APG 16 - Doença Inflamatória Intestinal

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É uma doença crônica resultante da ativação imune inadequada da mucosa. Engloba duas entidades 
principais: a doença de Crohn e a colite ulcerativa. 
A colite ulcerativa está limitada ao cólon e ao reto, estendendo-se apenas 
na mucosa e submucosa. Em contrapartida, a doença de Crohn pode envolver 
qualquer área do TGI, e, frequentemente, é transmural. 
Diversos fatores, incluindo fatores ambientais, microbiota intestinal e 
imunidade do hospedeiro, interagem para iniciar e perpetuar a inflamação 
da mucosa gastrointestinal em indivíduos predispostos geneticamente. 
Epidemiologia 
As duas doenças são mais comuns em mulheres e frequentemente 
apresentam-se durante a adolescência ou em adultos jovens. 
Patogenia 
As causas de DII permancem incertas. No entanto, entende-se que essas doenças vão se manifestar 
devido a uma combinação de fatores errantes do hospedeiro, com microbiota intestinal, disfunção 
epitelial intestinal e respostas imune da mucosa aberrantes. 
 GENÉTICA 
O risco de desenvolvimento da doença aumenta quando há um membro da família acometido, e, na Doença 
de Crohn, a taxa em gêmeos monozigóticos é de aproximadamente 50%, e de colite ulcerativa 16%. 
Cerca de 30% dos loci genéticos de suscetibilidade à DII são compartilhados pela colite ulcerativa e 
pela Doença de Crohn. Esses genes estão responsáveis por algumas funções de homeostase intestinais: 
- Função de Barreira 
- Restituição epitelial 
- Defesa da microbiota 
- Regulação da Resposta imune inata e adaptativa 
- Geração de espécieis reativas de oxigênio, autofagia e funcionamento do retículo endoplasmático. 
O NOD2 (domínio de oligomerização vinculado a nucleotídeos 2) é um gene de suscetibilidade na doença 
de Crohn, está associado a maior risco de doença ileal. Esse NOD2 codifica uma proteína que se liga a 
peptideoglicanos bacterianos intracelulares e subsequentemente ativa NF-kB. Sendo assim, variantes 
desse gene associados à doença são menos eficazes no reconhecimento e combate de micróbios luminais, 
que irão assim entrar na lâmina própria e desencadear reações inflamatórias. 
Outros dados sugerem que o NOD2 pode regular as respostas imunes para que não tenha excesso da 
ativação da resposta inflamatória por micróbios que habitam normalmente o intestino. Assim, portadores 
de uma das variantes do NOD2 (pelo menos 3 variantes identificadas) têm risco relativo aumentado 
para Doença de Crohn. 
Genes que influenciam no processo de autofagia, como o ATG16L1 e o IRGM, alteram diferentes aspectos 
da resposta imune inata e adaptiva, podendo resultar em inflamação, autoimunidade ou mesmo 
comprometimento difuso da imunidade do indivíduo. 
 
