Fisiopatologia da Dengue

Prévia do material em texto

Fisiopatologia da Dengue
Inoculação do vírus da dengue pela picada do mosquito
||
\/
Células dendríticas (células de Langherhans) presentes no local fagocitam os vírus
e o transportam aos linfonodos regionais, onde os vírus realizam a primeira
replicação
||
\/
Essa multiplicação inicial resulta em uma viremia que dissemina o patógeno por
todo o organismo, livre no plasma ou no interior de monócitos
Os vírus da dengue têm tropismo por células fagocitárias, as quais são
reconhecidas como importantes sítios para sua replicação. 1
A infecção primária (primoinfecção) pelos vírus da dengue é controlada
inicialmente pela resposta imune inata e celular (associada aos linfócitos T
citotóxicos que atacam diretamente os antígenos).1
Na resposta imune humoral (associada aos linfócitos B, que após se
transformarem em plasmócitos, sintetizam e secretam os anticorpos):
● Proteína E, parte do envelope viral, é o alvo dominante dos anticorpos
protetores contra a dengue. Esses anticorpos podem promover a lise de
células infectadas ou inibir a ligação dos vírus aos receptores celulares
com consequente neutralização viral.
● A proteína NS1, expressa na superfície das células infectadas e secretada
na circulação, também é um importante alvo de anticorpos antidengue,
que promovem a lise das células infectadas fixando o complemento e,
além disso, atuam como mediadores de fenômenos de citotoxidade
celular mediada por linfócitos CD8+.
● Além desses alvos, a resposta imune celular contra o vírus é direcionada
a outras proteínas virais, como C, prM, NS3, NS4B e NS5. No entanto, a
proteína NS3 parece ser a mais imunogênica, em relação à imunidade
celular, com uma maior preponderância de epítopos de células T
identificados.
Quanto a produção de anticorpos:
● Há estímulo à produção de anticorpos IgM, que se tornam detectáveis, em
média, a partir do quarto dia após o início dos sintomas, atingem níveis
mais elevados por volta do sétimo ou oitavo dia e declinam lentamente até
não serem mais detectáveis após alguns meses.
● Os anticorpos IgG são observados em níveis baixos a partir da primeira
semana do início dos sintomas, elevam-se gradualmente até atingir altos
valores em duas a três semanas e mantêm-se detectáveis por vários
anos, concedendo imunidade contra o sorotipo infectante provavelmente
por toda a vida.
Durante a convalescência, os anticorpos induzidos, durante infecção aguda por um
tipo de dengue, também protegem da infecção por outros tipos virais. Entretanto,
essa imunidade é mais curta, com duração de poucos meses. 1
As infecções por dengue, em indivíduos que já tiveram contato com outros sorotipos
do vírus, ou mesmo outros flavivírus (como os vacinados contra a febre amarela),
podem alterar o perfil da resposta imune, que passa a ser do tipo anamnéstico ou
de infecção secundária (reinfecção), com baixa produção de IgM, e resposta
precoce intensa de IgG. 1
As células T CD4+ e CD8+ reativas ao vírus da dengue produzem
predominantemente altos níveis de IFN-γ, TNF-α, TNF-β e quimiocinas, incluindo
MIP-1β, após interação com células apresentadoras de antígenos infectadas com o
vírus, e também são eficientes na lise das células infectadas in vitro. Portanto, as
células T participam ativamente na resposta imune reduzindo o número de células
infectadas com o vírus. 1
Nos quadros de dengue, os sintomas gerais de febre e mal-estar relacionam-se à
presença, em níveis elevados, de citocinas séricas, como TNF-α, IL-6, IFN-γ etc.
As mialgias relacionam-se, em parte, à multiplicação viral no próprio tecido
muscular, inclusive o tecido oculomotor é acometido, produzindo cefaleia
retrorbitária. 1
Dengue Hemorrágica
Há uma combinação de fatores que influência essa manifestação da doença:
● Influência da infecção por algumas cepas específicas que parecem estar
mais associadas a dengue hemorrágica.
● Sistema imune do paciente - a presença de anticorpos contra um dos
sorotipos virais está associada a maior suscetibilidade a dengue
hemorrágica.
● Sequência de infecções pelo vírus da dengue – considerada como fator
de risco para dengue hemorrágica.
A fisiopatologia dessa manifestação envolve os anticorpos preexistentes, que ao
invés de neutralizar um segundo vírus infectante de sorotipo diferente, em muitos
casos amplificam a infecção, facilitando ao novo tipo infectante a penetração em
macrófagos a partir dos receptores de membrana Fcg. Esse mecanismo é
denominado "exacerbação mediada por anticorpos". Isso ocorre, pois os anticorpos
contra o sorotipo responsável pela primeira infecção ligam-se ao vírus da infecção
atual, mas não são capazes de neutralizá-los. Assim, esse vírus tem a oportunidade
de penetrar nas células por meio do seu receptor natural e pelos receptores Fcg das
imunoglobulinas.
