Ciclo Menstrual

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1. POR QUE É IMPORTANTE ESTUDAR A FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL? 
- Para diagnosticar e tratar os distúrbios do ciclo menstrual, é necessário conhecer sua fisiologia 
2. O QUE CARACTERIZA, OU O QUE É, O CICLO MENSTRUAL? 
- A cada mês a mulher passa por alterações fisiológicas e hormonais que preparam seu corpo para a 
possibilidade de uma nova gravidez 
- O ciclo menstrual inicia no 1º dia da menstruação e normalmente se apresenta como sangramento 
vermelho vivo, de intensidade variável 
- É contado pelo número de dias e são considerados normais os ciclos com duração de 21 até 35 dias 
3. COMPREENDER O CICLO MENSTRUAL NORMAL (CICLO EVOLUTIVO) COM SUAS 
DIFERENTES FASES: FOLICULAR, OVULATÓRIA E LÚTEA 
- O ciclo menstrual normal, ovulatório, varia de 21 a 35 dias, com média de 28 dias 
- O número de dias da 1ª fase do ciclo menstrual (proliferativa ou folicular) pode variar; a 2ª fase (lútea ou 
secretora) é mais constante, tendo normalmente de 12 a 14 dias 
- Ciclos menstruais irregulares muito curtos ou muito longos geralmente são anovulatórios 
- O desenvolvimento folicular requer uma ação integrada e coordenada de eventos hipotalâmicos, 
hipofisários e ovarianos. O ovário – mais precisamente o folículo dominante, mediante a produção de 
estradiol, progesterona, inibina, fatores de crescimento e outros peptídeos – modula, com retrocontroles 
positivos e negativos, a função hipotalâmico-hipofisária durante o ciclo menstrual 
- O que ocorre normalmente em um ciclo menstrual de 28 dias: 
 Dia 01 – 14 do ciclo  nos primeiros dias ocorre o período menstrual, que costuma durar de 3 a 7 
dias. O sangramento menstrual é o resultado da descamação do endométrio, quando não ocorreu a 
gravidez. Ao mesmo tempo, os ovários iniciam o processo de crescimento e amadurecimento do 
novo óvulo que será o escolhido para ser liberado na ovulação deste mês. Esta fase é caracterizada 
pela produção dos estrógenos por parte de ambos ovários 
 Dia 15 – 28 do ciclo  após a ovulação, o óvulo liberado é capturado pela trompa, onde fica 
aproximadamente de 12 a 24h disponível para ser fecundado pelos espermatozoides. O ovário agora 
entra na fase lútea do ciclo, em que produz altas concentrações de progesterona e outras 
substâncias fundamentais para a manutenção da gravidez 
 Quando a fecundação do óvulo ocorre com sucesso, é formado o embrião, que através da 
trompa chega ao útero e se implanta no endométrio 
 Se a fecundação não ocorrer, ou existir alguma outra alteração que não possibilite a sua 
ocorrência, a fase lútea terminará com a descamação do endométrio e o início do próximo 
ciclo menstrual 
 
 
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4. DESTACAR A DINÂMICA FOLICULAR NAS DIVERSAS ETAPAS DA VIDA REPRODUTIVA 
- Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada óvulo é circundado por uma camada única de células 
da granulosa; o óvulo, com esse revestimento de células da granulosa, é denominado folículo primordial 
- Durante toda a infância, acredita-se que as células da granulosa ofereçam nutrição ao óvulo e secretem 
um fator inibidor da maturação do oócito que mantém o óvulo parado em seu estado primordial, no estágio 
de prófase da divisão meiótica 
- Em seguida, depois da puberdade, quando FSH e LH da hipófise anterior começam a ser secretados em 
quantidades significativas, os ovários, em conjunto com alguns dos folículos em seu interior, começam a 
crescer 
- O primeiro estágio de crescimento folicular é o aumento moderado do próprio óvulo, cujo diâmetro 
aumenta de 2-3 vezes. Em seguida, ocorre, em alguns folículos, o desenvolvimento de outras camadas das 
células da granulosa. Esses folículos são chamados folículos primários 
- Durante os primeiros dias de cada ciclo sexual mensal feminino, as concentrações de FSH e LH, 
secretados pela hipófise anterior, aumentam de leve a moderadamente, e o aumento do FSH é ligeiramente 
maior do que o de LH e o precede em alguns dias. Esses hormônios, especialmente FSH, causam o 
crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários por mês 
- O efeito inicial é a rápida proliferação das células da granulosa, levando ao aparecimento de muitas outras 
camadas dessas células. Além disso, as células fusiformes, derivadas do interstício ovariano, agrupam-se 
em diversas camadas por fora das células da granulosa, levando ao aparecimento de uma segunda massa 
de células, denominadas teca, que se dividem em duas camadas. Na teca interna, as células adquirem 
características epitelioides semelhantes às das células da granulosa e desenvolvem a capacidade de 
secretar mais hormônios sexuais esteroides (estrogênio e progesterona). A camada externa, a teca externa, 
se desenvolve, formando a cápsula de tecido conjuntivo muito vascular, que passa a ser a cápsula do 
folículo em desenvolvimento 
- Depois da fase proliferativa inicial do crescimento, que dura alguns dias, a massa de células da granulosa 
secreta o líquido folicular que contém concentração elevada de estrogênio 
- O crescimento inicial do folículo primário até o estágio antral só é estimulado, principalmente, por FSH. 
Então, há crescimento muito acelerado, levando a folículos ainda maiores, denominados folículos 
vesiculares 
- Quando os folículos antrais começam a crescer, seu crescimento se dá de modo quase explosivo. O 
próprio diâmetro do óvulo aumenta também em mais de 3-4 vezes, representando elevação total do 
diâmetro do óvulo de até 10 vezes, ou aumento de sua massa da ordem de 1.000 vezes. Enquanto o folículo 
aumenta, o óvulo permanece incrustado na massa de células da granulosa localizada em um polo do 
folículo 
- Após uma semana ou mais de crescimento — mas antes de ocorrer a ovulação —, um dos folículos 
começa a crescer mais do que os outros, e os outros 5 a 11 folículos em desenvolvimento involuem 
(processo denominado atresia); então, diz-se que esses folículos ficam atrésicos. 
MENOPAUSA: 
- Entre 40 e 50 anos de idade, o ciclo sexual geralmente torna-se irregular, e a ovulação muitas vezes não 
ocorre 
- O período durante o qual o ciclo cessa e os hormônios femininos caem a quase zero é denominado 
menopausa 
 