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Esses três genes, NOD2, ATG16L1 e IRGM, estão relacionados com o reconhecimento e a resposta a 
agentes patogênicos intracelulares, sustentando a hipótese de que reações imunológicas inapropriadas 
a bactérias luminais tem papel importante na patogenia da Doença de Crohn. 
 RESPOSTAS IMUNES DA MUCOSA 
Em indivíduos saudáveis, o intestino encontra-se em um estado de “inflamação fisiológica” controlado, 
que permite ao sistema imune local responder de maneira diferente às bactérias da flora e às bactérias 
patogênicas. Esse mecanismo de discernimento precisa do funcionamento completo de diversas 
estruturas do intestino e envolve um complexo mecanismo de tolerância, com supressão ativa das células 
linfoplasmocitárias residentes no intestino. 
A mucosa intestinal contém um grande número de células linfoides, incluindo linfócitos T e B, 
granulócitos, mastócitos, células NK, macrófagos e células dendríticas. Assim, antigamente, acreditava-
se que apenas a separação, mantendo a integridade, da mucosa intestinal com sua camada de muco e as 
células epiteliais garantiriam a não ativação do sistema imune, ao manter os antígenos da luz intestinal 
afastados das células da lâmina própria. Atualmente, sabe-se que o sistema imune tem relação 
importante com os antígenos do lúmen intestinal por meio de células M, células epiteliais e captação 
intencional de antígenos da luz intestinal por células dendríticas, sem que haja ruptura da integridade 
da barreira intestinal. 
As células epiteliais também expressam receptores toll-like (TLR) capazes de reconhecer padrões 
específicos presentes nos micróbios do lúmen intestinal, esses receptores estão presentes na superfície 
das células epiteliais e nas células do sistema imune inato e adaptativo. Esses TLR são poucos expressos 
em indivíduos saudáveis, mas tem sua expressão aumentada na presença de processo inflamatório. Além 
disso, as células de Paneth produzem peptídeos com capacidade antimicrobiana, chamados de defensinas 
e que ajudam na regulação da microbiota. 
Durante a estimulação dos linfócitos TCD4 naive, as citocinas presentes no meio contribuem para a 
polarização da resposta imune. Logo, quando tem a 
presença de TGF-β ocorre uma resposta supressora com 
formação de linfócitos T reguladores com produção de IL-
10 e TGF-β. Porém, quando além do TGF-β também tem a 
presença de IL-1 ou IL-6, o padrão de resposta altera-se 
para Th17 com produção de citocinas diferentes, como a 
IL-17, IL-22, IL-21 e IL-26. Outras respostas incluem a 
polarização de Th1 na presença de IL-12 com posterior 
produção de interferon gama que suprime a resposta 
Th17. 
Na vida adulta, o mecanismo que faz com que o sistema 
imune não ataque as próprias células é a supressão ativa 
dessa resposta imunológica, através da ativação de 
linfócitos reguladores CD4+ por antígenos específicos e 
consequente liberação de citocinas supressoras, tais como 
IL-10 e TGF-β. Essas citocinas agem localmente, suprimindo de forma não específica a resposta imune 
das células. 
 
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Na doença de Crohn (DC) 
 O mecanismo de lesão tecidual envolve linfócitos T isolados da mucosa intestinal que se 
proliferam mais, expressando mais marcadores de ativação (receptor de IL-2) e apresentam maior 
capacidade citotóxica se comparado a colite ulcerativa. 
As citocinas predominantes remetem a um padrão de resposta Th-1/Th-17. 
As células são mais resistentes à indução de apoptose por uma série de estímulos, como o ligante FAS, 
CD2, ativação mediada por NO e privação de IL-2. Essa maior resistência está relacionada à redução da 
expressão de BAX. 
Linfócitos T isolados da mucosa intestinal de pacientes com DC completam o ciclo de divisão celular mais 
rapidamente, apresentam maior atividade da telomerase e menor atividade de caspase, morrem menos 
e são capazes de responder a determinado estímulo com forte expansão clonal. 
Na colite ulcerativa 
Predomina as citocinas do tipo o Th-2, ou Th-2/ Th-17. Nessa doença, os antígenos da luz 
intestinal ativam as células epiteliais e APCs a produzirem IL-13, que age sobre os linfócitos 
intraepiteliais transformando-os em linfócitos T com característica de NK. Esses linfócitos reconhecem 
o antígeno apresentado pelas células epiteliais associado a molécula CD1, liberam granzima e perforina 
e causam lise das células-alvo, explicando a continuidade do processo inflamatório, já que a própria lesão 
tecidual estimularia novas células a produzirem IL-13, perpetuando o processo inflamatório localmente. 
 DEFEITOS EPITELIAIS 
Defeitos na função da barreira da junção íntima estão presentes em pacientes com doença de Crohn. 
Essa disfunção da barreira está associada a polimorfismos no NOD2 associados à doença, além dessa 
disfunção de barreira ativar a imunidade inata e adaptativa da mucosa e sensibilizar os indivíduos à 
doença. 
 MICROBIOTA 
A quantidade de organismos microbianos na luz gastrointestinal é enorme, ocorre uma variação individual 
significativa na composição dessa população microbiana, que é modificada por dieta e doença. 
Não se tem certeza ainda se o desequilíbrio da flora intestinal (disbiose) seja causa ou efeitodo 
processo inflamatório. Pacientes com DII possuem uma redução na diversidade da microbiota, e essa 
redução de flora a tornaria mais suscetível a variações decorrentes de alterações no meio ambiente, 
como uso de medicações ou infecções agudas. 
Resumindo 
As funções da microbiota intestinal, função epitelial e imunidade da mucosa sugere um ciclo pelo qual o 
fluxo transepitelial de componentes bacterianos luminais ativa respostas imunes inatas e adaptativas. 
Em um indivíduo que é geneticamente suscetível, a liberação subsequentes de TNF e outros sinais 
imunomediados levam os epitélios a aumentarem a permeabilidade da junção íntima, o que aumenta ainda 
mais o fluxo de material luminal. 
Isso pode estabelecer um ciclo de autoamplificação em que qualquer estímulo pode ser suficiente para 
iniciar a doença inflamatória intestinal. 
 
