1 distribuição de toxicantes

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-------------------------------- t�icante� --------------------------------
--------------------------Vias de exposição--------------------------
➔ Oral;
◆ o toxicante pode causar lesões desde a boca e
percorrer todo o trato gastrointestinal.
◆ é a principal via utilizada em tentativas de
suicídio.
➔ Inalatória;
◆ preocupa-se muito com toxicantes mais voláteis e
os danos que podem chegar a causar efeitos
negativos nos pulmões.
◆ fatores importantes: volatilidade (natureza da
molécula), vascularização, frequência respiratória.
➔ Intradérmica;
◆ o efeito lesivo pode ser superficial e ocorrer em
qualquer parte do corpo, mas essas moléculas
podem chegar à circulação sistêmica (de todas as
vias podem).
◆ fatores importantes: tempo de exposição,
espessura do estrato córneo, quantidade de
folículos pilosos, consistência do toxicante,
temperatura (maior a temperatura, maior a
absorção), pH, tamanho molecular, solventes,
tensoativos, vasoconstrição.
-------------------------------Absorção-------------------------------
É a passagem do toxicante do local de exposição
(normalmente superfície interna ou externa do corpo) para a
circulação sanguínea sistêmica.
Fatores importantes relacionados ao indivíduo
➔ Área da superfície;
◆ quanto mais espesso o estrato córneo, menor a
absorção do toxicante através da derme.
◆ quanto maior a área do órgão para ter absorção,
mais rapidamente será absorvido; o intestino é o
órgão de maior absorção.
➔ Pele;
◆ peles lesadas tendem a absorver mais, bem como
a presença de queimaduras químicas ou térmicas.
➔ Pilosidade;
◆ os pelos permitem o contato direito do meio
exterior e qualquer toxicante volátil ao qual um
indivíduo pode se expor com a vascularização da
pele, contribuindo com uma absorção mais rápida;
então quanto maior a quantidade de folículos
pilosos, maior a absorção.
➔ Volume de água corpórea;
◆ gestantes possuem um maior volume.
➔ Fluxo sanguíneo;
◆ locais com a passagem de sangue mais intensa e
com os vasos mais dilatados favorecem e
aumentam a velocidade da absorção.
➔ Metabolismo pré-sistêmico ou de primeira passagem
(mucosa gastrointestinal, pulmão,fígado);
◆ nesse metabolismo, as moléculas sofrem
alterações antes de chegarem na circulação
sistêmica.
◆ geralmente a maior parte do toxicante ingerido
por via oral é absorvida na mucosa intestinal.
◆ o metabolismo de primeira passagem pode
diminuir a quantidade de toxicante na 1ª via ou
torná-lo tóxico com a metabolização, mesmo que
seja uma forma que não era tóxica quando foi
ingerida.
Fatores importantes relacionados ao químico
➔ Lipossolubilidade;
◆ uma molécula mais lipossolúvel não necessita de
um transportador, passando pelas membranas
celulares fosfolipídicas com mais facilidade.
➔ Volatilidade e viscosidade;
◆ volatilidade é importante para a intoxicação pela
via inalatória.
➔ Grau de ionização;
◆ as moléculas não carregadas são mais
lipossolúveis; quanto mais ionizada, menos
lipossolúvel.
◆ o toxicante é absorvido em ambiente cujo pH é
mais próximo ao seu pKa.
➔ Tamanho molecular;
◆ as moléculas menores não precisam ser tão
lipossolúveis, pois podem passar por difusão.
➔ Solventes;
➔ Tensoativos;
➔ Vasoconstritores;
Fatores importantes relacionados ao local
➔ Tempo de exposição/ permanência;
◆ se, em caso de uma intoxicação, for favorecido o
vômito, a diurese ou a eliminação fecal, o
toxicante terá um efeito em menor amplitude.
➔ Temperatura;
◆ a velocidade de absorção pode aumentar até 3x
para cada 10°C de aumento na temperatura.
Toxicantes x barreiras celulares
➔ Epitélio estratificado da pele;
➔ Células dos pulmões;
➔ Células do sistema digestivo;
➔ Endotélio capilar;
➔ Células do tecido ou órgão alvo;
-----------------------------Distribuição-----------------------------
É o transporte dos toxicantes pelo sangue e pela linfa
para os diversos tecidos.
Fatores importantes relacionados ao local
➔ Fluxo sanguíneo através dos tecidos;
◆ tecidos/ órgãos mais vascularizados recebem a
substância mais rapidamente.
