Anti-inflamatórios esteroidais

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Eixo hipotálamo-hipófise 
 
Atua na liberação de diversos hormônios. A liberação de cortisol sofre influência 
do hormônio de liberação de corticotropina (CRH) e do hormônio 
adrenocorticotrôpico (ACTH). 
O hipotálamo libera CRH, que atua na adeno-hipófise, que libera o ACTH. Esse 
hormônio age no córtex da suprarrenal e consequentemente na liberação de cortisol. 
 
Córtex Suprarrenal 
A suprarrenal é dividida em medula e córtex. O córtex é subdividido em zona 
glomerulosa, que responde à angiotensina II a partir da liberação de aldosterona, e 
zona fasciculada, que responde ao ACTH a partir da produção de cortisol e hormônio 
andrógenos. O cortisol possui ação no metabolismo intermediário e função imune. 
 
Síntese de cortisol no córtex da suprarrenal 
Todos os hormônios do córtex da suprarrenal tem como precursor comum o 
colesterol. Essa molécula é convertida em pregnenolona. A partir dessa etapa, a 
substância segue três diferentes vias de acordo com as diferentes enzimas 
expressas em cada área do córtex. 
A ação enzimática pode ser inibida por diferentes fatores. Um desses fatores é 
a metirapona, que inibe tanto a via de formação da aldosterona quanto de cortisol. É 
utilizada para medir o nível de ACTH, uma vez que este estimula a quebra de 
colesterol e pregnenolona e quando há presença dos precursores, significa que o 
hormônio está funcionando corretamente. Outro fator é o trilostano, que inibe a 
produção de cortisol e testosterona. O fármaco cetoconazol é capaz de inibir a via 
desde a conversão do colesterol em pregnenolona, de forma a diminuir os níveis de 
cortisol presentes no organismo. 
 
Atuação celular do cortisol 
 
O cortisol se liga a proteínas plasmáticas, dentre elas a principal é a globulina 
de ligação corticoide (CBG), mas também pode se ligar à albumina, sendo carreado 
até as células. Como é uma molécula extremamente lipofílica, é capaz de atravessar, 
em sua forma livre, a membrana e se ligar aos seus receptores nucleares, 
localizados no citoplasma e ligados à proteína de choque térmico (Hsp90). 
Anti-inflamatórios esteroidais 
Quando o cortisol se liga ao receptor, as Hsp90 são liberadas e ocorre 
dimerização dos receptores, formando um dedo de zinco capaz de se ligar ao DNA. 
Esse dímero se acopla ao elemento responsivo ao glicocorticoide, o que permite a 
síntese de diversas proteínas e inibição de transcrição em diferentes pontos. 
Esse receptor interage com outros fatores transcricionais, como NF e AP1, de 
forma a regular a transcrição de genes de respostas inflamatórias. Isso causa a 
diminuição da produção de citocinas e enzimas envolvidas na cascata inflamatória e 
aumenta a resposta anti-inflamatória do organismo. 
 
Fatores que alteram a concentração de CBG 
• Aumentam a circulação de CBG – Diminui o cortisol livre circulante: 
➢ Gravidez; 
➢ Estrogênio; 
➢ Hipertireoidismo. 
 
• Diminuem a circulação de CBG – Aumenta o cortisol livre circulante: 
➢ Hipotireoidismo. 
 
Liberação de cortisol 
Acompanha o ciclo circadiano. O pico de liberação de ACTH e de cortisol ocorre 
logo no momento de acordar, devido à necessidade de energia, e após as refeições, 
pela necessidade de energia no catabolismo. 
Condições de estresse promovem um aumento de noradrenalina e adrenalina, 
que estimulam a liberação de cortisol. 
 
Autorregulação 
O aumento de cortisol no sangue inibe a liberação de ACTH na hipófise e de CRH 
no hipotálamo através da acetilação dos receptores. O aumento do ACTH também é 
capaz de inibir a liberação de CRH, bem como o próprio hormônio CRH. 
 
Metabolismo 
• Fígado – Redução e conjugação com ácido glucorônico; 
• Meia vida entre 60 e 90 minutos no sangue, contudo o tempo de resposta é muito 
longo; 
• Excreção renal. 
 
