Farmacologia - anti-hipertensivo

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Farmacologi�
Ant�-hipe�tensiv��
❖ Fisiopatologia da hipertensão arterial
(HA)
RVS = resistência vascular sistêmica
BCC = bloqueadores dos canais de cálcio
VS = volume sistólico
*Etiologia da HA*
Hipertensão primária ou essencial - multifatorial,
não é identificada nenhuma causa específica
Hipertensão secundária - etiologia específica (ex.
coarctação da aorta, feocromocitoma,
aldosteronismo primário...)
Na maioria dos casos: aumento da PA ~ aumento da
RVS (arteríolas), com DC habitualmente normal
Fatores de risco: genética (hereditariedade = 30%),
estresse, fatores ambientais e nutricionais, além de
idade, gênero, raça e estilo de vida (tabagismo,
alcoolismo e obesidade/excesso de peso)
Mecanismos normais de controle da PA:
barorreflexo postural (barorreceptores aórticos e
carotídeos → controle da descarga simpática:
aumento da RVS e DC = +PA); resposta renal
(complexo justaglomerular: SRAA)
Tratamento não medicamentoso e
medicamentoso devem estar associados
- Monoterapia é desejável pela maior adesão,
menor custo e menos efeitos colaterais, mas
se não houver resposta, adiciona fármacos
- 2 fármacos e sem resposta: HA resistente
❖ Farmacologia básica: anti-hipertensivos
1. Diuréticos
- Depleção das reservas de Na+ = diminui volume
sanguíneo e DC = reduz PA
- Pode causar aumento da RVS - + rigidez dos vasos
e + reatividade neural (altera troca Na+/Ca++,
aumentando Ca no LIC)
- Com 6-8 semanas: DC normal e declínio da RVS
- Diminui a PA em 10-15 mmHg: uso isolado no
tratamento de HA essencial leve-moderada; quando
grave, associa com simpaticoplégico/vasodilatador
1.1 Diuréticos da alça
- Agem no ramo ascendente espesso (RAE) da alça
de Henle, inibindo o simporte NKCC2, são os
diuréticos mais eficazes: causa fluxo urinário
torrencial, com ação rápida e breve
- Diminui a reabsorção de NaCl e a retrodifusão de
K+, a qual gera potencial positivo no lúmen e
reabsorção de cátions (Ca++ e Mg++)
paracelularmente
- Aumentam expressão de COX2 (→ PGE2)
Fármacos: furosemida e bumetanida - derivados de
sulfonamidas, contraindicado para alérgicos à sulfa
USO: HA em crise ou complicada (com
comprometimento renal), insuficiência renal,
insuficiência cardíaca (IC) congestiva e edema
EFEITOS ADVERSOS: diminui os íons: Na+, K+,
Mg++, Ca++, H+, alcalose metabólica
hipopotassêmica, ototoxidade, hiperuricemia (maior
reabsorção no TCP pela hipovolemia: gota),
desidratação
Obs: maior excreção de H+ e K+ porque: sobra
muito Na+ na urina que chega ao ducto coletor,
assim, maior trabalho do ENaC, que está associada
a secreção de K+, assim como aumenta secreção H+
1.2 Tiazídicos
- Agem no túbulo contorcido distal (TCD), inibindo
o trocador de NaCl (NCC)
- Tem ação diurética moderada com longa
duração - eficaz mesmo com rim comprometido
- Aumenta efetivamente a reabsorção de Ca++: no
TCP, a depleção volumétrica aumenta a reabsorção
de Na+ e Ca++; no TCD, a diminuição de Na+ no
LIC, aumenta a troca basolateral Na+/Ca++, criando
gradiente para a reabsorção de Ca++ na luz
- Tem ação vasodilatadora adicional, trata, sozinho,
HA sem complicação
- Reduz PA com 4-6 semanas de uso
Fármacos: hidroclorotiazida + similares:
clortalidona e indapamida
USO: HA, IC leve, nefrolitíase por hipercalciúria
idiopática, diabetes insipidus nefrogênica e edema
resistente grave
EFEITOS ADVERSOS: diminui os íons: Na+, K+,
Mg++, Ca++, H+, alcalose metabólica
hipopotassêmica, ototoxidade, hiperuricemia +
impotência sexual em dose elevada (pela
hipovolemia), hiperglicemia (ativa KATP pela
hipocalcemia e não libera insulina suficiente),
hiperlipidemia (eleva LDL, colesterol total e TAG)
*Contraindicado para pacientes arrítmicos em uso
de antiarrítmico que prolonga QT e para gestantes:
altera perfusão placentária e atravessa a barreira,
