esbranquiçada antes da menarca. Escala de Tanner Feminina: P P1 – fase pré-adolescente (não há pelugem) P2 (9-14 anos) - presença de pelos longos, macios e ligeiramente pigmentados ao longo dos grandes lábios. P3 (10-14,5 anos) - pelos mais escuros e ásperos sobre o púbis. P4 (11-15 anos) - pelugem do tipo adulto, mas a área coberta é consideravelmente menor que a do adulto. P5 (12-16,5 anos) - pelugem do tipo adulto, cobrindo todo o púbis e a virilha. O desenvolvimento de pelos pubianos é determinado principalmente pela secreção de androgênios ovarianos e adrenais. Nas jovens, a partir do inicio da puberdade e por ação dos esteroides sexuais começam a ocorrer as modificações corporais que vão culminar em uma mulher com capacidade reprodutiva. Assim, nas meninas, além do aumento das mamas, começam a apresentar também aumento de gordura na região dos quadris e das mamas. Além disso, o tamanho uterino e ovariano muda com a estimulação prolongada de estrogênio. A menarca ocorre cerca de 2 anos após o início da puberdade, geralmente no estágio M4 de Tanner, portanto na época de desaceleração do crescimento. Mudanças Masculinas na Puberdade O primeiro sinal de puberdade normal é o aumento dos testículos. 4 Escala de Tanner Masculina: G G1 (9,5-13,5 anos) - pré-adolescência (infantil). G2 (10-13,5 anos) - crescimento da bolsa escrotal e dos testículos, sem aumento do pênis. G3 (10,5-15 anos) - ocorre também aumento do pênis, inicialmente em toda a sua extensão. G4 (11,5-16 anos) - aumento do diâmetro do pênis e da glande, crescimento dos testículos e do escroto, cuja pele escurece. G5 (12,5-17 anos) - tipo adulto. A maior parte deste aumento de dimensões testiculares ocorre devido ao desenvolvimento dos túbulos seminíferos secundário à estimulação pelo FSH + estimulação das células de Leydig pelo LH. Escala de Tanner Masculina: P P1 - fase de pré-adolescência (não há pelugem). P2 (11-15,5 anos) - presença de pelos longos, macios e ligeiramente pigmentados na base do pênis. P3 (11,5-16 anos) - pelos mais escuros e ásperos sobre o púbis. P4 (12-16, 5 anos) - pelugem do tipo adulto, mas a área coberta é consideravelmente menor que a do adulto. P5 (15-17 anos) - pelugem do tipo adulto, estendendo-se até a face interna das coxas. Puberdade Precoce A puberdade precoce (PP) é definida como o desenvolvimento de características sexuais secundárias antes dos oito anos na menina, ou antes, dos nove anos em meninos. A antecipação da idade de início puberal no sexo feminino ocorre em paralelo a uma epidemia de obesidade na faixa etária pediátrica, os fatores relacionados a essa correlação são: a hiperinsulinemiae a hiperleptinemia que podem ativar a esteroidogênese adrenal anormal; a insulina estimula a produção de androgênio, induzida pelo LH, na teca ovariana; o tecido é repleto de aromatase, que converte precursores androgênicos adrenais em estrogênios; existe redução do metabolismo hepático de estrogênios aumento sua biodisponibilidade. CLASSIFICAÇÃO 5 A PP é classificada em: Puberdade precoce central (PPC) – puberdade precoce verdadeira ou completa ou dependente de gonadotrofinas, devido a ativação prematura do eixo hipotálamo-hipófise. Puberdade precoce periférica (PPP) – puberdade precoce incompleta ou independente de gonadotrofinas, devido a produção de esteroides independente do eixo hipotálamo- hipófise-gônadas. Uma outra abordagem classificatória divide a PP em isossexual, quando as caracter ísticas sexuais desenvolvidas são do sexo da pessoa, ou PP heterossexual, quando há divergência entre o sexo da pessoa e as características desenvolvidas. OBS: A PPC sempre será isossexual, ao contrário da PPP, que poderá ser os dois. Variantes do desenvolvimento puberal normal São consideradas variantes