Efeitos fisiológicos do cortisol 
 
•  dos níveis sanguíneos de glicose, aminoácidos e triglicerídeos; 
• Antagoniza a ação da insulina, aumentando o nível de glicemia no sangue; 
•  gliconeogênese no jejum (estimula glicogênio sintase, fosfoenolpiruvato, 
carboxicinase, glicose-6-fosfato) no músculo; 
•  catabolismo de proteínas musculares; 
•  ação hormônio de crescimento sobre os adipócitos; 
•  atividade de lipase sensível ao hormônio, consequente aumento de ácido graxo 
no sangue pela lipólise; 
•  vasopressina e da retenção de líquidos nos rins, pela diminuição da taxa de 
filtração glomerular; 
• Suprime a hipófise e diminui a liberação de ACTH, TH, FSH e TSH. 
 
Em altas doses 
•  crescimento pela diminuição da liberação de fatores de crescimento (supressão 
de transcrição de gene; 
• Inibe a secreção de insulina; 
•  citocinas pró-inflamatórias, com diminuição da ação inflamatória e aumento da 
ação supressora (supressão de transcrição de gene); 
•  da atividade osteoblástica, pode causar osteoporose; 
• Insônia e euforia seguida de depressão do sistema nervoso central; 
•  pressão intracraniana; 
• Redistribuição de gordura corporal: visceral, facial, nuca e supraclavicular. 
 
Visão geral dos efeitos em altas doses 
• Ação anti-inflamatória e imunossupressora. 
 
• Endócrino: 
➢ Redução de LH, FSH, TSH, GH (e crescimento) e ACTH. 
• Cardiovascular e renal: 
➢ Retenção de água e sódio; 
➢ Hipertensão. 
 
• Distribuição de gordura: 
➢ Obesidade visceral. 
 
• Tecido conectivo, muscular e epitelial: 
➢ Catabolismo proteico e do colágeno; 
➢ Adelgaçamento da pele; 
➢ Atrofia muscular. 
 
• Metabolismo ósseo e do cálcio: 
➢ Redução da matriz óssea; 
➢ Osteopenia; 
➢ Osteoporose. 
 
• Metabolismo de carboidrato e lipídeos: 
➢ Aumento do glicogênio hepático; 
➢ Resistência insulínica – Diminuição da GLUT 4; 
➢ Aumento da gliconeogênese; 
➢ Efeito permissivo sobre a lipólise; 
➢ Aumento de ácidos graxos livres; 
➢ Efeito diabetogênico. 
 
Fatores que aumentam o nível de cortisol: 
• Traumatismo; 
• Cirurgia; 
• Medo; 
• Infecção; 
• Dor; 
• Estresse. 
 
Nos rins (em altas doses) 
Atua no local de atuação da aldosterona. Atravessa a membrana celular e atua 
nos receptores mineralocorticoides, com isso há aumento da retenção de sódio e 
consequentemente de água. Isso faz com que a pressão arterial do indivíduo 
aumente, podendo levar à picos de hipertensão. Pode ocorrer maior eliminação de 
potássio. 
O organismo possui uma maneira de se proteger da resposta do cortisol no rim. 
A enzima 11  hidroxidesidrogenase 1 é expressa no rim e promove a conversão de 
cortisol em cortisona, que possui baixa afinidade aos receptores mineralocorticoides, 
de forma a diminuir a ação não específica. Contudo, alguns fármacos não são 
reconhecidos pela enzima renal, não sofrendo a conversão, de forma a causar efeitos 
adversos. Fora do rim, a enzima 11  hidroxidesidrogenase 2 converte a cortisona em 
cortisol. 
 
Efeito do cortisol na inflamação 
As citocinas inflamatórias estimulam a liberação de CRH pelo hipotálamo, que 
estimula a liberação de ACTH pela adenohipófise e, consequentemente, liberação de 
cortisol pelo córtex da suprarrenal. 
O cortisol aumentado provoca: 
 
• Inibição de mediadores de inflamação, como eicosanoides, serotonina, PAF e 
bradicinina; 
• Inibição a fosfolipase A2 (aumento a transcrição de anexina 1) e a produção de 
COX-2 (inibição de NFβ) - Não há produção de prostaglandina (PGE2) e ocorre 
diminuição de febre, edema e dor; 
• Diminuição de concentração, distribuição e função de leucócitos e produção de 
anticorpos - Menor resposta inflamatória local. 
• Diminuição da liberação de histamina ao atuar diretamente sobre os mastócitos – 
Também influi nas reações alérgicas; 
• Estimulação de produção de plaquetas, eritrócitos e neutrófilos, porém com 
migração e sensibilização diminuídas; 
• Inibição da degranulação de macrófagos - Menor liberação de citocinas 
inflamatórias (inibição de NFβ); 
• Diminuição da apresentação de antígenos e da fagocitose; 
• Menor extravasamento dos vasos. 
 