➔ Afinidade do toxicante pelos vários tecidos e células;
◆ os toxicantes têm diferentes afinidades por
diferentes tecidos, que podem atuar como fonte
de armazenamento, como o tecido adiposo e
tecido ósseo.
➔ Capacidade de atravessar membranas;
◆ quanto maior a facilidade de transpor as
membranas celulares (também relacionado à
lipossolubilidade), mais rapidamente o toxicante é
distribuído pelo corpo.
◆ alguns podem atravessar a barreira
hematoencefálica, a barreira da mama e a barreira
placentária (como é o caso do teratógenos),
dependendo da sua estrutura.
➔ Afinidade do toxicante por proteínas plasmáticas;
◆ a ligação à proteínas plasmáticas (albumina,
glicoproteína ácida) torna o fármaco ineficiente,
pois ele estará sempre na circulação sanguínea e
não atravessa a membrana, então não tem função
biológica enquanto não estiver livre.
◆ a interação nessa ligação às proteínas plasmáticas
pode aumentar a toxicidade de alguns
medicamentos de uso terapêutico.
◆ problemas hepáticos, renais, gestação, idade
podem causar diminuição na quantidade de
proteínas plasmáticas livres no sangue, deixando
os toxicantes mais livres na circulação.
---------------------------Biotransformação-------------------------
É o metabolismo do fármaco. São os processos pelos
quais os fármacos ou outros xenobióticos são alterados por
reações bioquímicas no corpo, a partir da utilização de
enzimas.
É um processo de importância para a detoxificação,
quando um toxicante é convertido em metabólitos inativos.
Contudo, também pode contribuir com a toxificação, quando
uma molécula inativa é convertida em um toxicante, o qual
também pode gerar metabólitos tóxicos.
O processo de biotransformação é dividido em 2 fases:
Reações de fase 1
Ocorre a introdução ou exposição de grupos funcionais
da molécula (-OH, -COOH, -NH2, -SO2H, -SO2NH2), levando
à ativação, inativação ou modificação da atividade do
toxicante.
Isso se dá a partir de três reações importantes: oxidação,
redução e hidrólise, catalisadas por diferentes grupos de
enzimas, como a família do citocromo P450, monoamino
oxidases, hidrolases, redutases.
➔ Oxidação;
◆ citocromo P450: localizadas no fígado (retículo
endoplasmático e citosol) e nos tecidos, atuando
em compostos exógenos, esteróides, ácidos
biliares, ácidos graxos, vitaminas e eicosanóides;
● pode ocorrer competição para toxificantes
entre a mesma família das enzimas; há
competição entre xenobióticos pelas mesmas
famílias do CYP.
● existem substâncias que são indutoras
enzimáticas (fenobarbital, carbamazepina,
antibióticos, antifúngicos), ou seja, aumentam
a atividade de enzimas CYP.
● existem outras que são inibidoras
enzimáticas, ou seja, que diminuem a
atividade de enzimas CYP (como
antidepressivos).
Reações de fase 2
Ocorre o processo de conjugação, em que as substâncias
provenientes ou não da fase 1 se ligam à substratos
endógenos formando compostos maiores, mais excretáveis
(mais hidrossolúveis) e menos tóxicos (porém com
exceções).
➔ Substratos adicionados/ principais conjugações:
◆ ácido glicurônico (glicuronidação).
◆ sulfato (sulfatação/ sulfonação).
◆ acetil (acetilação).
● os acetiladores lentos podem causar mais
efeitos adversos pelo seu tempo de
permanência no corpo ser maior, pois demora
mais para conjugar e, consequentemente, para
eliminar.
◆ metil (metilação).
◆ glutationa (conjugação com glutationa).
◆ aminoácidos (conjugação com aminoácidos).
A biotransformação permite que a molécula seja
eliminada na urina tornando-a mais hidrofílica nos casos de
detoxificação (com algumas exceções). Como exemplo de
exceções de detoxificação, ou seja, casos de toxificação,
temos o metanol. O metanol não causa neurotoxicidade,
mas quando é biotransformado no organismo em ácido
fórmico, pode promover lesão de nervo óptico, por exemplo,
sendo mais tóxico ainda.
Outro exemplo de toxificação é o paracetamol. Uma dose
terapêutica do paracetamol é biotransformada por vias
convencionaisque não envolve vias do CYP, ocorrendo
normalmente no nosso organismo. Porém, o paracetamol em
overdose, em doses acima daquelas recomendadas para
efeito terapêutico, ou misturadas com álcool, pode usar uma
via alternativa de biotransformação que envolve enzimas
CYP. O paracetamol, nessa via, é convertido em N-acetil
benzoquinoneimina que é um metabólito que marca
hepatócitos e atrai células de Kupffer, iniciando uma
resposta imune contra hepatócitos, provocando uma
disfunção hepática e até mesmo renal. Devido a isso, nunca
deve-se curar uma ressaca com paracetamol.