do desenvolvimento puberal normal a: telarca precoce, a pubarca precoce e a menarca precoce. Representam formas benignas de antecipação puberal, caracterizada pelo surgimento de um caractere sexual secundário isolado, sem progressão puberal, uma vez que não há ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. Telarca Precoce Isolada É caracterizada pelo aumento unilateral ou bilateral das mamas, antes dos 8 anos de idade e sem outros caracteres sexuais secundários associados. Em geral, é benigna, autolimitada, sem aceleração da velocidade de crescimento ou da maturação óssea. Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na telarca precoce são: Aumento do nível de FSH, provavelmente relacionado com a inibina B, secretada pelas células da granulosa. Aumento da sensibilidade do tecido mamário ao estrogênio circulante. Ingestão de alimentos que ativam os receptores de estrogênio. Adrenarca/Pubarca Precoce Isolada A adrenarca é quando ocorre aumento da produção de andrógenos adrenocorticais em ambos os sexos por volta de 6 a 7 anos de idade. É caracterizada por aumento da espessura da zona reticular adrenal, mudanças de atividades enzimáticas e níveis crescentes de di- hidroepiandrosterona (DHEA), seu produto sulfatado e androstenediona. Pubarca precoce é caracterizada pelo surgimento de pelos pubianos antes dos 8 anos de idade, nas meninas, e antes dos 9, nos meninos, sem outros sinais de maturação sexual. Observa-se nos dois primeiros anos de evolução pelos e odor axilar, acne, pequeno aumento da velocidade de crescimento e discreto avanço na idade óssea. Menarca Precoce Isolada 6 A idade média da menarca se correlaciona com idade da menarca materna, raça, fatores emocionais, ambientais e estado nutricional. Inicialmente os ciclos menstruais são irregulares e anovulatórios ganhando regularidade em torno de 2 anos após a primeira menstruação. A menarca precoce isolada consiste em sangramento vaginal isolado, acíclico, sem outras características sexuais secundárias, sem anormalidade genitais, com surgimento anterior aos 8 anos, sem ativação do eixo HHG nem avanço na idade óssea. Puberdade Precoce Central A secreção pulsátil de GnRH leva a um curso clínico de surgimento das características sexuais secundárias semelhante ao desenvolvimento puberal normal, porém em idade cronológica inadequada. A PPC é mais comum em meninas e a forma mais frequente é a idiopática, após a exclusão de patologias do SNC. Existem 2 genes recentemente implicados na patogênese da PPC, o gene da kisspeptina (KISSI1) e o gene do receptor da kisspeptina (KISS1R), mutações ativadoras do gene no KISS1R foram relacionadas com precocidade sexual. ETIOLOGIA PPC idiopática: Em 80% a 90% dos casos a causa da PPC não é identificada, ou seja, não foi identificado o fator causal da ativação do eixo gonadotrófico. Esse diagnóstico é confirmado por: história clínica (ausência de história de traumas, cirurgias ou infecções), exame de imagem do SNC normal, não detecções de mutações genéticas. Distúrbios do SNC Tanto os distúrbios intracranianos congênitos (hidrocefalia, cistos aracnoides, cistos da bolsa de Ranthke, rubéola, toxoplasmose, hamartomas, etc.) quanto os adquiridos (traumatismo craniano, doenças granulomatosas ou infecciosas, processos inflamatórios, síndromes convulsivas, anoxia perinatal, cistos da pineal, prolactinomas e tumores hipotalâmicos) podem causar a ativação prematura do eixo gonadotrófico. Especula-se que essa ativação seja através de uma alteração na regulação inibitória dos neurônios secretores de GnRH, devido o fator mecânico, ou a secreção de substâncias pela lesão que estimulam a secreção de GnRH. Nos casos de lesão do SNC, se a deficiência do hormônio de crescimento estiver associada, a