 
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DOENÇA DE CROHN 
Também conhecida como enterite regional, pode ocorrer em qualquer área do TGI. 
ASPECTOS MORFOLÓGICOS 
Os locais de acometimento mais comuns são: íleo terminal, válvula ileocecal e ceco. A presença de 
múltiplas áreas separadas, acentuadamente delineadas de doença, resultando em lesões salteadas, além 
disso os estreitamentos são comuns. 
A lesão mais antiga, a úlcera aftosa, pode evoluir, e lesões múltiplas frequentemente formam úlceras 
alongadas orientadas ao longo do eixo do intestino. 
Edema e perda de pregas mucosas são comuns. A mucosa intercalada em normal e anormal resulta em 
aparência grosseiramente texturizada, em pedra de calçamento, em que o tecido doente é deprimido 
abaixo do nível da mucosa normal. 
Fissuras desenvolvem-se entre pregas da mucosa e podem estender-se profundamente, tornando-se 
locais de perfuração ou tratos fistulantes. Em casos com doença transmural extensa, a gordura 
mesentérica frequentemente se estende em torno da superfície serosa (gordura rastejante). 
Macroscopicamente, observa-se neutrófilos abundantes que se infiltram e danificam o epitélio da cripta. 
O conjunto desses neutrófilos na cripta é chamado de abcesso de cripta. Ciclos repetidos de destruição 
e regeneração culminam em uma distorção da arquitetura da mucosa. A metaplasia epitelial é outra 
consequência dessa lesão recidivante crônica, e essas células irão assumir a forma de glândulas 
gástricas. Ocorre também a metaplasia das células de Paneth no cólon esquerdo. 
Granulomas não caseosos podem surgir em áreas de doença ativa ou regiões não envolvidas em qualquer 
camada da parede intestinal. 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
Na maioria dos pacientes, a doença começa com ataques 
intermitentes de diarreia relativamente leve, febre e dor 
abdominal. 
Ficar atento para alguns casos de pacientes que 
apresentam dor aguda no quadrante inferior direito, 
febre e diarreia sanguinolenta, que pode ser confundida 
com apendicite ou perfuração intestinal. 
Períodos de doença ativa são interrompidos por intervalos 
assintomáticos que duram semanas a muitos meses. A 
reativação da doença pode estar associada a uma variedade de gatilhos externos, incluindo estresse 
físico, emocional, itens alimentares e tabagismo. 
A anemia ferropriva pode se desenvolver em pessoas com doença de cólon, enquanto a doença extensa 
do delgado pode resulta em perda de proteína sérica e hipoalbuminemia, má absorção de vitB12 e sais 
biliares. 
As manifestações extraintestinais da doença de Crohn incluem uveíte, poliartrite migratória, 
sacroileíte, espondilite anquilosante, eritema nodoso e baqueteamento das pontas dos dedos das mãos, 
sendo que qualquer um deles pode se desenvolver antes da doença intestinal ser reconhecida. 
 
