Sistema nervoso autônomo e neurotransmissão colinérgica - Farmacologia

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SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 
E NEUROTRANSMISSÃO 
COLINÉRGICA 
 
 
O sistema nervoso é dividido entre 
o sistema nervoso periférico e o 
sistema nervoso central. O sistema 
nervoso periférico, por sua vez, é 
dividido entre sistema nervoso 
autônomo e sistema nervoso 
somático. Assim, o sistema nervoso 
autônomo é dividido funcionalmente 
em sistema nervoso simpático 
(adrenérgico) e sistema nervoso 
parassimpático (colinérgico). 
O sistema nervoso autônomo 
regula respostas involuntárias, como o controle da frequência cardíaca, secreção 
glandular e motilidade intestinal. 
As vias autônomas interagem 
com seus órgãos- alvo através 
de uma via de 2 neurônios: pré-
ganglionar e pós-ganglionar. 
A fibra pré-ganglionar tem 
origem no SNC e se comunica 
com a fibra pós-ganglionar 
numa região chamada de 
gânglio autônomo. 
 
 
O sistema nervoso simpático é também chamado de torocolombar, por conta das 
regiões (torácica e lombar) na medula espinal da onde partem suas fibras pré- 
ganglionares. Já o sistema parassimpático também é chamado de craniossacral, pois 
suas fibras pré-ganglionares têm origem no tronco encefálico e na região sacral da 
medula espinal. 
Na figura é possível ver que tanto o sistema simpático quanto o parassimpático inervam 
diferentes tecidos no organismo e, de forma geral, possuem funções antagônicas. 
 
 
Nessa figura, tem a via simpática, via parassimpática e a via somática. Na via 
parassimpática, tem-se a fibra pré-ganglionar liberando o neurotransmissor acetilcolina e 
a fibra pós-ganglionar também liberando acetilcolina. Na fibra simpática, a fibra pré- 
ganglionar também libera acetilcolina, porém a fibra pós-ganglionar libera 
noradrenalina. 
Na primeira coluna, tem-se uma exceção: a medula supra-renal. Ela é inervada 
diretamente por uma fibra pré-ganglionar que libera acetilcolina e estimula a suprarenal 
a liberar adrenalina e noradrenalina. 
Já na via somática, tem-se um neurônio motor que inerva diretamente o músculo 
esquelético e estimula a contração deste através da liberação de acetilcolina. 
Neurotransmissão colinérgica 
Nessa figura, tem-se a representação da neurotransmissão colinérgica. A primeira 
etapa é a síntese da acetilcolina, e, para que se tenha essa síntese, é preciso de colina, 
que é transportada pra dentro do terminal pré-sináptico por um transportador, que pode 
ser inibido pelo hemicolínio. Além da colina, é necessário também a acetilcoenzima-A 
(AcCoA). Na presença de AcCoA e colina, tem-se a atividade da enzima colina 
acetiltransferase, produzindo a acetilcolina. Essa acetilcolina produzida no citoplasma é 
transportada para dentro de vesículas, onde fica armazenada através de um 
transportador, o qual pode ser inibido através da substância vesamicol. Para que ocorra 
a exocitose da acetilcolina, é preciso que tenha despolarização da membrana do 
terminal pré-sináptico para que ocorra a abertura dos canais de cálcio dependentes de 
voltagem e aumento do cálcio intracelular. Com esse aumento do cálcio intracelular, 
ocorre a migração da vesícula para a próxima membrana do terminal, e a fusão dessas 
membranas e exocitose da acetilcolina. Uma vez na fenda sináptica, a acetilcolina pode 
atuar tanto em receptores pós-sinápticos, do tipo muscarínico ou nicotínico, quanto em 
receptores pré-sinápticos, do tipo muscarínico e nicotínico também. 
Essa imagem mostra mais de perto 
a liberação da acetilcolina. 
Na membrana da vesícula que 
armazena a acetilcolina tem uma 
proteína chamada sinaptobrevina 
(azul), e, na membrana do terminal 
pré-sináptico, tem-se duas proteínas: 
a sintaxina e a SNAP 25, que fazem 
parte do complexo SNARE de 
proteínas. Para que ocorra a 
exocitose de maneira correta da 
acetilcolina, essas proteínas precisam interagir para que ocorra a fusão das membranas 
e, assim, a exocitose. 
A toxina butolínica impede a exocitose da acetilcolina justamente por clivar essas 
proteínas, assim não se tem a interação correta da vesícula com a membrana do 
terminal. 
 