aceleração do crescimento poderá não ser evidente. Hamartomas hipotalâmicos: É uma lesão congênita, não neoplásica, constituída de massa de tecido hipotalâmico ectópico, localizada na base do cérebro, próximo ao túber cinéreo ou aos corpos mamilares. Esse tecido dos 7 hamartomas pode incluir neurônios secretores do GnRH ou do fator de crescimento alfa dos fibroblastos. Os hamartomas para-hipotalâmicos são mais associados à PPC. O diagnóstico é dado pela ressonância magnética do SNC, que evidencia massa isointensa em relação ao hipotalamo normal. Os sintomas característicos de hamartomas são: ocorrência de PPC antes dos 2-4 anos de idade; presença de tumor isointenso na RM, marcadores tumorais negativos para PPP. Exposição a desreguladores endócrinos: Os desreguladores endócrinos (DE) mais abundantes são: diclorodifeniltricloroetano (DDT), dioxinas, bifenis policlorinados (PCB), bisfenol A (BPA) e ésteres de flatato. Eles podem atuar como agonistas ou antagonistas específicos, promovendo efeitos estrogênicos, androgênicos, antiandrogênicos ou podem agir com efeitos diretos sobre o GnRH hipotalâmico. Os efeitos dos DE no sistema endócrino vai depender da interação entre a dose e a duração da exposição, o momento no qual a exposição ocorreu e a suscetibilidade individual. DIAGNÓSTICO Clínico: Os primeiros sinais clínicos são: desenvolvimento mamário (telarca), sangramento vaginal, crescimento estatural acelerado, alterações emocionais e de comportamento. São informações valiosas a idade de início e ritmo de desenvolvimento das características sexuais secundárias, bem como a ingestão de esteroide, trauma de SNC ou infecções e história familiar de início da puberdade. - O exame físico inclui a descrição das características sexuais secundárias, juntamente com a medição dos testículos em meninos e desenvolvimento mamário nas meninas, classificando-os de acordo com os critérios de Tanner. Na PPC o volume testicular encontra-se em tamanho puberal bilateralmente, bem como pode-se notar a presença de acne, pelos axilares e faciais, mudança na voz e aceleração do crescimento. Os pelos pubianos devem ser avaliados em ambos os sexos e classificados conforme a escala de Tanner. Laboratorial: A primeira coisa a se fazer é classificar a PP em central ou periférica, e o exame de escolha é a dosagem de gonadotrofinas basais e/ou pós-estímulo. A medida de LH é o parâmetro bioquímico de maior utilidade para diagnóstico de PPC. Dosagem basal de LH > 0,1 UI/L pode detectar com 94% de sensibilidade a PPC, e quando tiver LH basal > 0,1 UI/L, concentrações de testosterona ≥ 10 ng/dL, relação de LH/FSH basais e pós-estímulo em 1 h e 3 h têm excelentes sensibilidade e especificidade em até 100% dos casos. A testosterona é um excelente marcador de precocidade sexual no menino.8 Os valores de FSH, tanto em condição basal quanto após estímulo com GnRH, não são úteis para o diagnóstico diferencial das formas de precocidade sexual, exceto quando estão suprimidos, indicando PPP. Exames de Imagem: A radiografia de punho torna possível a avaliação da idade óssea. Nas meninas, a US pélvica possibilita a verificação das dimensões do útero e ovários, além da detecção de cistos e processos neoplásicos ovarianos. O útero pré-púbere é fino, com o corpo uterino de tamanho similar ao do colo, devido a estimulação hormonal que ocorre na puberdade, o útero cresce e o fundo torna-se proeminente. Na PPC, os valores de corte para o comprimento uterino variam de 3,4 a 4 cm. A ressonância magnética de crânio deve ser solicitada em todos os meninos com PPC e meninas com menos de 6 anos de idade, devido à possibilidade de lesões de SNC serem as causadoras desse distúrbio. TRATAMENTO O pilar do tratamento para PPC é o uso de análogos de