assim como é secretado no leite: risco malformação
1.3 Poupadores de potássio
- Agem no TCD e DC, antagonizando direto ou
indireto da aldosterona
-
Ação diurética fraca, usados em associação com
outros diuréticos para evitar a hipocalemia
- K+ íon importante para o pot de repouso
Fármacos:
- Espironolactona: pró-fármaco → canrenona:
fármaco ativo, é um antagonista competitivo
do receptor nuclear da aldosterona, que iria
estimular a transcrição gênica do ENaC
- Esteroide
- Amilorida e triantereno: bloqueiam
diretamente o ENaC
- Amilorida só é vendida em
associação com tiazídicos:
clortalidona ou hidroclorotiazida
USO: em hiperaldosteronismo, junto aos diuréticos
de alça e tiazídicos para HA
EFEITOS ADVERSOS: ginecomastia (efeito em
receptores esteroides), acidose metabólica, cálculos
renais (triantereno), hipercalemia (principalmente
em pacientes com IRC ou junto a outros fármacos
que bloqueiam o SRAA)
2. Agentes simpaticolíticos
- Impedem o barorreflexo em diversos pontos
- Todos os agentes que reduzem a PA por suprimir a
atividade simpática, podem produzir efeitos
compensatórios como a retenção de sódio e a
hipervolemia, logo, são mais efetivos quando
usados em associação com diuréticos.
2.1 β-bloqueadores
- Não seletivos (1g), seletivos β1 (2g), com efeitos
vasodilatadores adicionais (3g)
- São acoplados a proteína Gs, logo, causa
dilatação/relaxamento, com efeito cronotrópico e
inotrópico negativos
- O uso promove a maior produção de receptores β,
logo, não pode retirar bruscamente: causa
taquicardia reflexa
1ª geração: propranolol¹, nadolol, pindolol²
¹ tem alta frequência de dose, age em β1 renal e
inibe secreção de renina
² tem atividade intrínseca de agonista parcial
(simpaticomimética):causa bradicardia menor,-RVS
2ª geração: atenolol, metoprolol, bisoprolol (β1)
*labetolol: gestantes
cardiosseletivos
3ª geração: nebivolol¹, carvedilol²
¹ maior secreção de NO pela INOS
² antagonista α (vasodilata: menos bradicardia) e β,
ação antioxidante e vasodilatadora
3g é usado em HA 2 ou 3 ou em idosos: muito
potentes
USO: podem diminuir a mortalidade após IAM e
em pacientes com IC
EFEITOS ADVERSOS: g1: broncoconstrição,
depressão cardíaca/bradicardia, fadiga,
extremidades frias e disfunção sexual
2.2 Antagonistas α1
- Prazosina, doxazosina e terazosina (HPB)
- Bloqueio seletivo dos receptores nas arteríolas,
diminuindo a RVS: vasodilatação
- ausa edema MMII: uso associado com
diuréticos
- Aumenta HDL e baixa LDL discretamente
- Não é primeira escolha, somente HA grave
EFEITOS ADVERSOS: hipotensão ortostática
2.3 Simpaticolíticos de ação central
- Reduzem a descarga simpática dos centros
vasomotores do tronco encefálico, logo, tendem a
causar sedação e depressão mental, assim,
raramente usados hoje, com exceção da clonidina e
metildopa
- Moléculas pequenas e polares: ação central (BHE)
Fármacos agonistas α2, acoplados a PTNGi,
hiperpolariza a célula e não libera NT:
- Metildopa - é um pró-fármaco, a
α-metilnorepinefrina é o fármaco ativo, que
é armazenada em vesículas no lugar da NE
(diminui RVS, pouco DC e FC)
- Uso em HA grave em gestantes
- Clonidina - causa efeito rebote em
interrupção brusca, é obsoleto no tratamento
de HA, uso em crises hipertensivas apenas
(diminui FC, DC e RVS)
- Liga-se a receptores de imidazolina
(I1 agonista: rimeldina e
moxonidina) no tronco encefálico
(bulbo) diminuindo a RVS
- Guanabenzo
3. Bloqueio do sistema renina-angiotensina-
aldosterona (SRAA)
Baixa de PA/Fluxo/[NaCl] → + mácula densa → +
cél JG → renina: angiotensinogênio → ANGI
-ECA→ ANGII → AT1R e AT2R
Obs: ECA2 = ANG1-7; aminopeptidases = ANG I,
II, III, IV
AT1R (PTNGq) causa vasoconstrição, crescimento
vascular (hiperplasia e hipertrofia) e secreção de
aldosterona (+ reabsorção de Na+)
- Vasoconstrição, fibrose, inflamação nas cél.