Acetilcolinesterase 
Para que se tenha o término da ação da acetilcolina, é necessária a enzima 
acetilcolinesterase, que pertence à família de enzimas serina hidrolases que contém uma 
tríade catalídica composta por resíduos de serina, glutamato e histidina. 
 
Nessa figura, tem-se a representação do sítio-ativo da acetilcolinesterase. A 
acetilcolina se liga então nesse sítio aniônico da acetilcolinesterase e ocorre a 
transferência do grupamento acetila para a hidroxila da serina do sítio ativo. Com isso, é 
liberada a colina, que vai ser reaproveitada para nova síntese de acetilcolina. Essa 
enzima fica então acetilada, porém a ligação é revertida rapidamente através de 
hidrólise, dessa forma tem-se a liberação de acetato e água e a enzima então está 
novamente disponível para metabolizar uma nova molécula de acetilcolina. Essa reação 
é muito rápida, ocorre em microssegundos. 
Além da acetilcolinesterase, tem-se uma outra colinesterase, que é a 
butirilcolinesterase, também chamada de pseudocolinesterase, que é uma enzima não 
seletiva, presente no plasma e em vários tecidos como o fígado. Essa enzima também é 
capaz de metabolizar a acetilcolina. 
 
Receptores nicotínicos 
Muscular 
A acetilcolina, uma vez ligada na fenda sináptica, pode atuar em receptores 
nicotínicos e muscarínicos. Os receptores nicotínicos podem estar presentes no musculo 
esquelético, que são receptores ionotrópicos, acoplados a um canal iônico que são 
ativados pela ligação da acetilcolina. 
Esses receptores são formados por 5 subunidades que formam o poro do canal, que 
se abre para a passagem, principalmente, de íon sódio quando duas moléculas de 
acetilcolina se ligam nas subunidades alfa desse receptor. Na junção neuromuscular, 
tem-se uma série de receptores nicotínicos que serão, então, ativados pela acetilcolina 
e, uma vez ativado, tem-se um estimulo excitatório que vai desencadear o potencial de 
placa motora para estimular a contração do músculo esquelético. 
Neuronal 
São aqueles que estão 
presentes na região 
ganglionar, onde tem a 
comunicação da fibra pré 
com a pós-ganglionar e 
também no sistema 
nervoso central. Esses 
receptores também são 
formados por 5 
subunidades e, quando 
ativados, tem-se a 
entrada de sódio nas células. Porém, eles são formados por 9 tipos de subunidades α (α2 
– α10) e 3 tipos de subunidades β (β2 – β4). 
 
Os receptores nicotínicos estão presentes nas fibras pós-ganglionares, onde a fibra pré- 
ganglionar libera a acetilcolina e ativa o receptor nicotínico na fibra pós-ganglionar. Ele 
também está presente na medula suprarrenal, onde a ativação desse receptor pela 
acetilcolina estimula a adrenal a liberar catecolaminas. E esse receptor nicotínico 
também está presente no músculo esquelético, então quando a acetilcolina é liberada 
pelo neurônio motor tem-se um estímulo de contração do músculo esquelético. 
Receptores muscarínicos 
Os receptores muscarínicos são receptores metabotrópicos, que são receprores 
acoplados a proteína G. Então, tem-se 5 subtipos de receptores muscarínicos: M1, M2, 
M3, M4 e M5, que estão amplamente distribuídos no organismo. 
Os receptores muscarínicos estão 
localizados em diferentes órgãos. 
Nessa imagem tem-se os principais 
receptores, que são aqueles de 
localização e função mais conhecidas. 
 
