Fisiopatologia da Dengue

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Aedes aegypti e transmissão da Dengue
● O Aedes aegypti é um mosquito urbano.
● A transmissão se dá por fêmeas que, ao se alimentarem de sangue para suprir necessidades
proteicas da oviposição, infectam-se picando indivíduos virêmicos.
● Os vírus da dengue multiplicam-se no aparelho digestivo do mosquito. A chegada do vírus às
glândulas salivares, após um período de incubação de 7 a 11 dias, determina o início da transmissão
viral pelo mosquito, que passa a transmiti-lo por toda a vida.
● Outra forma de transmissão entre os mosquitos é a transovariana, em que os vírus são passados
diretamente para a prole, dispensando o homem no ciclo. A transovariana, mesmo baixa, pode manter
os vírus durante estações secas ou frias, quando não existem mosquitos adultos ou reservatórios. Isso
se deve ao fato de os ovos de Aedes podem se manter viáveis na natureza por até um ano e
meio e, após contato com a água, eles iniciam seu ciclo que pode variar de 12 a 15 dias.
● Os ovos são postos alguns milímetros acima da linha de água, fixando-se à parede do recipiente onde
resistem à dessecação, podendo permanecer viáveis por mais de um ano. Os ovos iniciam seu ciclo
evolutivo para larva, pupa e mosquito adulto, quando em contato com água, em temperatura
adequada. Os mosquitos adultos possuem pequeno raio de ação, mantendo-se, em geral, toda a
vida, a uma distância não maior que 200 m dos locais da oviposição. Contudo, os ovos ou o
mosquito podem, acompanhando o homem, viajar longas distâncias.
Fisiopatologia da Dengue
Patogenia e imunidade
● Após a inoculação do vírus, ele é fagocitado pelas células dendríticas (células de Langherhans)
locais, transportados aos linfonodos regionais, onde realizam a sua primeira replicação. Essa
multiplicação dissemina o patógeno pelo organismo, livre no plasma ou no interior de monócitos.
● Os vírus da dengue têm tropismo por células fagocitárias
● A resposta imune do hospedeiro pode ser de 2 formas:
○ Previne a infecção e propicia a recuperação nas infecções, envolvendo inicialmente a resposta
imune inata e sequencialmente, a resposta imune celular e humoral
○ Imunopatologia da manifestação hemorrágica da dengue
● A infecção primária (primoinfecção) é controlada inicialmente pela resposta inata e celular.
● Esses vírus estimulam a produção de IgM (detectáveis a partir do 4º dia de sintomas, atingindo o pico
no 7º/ 8º dias e caindo até serem indetectáveis após alguns meses).
● Os IgG, com níveis baixos a partir da 1ª semana de sintomas, elevam-se atingindo altos valores em 2
a 3 semanas e mantêm-se detectáveis por vários anos, conferindo imunidade contra o sorotipo
infectante, provavelmente por toda a vida.
● Os anticorpos induzidos, durante infecção aguda por um tipo de dengue, também protegem da
infecção por outros tipos virais. Mas essa imunidade dura poucos meses.
● As infecções por dengue, em indivíduos que já tiveram contato com outros sorotipos do vírus ou
flavivírus (ex: vacinados contra a febre amarela), podem alterar o perfil da resposta imune, que passa
a ser do tipo anamnéstico ou de infecção secundária (reinfecção), com baixa produção de IgM, e
resposta precoce intensa de IgG.
● A resposta imune humoral é fundamental para a prevenção e a cura. A proteína E do envelope viral
é o alvo dos anticorpos contra a dengue. Esses anticorpos podem lisar células infectadas ou
neutralizar os vírus.
● Embora não faça parte do vírus, a proteína NS1 é outro alvo de anticorpos. Essa proteína é
expressa na superfície das células infectadas e também é secretada na circulação. Anticorpos contra
a NS1 lisam células infectadas fixando o complemento e atuam como mediadores de citotoxicidade
celular mediada por linfócitos CD8+ (ADCC).
● A resposta imune celular contra o vírus é direcionada para múltiplas proteínas virais, entre elas, C,
prM, E, NS1, NS3, NS4B e NS5, porém a proteína NS3 é a mais imunogênica, em relação à
imunidade celular, com uma maior preponderância de epítopos de células T identificados.
● As células T CD4+ e CD8+ produzem IFN-γ, TNF-α, TNF-β e quimiocinas, incluindo MIP-1β, após
interação com células apresentadoras de antígenos infectadas, e também são eficientes na lise das
células infectadas.
● A febre e o mal-estar relacionam-se aos níveis elevados de citocinas, como TNF-α, IL-6, IFN-γ
etc. As mialgias relacionam-se, em parte, à multiplicação viral no próprio tecido muscular,
inclusive o tecido oculomotor é acometido, produzindo cefaléia retrorbitária.
Fisiopatologia da dengue hemorrágica (DHF/ DSS)
● Diferença nas cepas virais
● Anticorpos preexistentes podem não neutralizar um
segundo vírus de sorotipo diferente e, em muitos casos,
pioram a infecção, facilitando a penetração em
macrófagos, utilizando para isso os receptores de
membrana Fcg (nos macrófagos). Esse fenômeno
seria explicado pela ligação dos anticorpos dirigidos
contra o sorotipo responsável pela primeira infecção ao
sorotipo infectante atual, porém sem a capacidade de
neutralizá-lo.
● A liberação de IFN-gama por células CD4+ causa
aumento da expressão dos receptores Fcg nos
macrófagos, tornando-os mais permissíveis ao vírus.
● O aumento de moléculas HLA classes I e II nos
macrófagos estimulados pelo IFNg também facilitaria o
reconhecimento de maior número de epítopos virais
pelos linfócitos CD4+ e CD8+, com consequente
aumento na produção de citocinas e citólise por
linfócitos T ativados, agravando o quadro.
● A presença de antígenos de dengue, expressos na
membrana macrofágica, induz fenômenos de eliminação
imune por linfócitos T CD4+ e CD8+ citotóxicos. Os
macrófagos, ativados pelos linfócitos e agredidos
ou lisados pelas células citotóxicas, liberam
tromboplastina, que inicia os fenômenos da coagulação e, também, liberam proteases
ativadoras do complemento, causadoras da lise celular e do choque.
● TNF-α alto, de origem macrofágica e linfocitária, afeta células inflamatórias e endoteliais, podendo
contribuir para a trombocitopenia e induz a IL-8, estimulando a liberação de histamina aumentando a
permeabilidade vascular.
● A IL-6 em níveis elevados, em alguns casos graves, foi relacionada com a hipertermia.
● Anafilotoxinas como C3a e C5a, leucotrienos, histamina e o fator inibidor do ativador do
plasminogênio (que impede a fibrinólise e leva à deposição de fibrina intravascular) encontram-se
presentes por curto tempo no DHF/DSS.
● Os lactentes que receberam, intraútero, anticorpos IgG maternos contra a dengue. Com o passar de
meses, esses anticorpos, que decaem, atingem níveis subneutralizantes. No caso de infecção desses
lactentes por sorotipo de dengue diferente do que infectou a mãe e na presença dos anticorpos
subneutralizantes, ocorreria um desequilíbrio estequiométrico entre as concentrações de anticorpos
neutralizantes e vírus, desencadeando o fenômeno de facilitação da entrada do vírus em macrófagos,
e todos os eventos discutidos anteriormente, e assim, esses pacientes desenvolveriam DHF/DSS.