Ao provocar a inibição da fosfolipaseA2 e diminuir a produção de histamina, os 
medicamentos glicocorticoides são muito utilizados para o tratamento de asma. 
 
Doenças associadas aos níveis de cortisol 
• Síndrome de Addison (diminuição de cortisol): 
➢ Destruição seletiva do córtex da 
suprarrenal (autoimune); 
➢ Fadiga; 
➢ Fraqueza; 
➢ Perda de peso; 
➢ Hipotensão; 
➢ Hipoglicemia no jejum; 
➢ Trauma ou infecção leva à 
choque circulatório. 
 
• Insuficiência suprarrenal secundária (diminuição de cortisol): 
➢ Distúrbios hipotalâmicos ou hipofisários ou excesso de glicocorticoides; 
➢ Diminuição de ACTH; 
➢ Diminuição da síntese de hormônio sexual e cortisol; 
➢ Não há alteração na aldosterona. 
 
• Hiperplasia suprarrenal congênita (diminuição de cortisol): 
➢ Defeito na síntese do cortisol; 
➢ Gravidez ou ausência de 21 β hidrolase. 
 
• Síndrome de Cushing (aumento de cortisol): 
➢ Aumento da concentração plasmática de cortisol, causado por: 
 Adenoma hipofisário secretor de ACTH – Maior produção de cortisol; 
 Carcinoma secretor ACTH nas células pulmonares; 
 Secundária ao tratamento exógeno com glicocorticoide; 
➢ Redistribuição do tecido adiposo; 
➢ Hipertensão; 
➢ Miopatia; 
➢ Osteoporose; 
➢ Imunossupressão; 
➢ Diabetes mellitus. 
 
Usos de anti-inflamatórios esteroidais 
 
• Terapia de reposição por insuficiência suprarrenal: 
➢ Doses fisiológicas; 
➢ Hidrocortisona oral (na menor dose efetiva) + mineralocorticoide. 
 
• Terapia de supressão a resposta imune e inflamação – Asma, artrite reumatoide, 
rejeição de órgãos transplantados: 
➢ Doses farmacológicas altas; 
➢ Altos efeitos adversos; 
➢ O uso inalatório, tópico e intra-articular diminui a possibilidade de efeitos 
adversos 
➢ Síndrome de Cushing. 
 
Glicocorticoides 
 
Estrutura 
A sua estrutura apresenta um arcabouço essencial, com quatro anéis. No 
carbono 11 há presença de hidroxila, o que caracteriza o cortisol. Caso seja um grupo 
de carbonila, a estrutura é de uma cortisona, que sofre conversão pela enzima 11 β 
hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 em cortisol. 
 
Essa mudança no carbono 11 influi na atividade glicocorticoide intrínseca, 
principalmente em pacientes com disfunção hepática, que possuem alteração na 
expressão da enzima que realiza a conversão, e em pacientes que fazem uso tópico. 
A presença de flúor nos compostos aumenta o reconhecimento pelos 
receptores de aldosterona, o que aumenta a capacidade de retenção hídrica. A 
presença de ligação dupla entre o carbono 1 e 2 permite aumento da atividade anti-
inflamatória. 
 
 
Fatores que afetam a potência 
• Análogos sintéticos possuem menor afinidade a globulina de ligação corticoide 
(CBG) – Quanto mais livre maior a metabolização; 
• Afinidade pela 11β-HSD – Quanto menor, menor a metabolização; 
• Lipofilicidade – Reserva tecido adiposo com redução metabolismo e excreção; 
• Afinidade ao receptor – Maior ação. 
 