Agravando esse quadro e tornando os macrófagos mais permissíveis ao vírus, há
um aumento da expressão dos receptores Fcg na membrana dessas células,
causada pelo estímulo da liberação de IFNg por células CD4+ ativadas. Nesse
contexto, acredita-se que pessoas com dengue hemorrágica possuem populações
de macrófagos maciçamente infectadas, produzindo viremias elevadas.
Além disso, o IFNg também estimula uma presença aumentada de moléculas HLA
classes I e II nos macrófagos, facilitando o reconhecimento de maior número de
epítopos virais pelos linfócitos CD4+ e CD8+, com consequente aumento na
produção de citocinas e citólise por linfócitos T ativados, agravando o quadro clínico.
Esse mecanismo dos anticorpos preexistentes, há um segundo grupo de pacientes
em risco para dengue hemorrágica são os lactentes que receberam, intraútero,
anticorpos IgG maternos contra a dengue. Com o passar de meses, esses
anticorpos, que apresentam decaimento paulatino, atingem níveis subneutralizantes.
No caso de infecção desses lactentes por outro sorotipo de dengue daquele que
causou a infecção materna e na presença dos anticorpos subneutralizantes,
ocorreria um desequilíbrio estequiométrico entre as concentrações de anticorpos
neutralizantes e vírus, desencadeando o fenômeno de facilitação da entrada do
vírus em macrófagos.
Outro mecanismo é o seguinte:
Presença de antígenos de dengue, expressos na membrana macrofágica induz a
eliminação imune por linfócitos T CD4+ e CD8+ citotóxicos
||
\/
Macrófagos, ativados pelos linfócitos e agredidos ou lisados pelas células
citotóxicas, liberam tromboplastina e proteases ativadoras do complemento
||
\/
Tromboplastina inicia os fenômenos da coagulação e as proteases são causadoras
da lise celular e do choque
Além disso, o fator de necrose tumoral, o TNF-α, que foi observado em níveis
elevados, em casos graves de dengue hemorrágica, afeta células inflamatórias e
endoteliais, podendo contribuir para a trombocitopenia e induz a IL-8, estimulando a
liberação de histamina pelos basófilos e aumentando a permeabilidade vascular.
Outro fator envolvido na fisiopatologia da dengue hemorrágica é o aumento dos
níveis de IL-6 em alguns casos graves, sendo relacionada com a hipertermia
apresentada pelos pacientes.
Anafilotoxinas como C3a e C5a, leucotrienos, histamina e o fator inibidor do ativador
do plasminogênio (que impede a fibrinólise e leva à deposição de fibrina
intravascular) encontram-se presentes por curto tempo na DHF/DSS.
Resumindo: a dengue hemorrágica, além da associação com os fatores de risco
mencionados (relacionados com a epidemiologia (dentre esses, imunidade de
grupo, intervalo de tempo entre as infecções por diferentes sorotipos), ao indivíduo
(idade, sexo, raça, mecanismos genéticos, presença de anticorpos resultantes de
infecções prévias e intensidade da resposta) e, por fim, ao vírus (virulência,
sorotipos e genótipos envolvidos em cada epidemia e mutações genômicas)), tem
como base fisiopatológica um aumento da carga viral resultante de uma cepa
virulenta ou a facilitação da infecção mediada por anticorpos, levando a uma
resposta imune exacerbada, envolvendo células do sistema imune, citocinas e
imunocomplexos, causando aumento da permeabilidade por má função vascular
endotelial,sem destruição do endotélio, causando queda da pressão arterial e
manifestações hemorrágicas, associadas a trombocitopenia.
Devido a essas alterações patológicas, necropsias encontraram os seguintes
achados em pacientes falecidos com essa doença:
● Hemorragias cutâneas, em trato gastrointestinal, no septo interventricular
cardíaco, no pericárdio, em espaços subaracnóideos e superfícies
viscerais.
● Hepatomegalia e derrames cavitários.
● Edema perivascular com grande extravasamento de hemácias e infiltrado
rico em monócitos e linfócitos; sem danos de paredes vasculares.
● Em alguns pacientes adultos, com hemorragias, observam-se abundantes
megacariócitos em capilares pulmonares, glomérulos renais, sinusoides
hepáticos e esplênicos. São evidências de coagulação intravascular.
● Em linfonodos e baço há proliferação linfoplasmocitária, com grande
atividade celular e necrose de centros germinativos. Reduz-se a polpa
branca esplênica e ali se observa linfocitólise abundante, com fagocitose
dessas células.
● Na medula óssea ocorre bloqueio da maturação megacariocítica e de
outras linhagens celulares.
● No fígado observam-se hiperplasia, necrose hialina de células de Kuppfer
e a presença, em sinusoides, de células mononucleares, com citoplasma
acidófilo e vacuolizado, semelhantes a corpúsculos de Councilman,
lembrando o aspecto encontrado na febre amarela. Os hepatócitos
apresentam graus variáveis de esteatose e necrose mediozonal.
● Os rins apresentam achados anatomopatológicos compatíveis com
glomerulonefrite, relacionada, provavelmente, com a deposição de
imunocomplexos em membrana basal glomerular.
Referências
-1: VERONESI. Tratado de Infectologia.
-2: , K. Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doenças. Grupo
GEN, 2016. 9788595150966. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595150966/.