GnRH (aGnRH), pois esse grupo de fármacos proporciona níveis séricos constantes de atividade do GnRH e, portanto, substitui a pulsatilidade de GnRH endógena. Os principais aGnRH são o acetato de leuprolida, a triptorrelina e a gosserrelina sendo administrado via injeção intramuscular com 1 ampola de 3,75mg a cada 28 dias. Os objetivos do tratamento são: Detectar e tratar as lesões expansivas intracranianas Interromper a maturação sexual até a idade normal para o desenvolvimento puberal Promover a regressão ou estabilização das características sexuais secundárias Desacelerar a maturação esquelética Preservar o potencial de estatura normal Evitar desproporções corporais Prevenir os problemas emocionais das crianças Reduzir os riscos de abuso sexual e início precoce da atividade sexual Diminuir os riscos de canceres estrógeno-dependentes. As formas progressivas (progressão rápida dos estágios puberais, velocidade de crescimento exagerada, idade óssea aumentando em mais de 1 ano, volume uterino >2ml, espessamento endometrial) de puberdade precoce exigem bloqueio puberal. O monitoramento do tratamento da PPC baseia-se na avaliação clinica trimestral, constituída de exame físico e verificação do estadiamento puberal. 9 - Progressão da mama ou desenvolvimento testicular é sugestivo de insucesso do tratamento, mas a progressão dos pelos pubianos pode indicar adrenarca normal. O objetivo do tratamento é a redução de gonadotrofinas e esteroides sexuais para valores dentro da faixa pré-puberal. Puberdade Precoce Periférica É decorrente da secreção autônoma de esteroides sexuais de origem principalmente gonadal, adrenal ou exógena, independente da ativação do eixo gonadotrófico. O aumento do estrogênio induz a PPP isossexual, no sexo feminino, e heterossexual, nos meninos. Ao contrário, se a fonte de produção autônoma for de androgênios, haverá PP heterossexual nas meninas e isossexual nos meninos. A PPP é muito mais rara do que a PPC e pode decorrer de transtornos genéticos ou doenças adquiridas. ETIOLOGIA Tumores testiculares Os tumores de células de Leydig representam 1 a 3% de todos os tumores testiculares. Manifestam- se clinicamente com puberdade precoce e aumento unilateral do testículo, às vezes nodular. Concentrações elevadas de testosterona acompanhadas por valores pré-puberais ou suprimidos de gonadotrofinas indicam o diagnóstico de PPP. A US testicular é útil para detectar a presença de nodulação. A ressecção cirúrgica do tumor é o tratamento de escolha. Cistos e tumores ovarianos O cisto folicular ovariano é uma das etiologias mais comuns em meninas, causando a PPP isossexual, que pode causar telarca e sangramento vaginal em idade precoce. As células que revestem os cistos são luteinizantes, levando à produção de estrogênios. Os tumores ovarianos são raros, se manifestando por dor abdominal. O valor de estradiol pode ser muito elevado, seguido por concentrações suprimidas de gonadotrofinas. A US pélvica geralmente torna possível o diagnóstico. Germinomas ou tumores de células germinativas Os Germinomas podem surgir nos testículos, no SNC (glândula pineal e hipófise), no fígado, no espaço retroperitoneal ou no mediastino posterior. Secretam gonadotrofina coriônica humana (hCG), que estimulam os receptres de LH no testículo, induzindo a produção de testosterona. Teratomas, epiteliomas ou tumores mistos de células germinativas localizadas no hipotálamo, no mediastino, nos pulmões, nas gônadas ou no retroperitônio foram associadas a PP. Tumores adrenais 10 Ocorrem com mais frequência abaixo dos 4 anos e a manifestação mais comum é a virilização; raramente apresentam secreção isolada de glicocorticoides. Testotoxicose ou puberdade precoce familiar limitada ao sexo masculino Tem padrão de