 
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COLITE ULCERATIVA 
Está estreitamente relacionada com a Doença de Crohn. No entanto, a colite ulcerativa é limitada ao 
cólon e ao reto. Algumas manifestações extraintestinais coincidem com as da DC, incluindo poliartrite 
migratória, sacroileíte, espondilite, uveíte, lesões de pele, pericolangite e colangite esclerosante. 
ASPECTOS MORFÓLOGICOS 
Sempre envolve o reto e estende-se proximalmente de maneira contínua, envolvendo parte do cólon ou 
todo ele. Doença de todo cólon é denominada pancolite e doença limitada ao reto ou retossigmoide pode 
ser chamada de proctite ulcerativa. Ileíte de refluxo pode estar presente em casos graves de pancolite. 
Macroscopicamente, a mucosa envolvida do cólon pode ficar ligeiramente vermelha, com aparência 
granular, e exibir úlceras extensas com base larga. 
As úlceras são alinhadas ao longo do eixo longo do cólon. Ilhas isoladas de mucosa em regeneração 
frequentemente incham para dentro da luz, criando elevações pequenas, denominada pseudopólipos. 
A doença crônica pode levar a atrofia da mucosa e a uma superfície plana lisa que não apresenta as 
pregas da mucosa normal. A inflamação e mediadores inflamatórios podem danificar a muscular própria 
e perturbar a função neuromuscular, levando a dilatação colônica e megacólon toxico. 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 
 
É uma doença recidivante caracterizada por ataques de diarreia sanguinolenta com expulsão de material 
viscoso e mucoide, dor abdominal inferior e cólicas que são aliviadas temporariamente pela defecação. 
Esses sintomas podem persistir por dias, semanas ou meses antes de desaparecer e, ocasionalmente, o 
ataque inicial pode ser grave o suficiente para ser uma emergência que precisa de intervenção cirúrgica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A soma dos pontos com valor igual ou menor que 2 indica remissão clínica; a pontuação total de 3 a 5 
expressa atividade leve; escores entre 6 e 10 apontam para atividade moderada; e de 11 a 12 grave. 
Diagnóstico 
Baseia-se no quadro clínico, laboratorial e na combinação de dados endoscópicos, histológicos e de 
imagem. 
DOENÇA DE CROHN 
 
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É baseado em uma combinação de achados endoscópicos, histológico e de imagem. 
A colonoscopia é o principal exame. No entanto, precisa-se avaliar o intestino delgado através de 
métodos de imagem como a enterotomografia ou enterorressonância e, em situações especiais, através 
da cápsula endoscópica e enteroscopia assistida por balão. 
- Colonoscopia 
A localização do processo inflamatório é acessível pela colonoscopia em cerca de 80% dos casos e 
caracteriza-se por lesões descontínuas, úlceras profundas e longitudinais, com tendência a não acometer 
o reto. De maneira geral, observa-se acometimento nessa ordem, cólon, íleo terminal e ileocolônico. 
- Enteroscopia com duplo balão 
Exame complementar para visualizar áreas do delgado que não são acessíveis à EDA ou a colonoscopia. 
Permite a visualização de todo o intestino delgado, bem como a realização de biópsias e procedimentos 
terapêuticos, como dilatações. 
- Cápsula endoscópica 
 Bastante sensível e bem tolerado para diagnóstico de DC. A indicação desse exame está reservada para 
pacientes com alta suspeita de doença de Crohn, mas sem comprovação diagnóstica com outros exames, 
como colonoscopia com biópsias, enterotomografia computadorizada (TC) ou enterorressonância 
magnética (RM) para avaliação de intestino delgado. 
COLITE ULCERATIVA 
A colonoscopia com intubação ileal e biópsias seriadas é a melhor forma de diagnosticar e avaliar a 
gravidade e extensão dessa doença. 
As biópsias seriadas são indicadas para todos os pacientes, exceto os casos mais graves. 
Na colite o comprometimento da mucosa inicia-se no reto e pode-se estender proximalmente até o ceco 
de forma contínua e com clara demarcação entre a área doente e normal. 
Observa-se enantema e edema de mucosa, com perda do padrão vascular, friabilidade, erosões ou 
ulcerações superficiais. 
Em pacientes com doença de longa duração, observa-se perda da atrofia e planificação da mucosa, com 
atrofia mucosa, estreitamento luminal e presença de pseudopólipos. Na colite grave, há sangramento 
espontâneo e ulcerações. 
Os achados histológicos incluem, ramificações, distorções, depleções e alargamento das criptas 
consequenteà inflamação crônica da mucosa, assim como a depleção de células caliciformes e a 
metaplasia das células de Paneth associada à reparação tecidual. 
A inflamação é evidenciada por infiltrado inflamatório de plasmócitos, aumento da celularidade da lâmina 
própria, agregados linfoides e espessamento da muscular da mucosa. 
Exames laboratoriais 
Os exames laboratoriais incluem: 
 Hemograma: pode identificar anemia e plaquetose. O padrão da anemia em geral é misto, de 
doença crônica e deficiência de ferro, mas também pode ocorrer por deficiência de vitB12. 
 Provas de atividade infamatória, como a proteína C-reativa (PCR), velocidade de 
hemossedimentação (VHS), alfa-1-glicoproteína ácida. 
 