Níveis farmacológicos 
• Anti-inflamatórios: 
➢ Não corrige a etiologia, mas limita o efeito da inflamação; 
➢ Interrupção resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios; 
➢ Mais comuns – Prednisona e Prednisolona em dias alternados; 
➢ Necessária aplicação de altas doses via oral – Muitos efeitos adversos; 
➢ A partir do quinto dia de utilização, ocorre inibição da produção de cortisol 
endógeno, pela inibição do estímulo de CRH. A remoção da medicação deve ser 
feita de maneira progressiva, para que o paciente não sofra uma baixa muito 
grande de cortisol, podendo causar uma exacerbação da resposta 
inflamatória. 
 
Efeitos adversos 
• Via oral – Uso a menos de 15 dias: 
➢ Úlcera péptica – Devido ao bloqueio da fosfolipase A2; 
➢ Insônia; 
➢ Hipomania; 
➢ Pancreatite – Raro. 
 
• Uso prolongado: 
➢ Síndrome de Cushing iatrogênica. 
 
• Gerais: 
➢ Distúrbios eletrolíticos; 
➢ Hiperglicemia e glicosúria; 
➢ Risco de infecções oportunistas; 
➢ Osteoporose, necrose da cabeça 
do fêmur; 
➢ Miopatia esteroidal; 
➢ Dificuldade de cicatrização; 
➢ Catarata e glaucoma; 
➢ Redução do crescimento em 
crianças; 
➢ Inibição do eixo HPA; 
➢ Síndrome de Cushing 
iatrogênica; 
➢ Alteração nos padrões de sono; 
➢ Euforia e depressão; 
➢ Acne; 
➢ Aumento do volume tecidual; 
➢ Aumento do apetite; 
➢ Redistribuição de gordura; 
➢ Retenção de líquidos. 
 
Vias de administração 
• Oral – Menor dose possível e intermitente; 
 
• Local – Doses maiores e com menos efeito adverso: 
➢ Inalado e spray nasal: 
 Tratamento de asma; 
 Menor inflamação causada por eosinófilos; 
 Menor biodisponibilidade oral – 80% são deglutidos na administração e são 
muito degradados no fígado devido a dupla ligação entre C4 e C5; 
 Menor efeito sistêmico devido ao local de administração e menor dose; 
 Pode causar candidíase orofaríngea e rinite alérgica; 
 São eles: fluticasona, beclometasona, flunisolida, triancinolona. 
 
➢ Tópico – Pomada, ocular e retal; 
 
➢ Depósito – Cutâneo: 
 Psoríase, líquen plano e dermatite atópica; 
 Baixa concentração; 
 Devem ser ativos e não pró-fármacos; 
 São eles: hidrocortisona, metilprednisolona e dexametasona. 
 
➢ Depósito – Intramuscular: 
 Ação por dias ou semanas; 
 Alternativa para uso oral; 
 Exceção – Intra-articular, como a metilpredinisolona, que age em gota e 
artrite reumatoide. 
 
Suspensão de tratamento 
• Deve ser feito de maneira lenta e gradual para reestabelecer as atividades do eixo 
hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal; 
• Deve-se diminuir a dose do oral e substituir aos poucos pela via inalatória até 
parar completamente; 
• Devido à supressão da liberação de ACTH e CTH – Atrofia do córtex da suprarrenal; 
• Insuficiência suprarrenal aguda; 
• Agravamento de doenças inflamatórias; 
• Tratamento: 
➢ Hidroxicortisona 
➢ Dexametosona – Diagnóstico sem cruzamento com cortisol endógeno (maior 
controle do tratamento). 
 
 
Tratamento para outras comorbidades 
• Reposição hormonal. 
 
• Hiperplasia suprarrenal congênita: 
➢ Grávidas – Dexametasona; 
➢ Hidrocortisona (IV ou oral) OU redinisona (dias alternados) + fludorcortisona. 
 
• Insuficiência na suprarrenal: 
➢ Aguda: 
 Hidrocortisona (IV) + fluodrocortisona (se necessário); 
 Suspensão lenta; 
➢ Doença de Addison: 
 Hidrocortisona 20 a 30 mg por via oral. 
 
• Síndrome de resistência aos glicocorticoides primária generalizada: 
➢ Dexametasol em altas doses. 
 
• Síndrome de Cushing: 
➢ Antes de cirurgia – Alta dose de hidrocortisona IV; 
➢ Dexametosona oral – Tentativa de feedback negativo. 
 
• Maturação fetal: 
➢ Betametasona IM. 
 