herança autossômica dominante, com mutações ativadoras do gene do receptor do LH e mais de 90% de penetrância. Os pacientes desenvolvem características sexuais secundarias progressivas, com aumento da velocidade de crescimento e idade óssea, frequentemente comportamento sexual agressivo, em meninos de 2 a 3 anos. O exame físico revela aumento do pênis e discreto aumento testicular, uma vez que o volume dos testículos depende da ativação do FSH sobre os túbulos seminíferos. A concentração de testosterona está bastante elevada, porém com resposta bloqueada do LH e FSH ao estímulo com GnRH. Síndrome do excesso de aromatase: Ocorre por mutações ativadoras no gene do receptor da aromatase, ocorrendo aumento dos níveis de estrogênios circulantes. Está associada à PP isossexual nas meninas e à ginecomastia pré-puberal nos meninos. Síndrome de McCune Albright (SMA) É um distúrbio esporádico, atribuído a mutação somática que ativa o gene GNAS1, que codifica a subunidade alfa da proteína Gs, com aumento da atividade da adenilciclase e elevação do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular. A tríade clássica da SMA inclui manchas café com leite largas e com bordos irregulares, displasia fibrosa poliostótica e PPP. O diagnóstico da SMA deve ser sempre pensado em crianças que tenham cistos foliculares de repetição e sangramento vaginal irregular mesmo sem outros sinais. Diante da suspeita, a radiografia do esqueleto e a cintilografia óssea corroboram para o diagnóstico ao revelar as alterações ósseas da síndrome. Na radiografia, as lesões se manifestam com aspecto lítico ou cístico, acometendo o fêmur e a base do crânio. Hipotireoidismo primário crônico: O aumento significativo do TSH em algumas crianças na pré-puberdade atua sobre os receptores do FSH, causado a formação de cistos ovarianos nas meninas e o aumento do volume testicular nos meninos. Hiperplasia adrenal congênita São distúrbios hereditários da síntese de esteroides adrenais, transmitidos de modo autossômico recessivo. O defeito enzimático da síntese de glicocorticoides causa aumento dos precursores do cortisol que servirão de substrato para a via de síntese de androgênios adrenais. 11 Na maior parte dos casos é causado pela deficiência de 21-hidroxilase. A forma clássica dessa deficiência determina PPP isossexual nos meninos e heterossexual nas meninas, além do aumento da idade óssea em ambos os sexos. Nas meninas, as manifestações incluem pubarca, irregularidade menstrual, SOP, acne e hirsutismo. A deficiência de 11-hidroxilase é resultado de mutações no gene CYP11B1 e é manifestada clinicamente por virilização, com ou sem hipertensão, e alcalose hipopotassêmica. TRATAMENTO O tratamento clínico da PPP é constituído pela administração de medicamentos que bloqueiam a síntese ou a ação dos esteroides sexuais. As opções terapêuticas incluem: agentes progestacionais, antiandrogênicos (espironolactona e acetato de ciproterona),derivados imidazólicos (cetoconazol), moduladores seletivos do receptor estrógeno (tamoxifeno) e inibidores da aromatase (anastrozol e letrozol). Tumores ovarianos, testiculares e adrenais Cirurgia associada ou não à quimioterapia ou radioterapia. Hiperplasia adrenal congênita Uso de glicocorticoides, com ou não uso de mineralocorticoides. SMA Tamoxífeno (bloqueador de receptor de estrogênio), cetoconazol, antiandrogênicos (acetato de ciproterona), inibidores de aromatase (letrozol, anastrozol, testolactona), progestógenos. Testotoxicose Bloqueadores da síntese de androgênios (cetoconazol) ou bloqueador do receptor de androgênios (acetato de ciproterona). Pode- se usar também a testolactona e espironolactona. Hipotireoidismo primário L-tiroxina 12
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