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 Testes microbiológicos para excluir diarreia infecciosa, incluindo a pesquisa das toxinas A e B 
 do Clostridium difcile, Campylobacter sp. e E. coli. 
 Sorologia para HIV. 
Tratamento 
DOENÇA DE CROHN 
Pode ser tratada de forma clínica ou cirúrgica, sendo que a cirúrgica é reservada para complicações ou 
remissões pós tratamento farmacológico. 
Algumas regras básicas devem ser levadas em conta para o tratamento clínico, como: 
 Localização da doença; 
 Gravidade e extensão do processo inflamatório; 
 Complicações da doença (abscessos e fístulas); 
 Presença de doenças coexistentes (HAS, DM, glaucoma) ou manifestações extraintestinais. 
Os fármacos mais utilizados incluem: sulfassalazina, 
mesalazina, corticosteroides (budesonida, prednisona, 
hidrocortisona etc.), imunossupressores (6-mercaptopurina, 
azatioprina, metotrexate etc.) e agentes biológicos 
(infiximabe, adalimumabe, certolizumabe e vedolizumabe. 
O tratamento é realizado em duas etapas. A primeira de 
indução à remissão que visa a redução ou a abolição da 
sintomatologia do paciente nos períodos de crise da doença. 
A segunda é de manutenção da remissão, ou seja, objetiva 
fazer com que o individuo fique o máximo de tempo possível 
sem recidivas. 
Dentre as indicações para cirurgia, destaca-se, fístulas, 
abcessos e perfurações. Devido ao caráter recidivante da 
doença, retira-se apenas o segmento com a complicação que 
gerou a necessidade de cirurgia. 
Em casos com várias lesões salteadas no intestino delgado, muitas vezes pode-se optar por realizar 
enteroplastia, com plástica das estenoses, a fim de evitar grandes ressecções e o consequente risco de 
desenvolver o quadro de síndrome do intestino curto, por sinal muito grave. 
COLITE ULCERATIVA 
Primeiro, faz-se necessário o reconhecimento da extensão da doença: a partir do reto, o doente pode 
se apresentar com uma proctite, quando o processo infamatório é distal à junção retossigmoidiana, ou 
colite esquerda, se a infamação alcança qualquer segmento entre o sigmoide e a flexura esplênica, e 
pancolite se o processo infamatório acomete para além da flexura esplênica. 
O objetivo principal do tratamento é a indução e a manutenção da remissão. 
A terapia mais tradicional é baseada nos aminossalicilatos sulfassalazina e mesalazina. 
Os corticosteroides são recomendados para indução de remissão como primeira linha em pacientes com 
doença moderada a grave. 
 
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Os imunossupressores constituem-se em alternativa terapêutica importante na colite ulcerativa. São 
representados principalmente pela azatioprina e seu metabólito 6 mercaptopurina, e pelo metotrexato. 
A terapia biológica com anticorpos anti-TNF (infiximabe, adalimumabe) ou com drogas antimoléculas de 
adesão (vedolizumab) está indicada em pacientes que não respondem à terapia de indução com 
corticosteroides ou naqueles que não respondem às tiopurinas.