Contraindicação 
• Depressão; 
• Tuberculose; 
• Hipertensão arterial; 
• Diabetes mellitus; 
• Osteoporose; 
• Hipocalemia. 
• Infecções – Associar com 
antibioticoterapia adequada; 
• Catarata; 
• Glaucoma; 
• Cirurgia eletiva; 
• É seguro na gravidez se for um pró-
fármaco; 
• Tratamento e desenvolvimento 
pulmonar fetal – Dexametasona. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Interações medicamentosas 
 
 
 
Fármacos 
 
Hidrocortisona 
• Biodisponibilidade – Maior que 70%; 
• Meia vida – 2 horas; 
• Metabolização hepática; 
• Dose: 
➢ Adulto – 35 mg a 15 g por dia; 
➢ Criança – Menos que 25mg por dia. 
 
Prednisona 
• Pró-fármaco administrada por via oral; 
• Biodisponibilidade – Maior que 70%; 
• Meia vida – 3 horas; 
• Metabolização hepática; 
• Excreção renal; 
• Segura para grávidas – Mesmo quando atravessa a placenta, o fígado fetal não 
realiza a conversão de prednisona em prednisolona. Com isso há menor risco de 
toxicidade para o feto; 
• Dose: 
➢ Adulto - 5 a 60 g por dia; 
➢ Criança – 0,14 a 2 mg por dia. 
 
Prednisolona 
• Metabólito ativo da prednisona; 
• Meia vida – 2 a 3 horas; 
• Pode ser aplicado via tópica ou oral. 
 
Dexametasona 
• Maior ligação com globulina – 77%; 
• Biodisponibilidade – 80 a 90%; 
• Meia vida – 3 horas; 
• Metabolização hepática; 
• Eliminação renal; 
• Única para estado edematoso - Diminuiprodução de líquido encefálico e possui 
menor efeito de mineralocorticoide; 
• Dose: 
➢ Adulto – 0,5 a 10 mg por dia; 
➢ Criança – 10 a 100 µg por dia; 
➢ Oftálmico – 0,05 a 0,1%. 
 
Betametasona 
• Antialérgico e anti-inflamatório; 
• Administração oral, oftálmica e injetável. 
 
Deflazacort 
• Antialérgico e imunossupressor; 
• Administração oral; 
• Dose adultos – 6 a 90 mg por dia. 
 
Triancinolona 
• Antialérgico e anti-inflamatório; 
• Administração tópica ou aerossol; 
• Oito vezes mais potente que a prednisona. 
 
Beclometasona 
• Antialérgico e anti-inflamatório; 
• Administração tópica ou aerossol – Comum nos preparados de inalação; 
• Alta potência. 
 
Caso clínico 
 
A paciente, R. M, de 66 anos, procurou atendimento devido a dor, edema e calor na 
articulação do joelho esquerdo, o que dificulta a deambulação e o subir/descer de 
escadas. Já apresentava esses sintomas há aproximadamente 10 anos, mas se 
intensificaram após sua última viagem. A paciente não tinha outras queixas. Na 
história pregressa, referiu que seu pai morreu de infarto do miocárdio. 
Ao exame físico, a pressão arterial era de 128/92 mmHg. A articulação comprometida 
apresentava-se quente, edemaciada e com dor à movimentação. A paciente era 
obesa. Exames radiológicos comprovaram o diagnóstico de artrose de joelho, 
bilateral, com maior comprometimento do lado esquerdo. 
Ainda na tentativa de adiar a solução cirúrgica, foram-lhe recomendados ibuprofeno, 
gelo no local, exercícios dentro d’água e dieta de emagrecimento. Além disso, 
recomendou-se o uso de injeções de corticoide no líquido sinovial do joelho. 
 
a) Qual a vantagem de ibuprofeno em relação aos demais AINE e paracetamol? 
Menor toxicidade. 
b) Quais os potenciais riscos deste medicamento? 
Úlcera péptica, aumento da pressão arterial. 
c) Quais são os AINE contraindicados nesta paciente? Por quê? 
Seletivos COX-2. 
d) Por que se recomendou a injeção de corticoides? Qual a vantagem desta 
medicação frente a outra? 
Potência anti-inflamatória 
e) Por que corticoides injetáveis e não orais? 
Ação local, com menor risco de efeitos adversos.