 
 
 
M1, M3 e M5 
Os receptores muscarínicos 
M1, M3 e M5 são acoplados a 
proteína Gq, então, quando 
ativados, eles ativam a via da 
fosolipase C com a produção 
de inusitoltrifosfato (IP3), que 
ativa a liberação de cálcio 
armazenado no retículo 
endoplasmático, e a 
produção de diacilglicerol 
(DAG), que ativa a proteína 
quinase C (PKC) que vai fosforilar diferentes alvos celulares. Então, é um receptor que 
está relacionado ao aumento do cálcio intracelular 
M2 e M4 
Já os receptores 
muscarínicos M2 e M4 são 
receptores acopladosa 
proteína Gi, que tem um efeito 
inibitório na adenilato ciclase, 
então leva a redução dos 
níveis intracelulares de AMPc, 
assim como a ativação de 
canais de potássio, com a 
saída de potássio da célula 
com o efeito de 
hiperpolarização da 
membrana, que é um efeito 
inibitório. 
 
Efeitos da acetilcolina 
Sabendo os subtipos de 
receptores, a via de sinalização e 
a localização, pode-se estudar 
melhor os efeitos da acetilcolina. 
O receptor M2 está presente 
no terminal pré-sináptico. 
Quando a acetilcolina ativa esse 
receptor, como ele é acoplado a 
Gi, vai produzir um efeito inibitório 
na própria exocitose da 
acetilcolina. 
No sistema cardiovascular, a 
acetilcolina tem efeitos cardíacos e 
vasculares. 
No coração, através da ativação do 
receptor M2, tem-se a diminuição da 
frequência cardíaca, redução da 
velocidade de condução atrioventriular 
e diminuição da força de contração. 
Enquanto nos vasos tem-se o efeito de 
vasodilatação, devido a ativação dos 
receptores M3 que estão presentes nas 
células endoteliais. 
Quando a acetilcolina ativa receptores M3 nas células endoteliais, esses receptores 
levam ao aumento do cálcio intracelular e ativação da enzima óxido nítrico sintase 
endotelial, que produz oxido nítrico, o principal vasodilatador liberado pelo endotélio. O 
óxido nítrico se difunde da célula endotelial para a célula muscular lisa, onde ativa a 
enzima guanilato ciclase solúvel e, portanto, a produção de GMPc. O GMPc ativa a 
proteína quinase G, que vai fosforilar vários alvos celulares, levando a redução do cálcio 
intracelular. O óxido nítrico pode também ativar canais de potássio na musculatura lisa, 
levando a hiperpolarização da membrana. Através dessas ações, tem-se o efeito 
vasodilatador da acetilcolina, que leva então à redução da pressão arterial. 
 
A acetilcolina é, portanto, um vasodilatador dependente do endotélio. 
Se for feito um experimento, por exemplo, com a artéria aorta isolada de um rato, 
contraindo um anel de aorta com o vaso constritor noradrenalina e em seguida expor o 
vaso a concentrações crescentes de acetilcolina, tem-se um efeito vasodilatador, devido 
a ativação do receptor M3 no endotélio. Porém, se fizer o mesmo experimento, mas 
retirando a camada endotelial do vaso, quando acrescentado as diferentes 
concentrações de acetilcolina, não é possível observar o efeito vasodilatador, pois a 
vasodilatação se dá pela liberação do óxido nítrico pelo endotélio e, nesse caso, como 
foi retirada a camada endotelial, não é possível a ativação da produção de NO. Inclusive 
pode ser observado um efeito vasoconstritor, pois no músculo liso vascular existe 
também o receptor M3, que leva ao aumento do cálcio intracelular e, portanto, a vaso 
constrição. 
Também
 te
m-se receptores M3 no 
trato gastrointestinal, 
que, a ativação desse 
receptor, leva ao 
aumento da 
motilidade intestinal e 
aumento da 
secreção; no trato 
urinário, que causa a 
contração do músculo 
detrusor da bexiga; 
nas glândulas 
exócrinas (M1 também), que leva ao aumento da secreção das glândulas lacrimais, 
salivares, sudoríparas e traqueobrônquicas; no sistema respiratório, que leva a 
broncoconstrição; e, por fim, no olho, gerando a contração do músculo ciliar, que 
leva a acomodação da visão para perto) e do esfíncter da íris, que leva ao efeito de 
miose.