m. lisas, estresse oxidativo, hipertrofia
cardíaca = ação hipertensiva
AT2R: ação anti-hipertensiva
3.1 Inibidores da enzima conversora de
angiotensina (IECA)
- Captopril (protótipo), com base na bradicinina, é
antagonista competitivo do AT1R e inibe a enzima
cinase II (inativa a bradicinina)
- Causa vasoconstrição sem ativação simpática
reflexa (taquicardia)
- Mais efetivos em altos níveis de renina plasmática
- ECA muito presente no pulmão, sua inibição e
aumentoda bradicinina causa tosse seca
- Agentes de 1ª escolha para HA + disfunção da
parede do VE e diabetes (previne nefropatia diab.)
- Fármacos:
- Captopril e lisinopril são os fármacos ativos
- Enalapril, benazepril, fosinopril, ramipril,
perindopril são pró-fármacos (pril) →
esterases hepáticas → fármacos ativos
(prilato)
USO: HA, IC, pós IAM, IRC (diminui proteinúria e
estabiliza função renal) , risco de cardiopatia
isquêmica e nefropatia diabética (melhora na
hemodinâmica intrarrenal)
EFEITOS ADVERSOS: tosse seca, angioedema,
1ª dose pode causar hipotensão grave
(principalmente se tem hipovolemia pelo uso de
diuréticos) contraindicado para gestantes
3.2 Antagonistas do AT1R (BRAs)
- Ligam-se irreversivelmente aos AT1 nos vasos e
outros tecidos, impedindo a ação vasoconstritora,
assim como o estímulo à secreção de aldosterona
- Menos efeitos colaterais: não interfere no
metabolismo da bradicinina, é específico sobre a
ANGII, inibindo-a completamente (IECA
não inibe 100% porque existem outras ECAs)
- Permite a ação da ANGII no AT2R que
vasodilata e libera bradicinina ( → NO)
Fármacos:
- Fármacos ativos - losartana,
valsartana, irbesartana, telmisartana
- Pró-fármacos - candesartana e
olmesartana
- Contraindicado para gestantes
3.3 Inibidor de renina
Alisquireno: pouca segurança, última opção
EFEITOS ADVERSOS: diarreia (comum),
IRA, raro: angioedema e reação alérgica
4. Vasodilatadores
4.1 Bloqueadores do canal de Ca++
Fármacos:
- Di-hidropiridinas - mais seletivos para
canais de cálcio lentos fechados presentes
nas arteríolas: mantém fechados
- anlodipino, felodipino, nifedipino¹,
nisoldipino, nitrendipino
- Benzotiazepinas - age em ambos os canais
- Diltiazem
- Fenilalquilaminas - mais seletivos para
canais de cálcio abertos, comum no coração
- mais ação no coração, uso em arritmias
- Verapamil
EFEITOS ADVERSOS: rubor, constipação (sem
cálcio, sem peristaltismo), bradicardia, bloqueio AV,
IC, queda busca da PA¹ ( → taquicardia reflexa),
edema periférico
4.2 Ativadores do canal de K+
Fármacos:
- Minoxidil - pró-fármaco → sulfato de
minoxidil metabólito ativo
- Ativa KATP → + condutância de K+ =
hiperpolarização e vasodilatação
- Ação longa e muito potente: última escolha
EFEITOS ADVERSOS: retenção de Na/H2O (uso
com diuréticos de alça), taquicardia reflexa,
hipertricose, cefaleia e rubor
*Hidralazina: dilata arteríolas por ação diversa
(desconhecida), uso em HA grave (baixa muito a
PA: taquicardia reflexa e aumento do DC)
*Pode ser usada na gestação
EFEITOS ADVERSOS: retenção de Na/H2O,
cefaleia, taquicardia, síndrome autoimune (~ lupus)
4.3 Doador de NO
- Nitroprussiato tem o NO em sua estrutura, que é
liberado por ação enzimática
- Diminui RVS e retorno venoso
- Administração por via parenteral utilizado em
crises hipertensivas e IC grave
- Em longa adm (>72h) ou em paciente com IR =
toxicidade pela liberação de cianeto transformado
em tiocianato pelo fígado, o qual tem excreção
renal
- Acúmulo: desorientação, delírio, psicose
tóxica, contraturas musculares