O álcool é convertido em aldeído pela enzima álcool
desidrogenase, e então aldeído é convertido em acetato
pela aldeído desidrogenase. O aldeído é o metabólito que
promove a sensação de cansaço, bochecha avermelhada,
ressaca e lentidão. Nos indivíduos de origem oriental, a
enzima aldeído desidrogenase, que converte aldeído em
acetato, é menos funcional, ou seja, indivíduos orientais, ao
ingerir álcool, apresentam mais acúmulo de aldeído,
apresentando maior ressaca que alguém ocidental.
Fatores que interferem na biotransformação
➔ Relacionados ao indivíduo;
◆ fatores genéticos (acetiladores rápidos e lentos-
alguns indivíduos metabolizam mais rapidamente
e outros mais lentamente, como ocorre com os
japoneses e chineses);
◆ idade (recém nascidos e idosos);
◆ estado nutricional (cofatores, proteínas);
◆ estados patológicos (doenças hepáticas,
cardiovasculares);
◆ gestação;
➔ Relacionados ao toxicante;
◆ indução/ inibição enzimática;
◆ interações entre fármacos;
------------------------------Eliminação------------------------------
É o processo pelo qual as drogas são transferidas do
ambiente interno para o externo. Os principais órgãos que
participam dessa etapa são os rins, pulmões, sistema biliar e
intestino.
As principais matrizes biológicas são os excretos (urina,
fezes, catarro), o ar e as secreções (saliva, bile, suor,
lágrimas, gástricas, leite materno). No suor, por exemplo,
pode ser eliminado iodo, bromo, chumbo, arsênio, ácido
benzóico, ácido salicílico, álcool.
Excreção
➔ Renal;
◆ filtração glomerular ⇾ processo que envolve
principalmente o peso molecular (moléculas <60
kDa são filtradas), podendo a droga/ fármaco ser
reabsorvida, eliminada, secretada ativamente;
substâncias ácidas e básicas, polares e apolares,,
hidro e lipossolúveis, estão suscetíveis a esse
processo (se estiver ligada à proteínas
plasmáticas, não passa).
● após filtradas, as moléculas podem ser
reabsorvidas ou eliminadas.
◆ reabsorção tubular ⇾ o grau de ionização, que
determina se o fármaco é um ácido ou base fraco,
é o principal fator; deve-se considerar o pH do
meio para determinar se o composto está mais
carregado ou menos carregado; para a substância
ser melhor eliminada (sem reabsorção), ela deve
ser mais polar/ carregada/ hidrossolúvel;
substâncias mais lipossolúveis/ menos polares
são mais facilmente reabsorvidas.
● ácido fraco em pH ácido ⇾ forma não
ionizada ⇾ menos eliminado.
● ácido fraco em ph básico ⇾ forma ionizada
⇾ maior eliminação.
● o coeficiente de partição óleo/ água determina
a solubilidade: quanto maior o coeficiente,
mais solúvel em óleo.
◆ secreção tubular ativa ⇾ a substância é
secretada nos túbulos proximais renais,
envolvendo o transporte por proteínas de
membrana do sangue para a urina, gasto de
energia, por ser contra o gradiente de
concentração, e gerando a possibilidade de
ocorrer competição entre os fármacos pela
necessidade dos transportadores (ex.: sulfonamida
e ácido úrico).
● o gasto de energia e a necessidade de
transportadores são fatores limitantes.
◆ fatores importantes: taxa de filtração glomerular,
pH do líquido tubular, grau de reabsorção (forma
não ionizada), demanda da secreção tubular ativa.
Excreção no leite
Toxicantes cuja eliminação pelo leite materno é
preocupante:
➔ Álcool: é uma substância que atravessa facilmente a
membrana;
➔ DDT (pesticida);
➔ Policloreto de bifenila (plástico de depósito);
➔ Pb, Hg, As;
➔ Morfina;
Excreção no suor
Compostos lipossolúveis, que sofrem difusão passiva:
➔ Iodo, bromo, chumbo, arsênio;
➔ Acido benzoico;
➔ Ácido salicílico;
➔ Álcool;
Como os toxicantes são eliminados na via dérmica,
podem causar dermatites.