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- A causa da menopausa é o “esgotamento” dos ovários. Durante toda a vida reprodutiva da mulher, cerca 
de 400 dos folículos primordiais crescem em folículos maduros e ovulam, e centenas de milhares de óvulos 
degeneram. Em torno dos 45 anos de idade, apenas uns poucos folículos primordiais continuam a ser 
estimulados por FSH e LH e a produção de estrogênios pelos ovários diminui à medida que o número de 
folículos primordiais se aproxima de zero 
- Quando a produção de estrogênio cai abaixo de nível crítico, os estrogênios não conseguem mais inibir a 
produção das gonadotropinas FSH e LH. Em vez disso as gonadotropinas FSH e LH (principalmente FSH) 
são produzidas depois da menopausa em quantidades elevadas e contínuas, mas, como os folículos 
primordiais remanescentes ficam atrésicos, a produção de estrogênios pelos ovários cai quase a zero 
- A perda dos estrogênios geralmente causa mudanças fisiológicas acentuadas, incluindo (1) “fogachos”, 
caracterizados por rubor extremo da pele; (2) sensações psíquicas de dispneia; (3) irritabilidade; (4) fadiga; 
(5) ansiedade; e (6) diminuição da resistência e da calcificação dos ossos no corpo inteiro 
5. EXPRESSAR A INTERAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS HIPOTALÂMICO/HIPOFISÁRIO E 
OVARIANO COM AS DIFERENTES FASES DE MATURAÇÃO FOLICULAR, A PRODUÇÃO DE 
ESTROGÊNIOS E PROGESTERONA, NÍVEIS DE INIBINA A E B E AS REPERCUSSÕES 
DOS ESTÍMULOS HORMONAIS SOBRE O TECIDO ENDOMETRIAL NAS SUAS FASES 
HISTOLÓGICAS DE PROLIFERAÇÃO E SECREÇÃO 
HIPOTÁLAMO, HIPÓFISE E GÔNADA: 
- O hipotálamo é uma estrutura neural situada na base do crânio, acima do quiasma óptico e abaixo do 
terceiro ventrículo. Não existe comunicação neuronal direta entre a adeno-hipófise e o hipotálamo. Os 
neuro-hormôniosproduzidos nos núcleos hipotalâmicos alcançam a adeno-hipófise pela circulação porta-
hipofisária 
- A circulação sanguínea ocorre no sentido sistema nervoso central– hipófise. Também existe um fluxo 
retrógrado, pelo qual os hormônios da hipófise chegam ao hipotálamo, oportunizando um retrocontrole 
- Os neuro-hormônios secretados pelo hipotálamo são fatores liberadores de hormônios hipofisários, apenas 
a dopamina tem efeito inibidor sobre a secreção hipofisária de prolactina (PRL) 
 
- O hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) é um decapeptídeo produzido por neurônios do núcleo 
arqueado do hipotálamo, responsável pela secreção hipofisária de hormônio luteinizante (LH) e hormônio 
folículo-estimulante (FSH) 
- Durante o ciclo menstrual, para exercer sua ação moduladora sobre a hipófise, esse neuro-hormônio é 
secretado de forma pulsátil 
 
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Um estudo utilizando macacas que tiveram o núcleo arqueado destruído por irradiação elucidou as 
características de secreção de GnRH em ciclos ovulatórios. Após a destruição do núcleo arqueado, os 
animais apresentavam níveis baixíssimos de gonadotrofinas; quando o GnRH era administrado em altas 
doses ou em infusão contínua, também não havia resposta hipofisária. A secreção gonadotrófica era 
compatível com o ciclo ovulatório apenas quando a infusão era pulsátil 
- A exposição contínua da hipófise ao GnRH leva à dessensibilização hipofisária e à diminuição dos 
receptores de GnRH na hipófise (princípio de ação dos análogos do GnRH) 
- O GnRH tem meia-vida extremamente curta (2 a 4 minutos), e não é dosado na circulação sistêmica, 
devido à rápida degradação e à enorme diluição 
- O ciclo menstrual ovulatório necessita da secreção de GnRH em uma faixa crítica de amplitude e 
frequência, maior na 1ª fase do ciclo e menor na 2ª 
- A fisiologia e a fisiopatologia do ciclo menstrual, pelo menos em termos de controle central, podem ser 
explicadas por mecanismos que afetam a pulsatilidade do GnRH 
 Os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico noradrenalina-dopamina, com 
influência facilitadora da noradrenalina e inibidora da dopamina. Esse sistema pode ser influenciado 
por opioides endógenos, catecolestrogênios e outros neurotransmissores 
- A hipófise localiza-se na sela túrcica. As gonadotrofinas, LH e FSH, são produzidas pelo gonadotrofo, 
localizado na adeno-hipófise. Os gonadotrofos, sob ação do GnRH, sintetizam, armazenam e liberam 
gonadotrofinas. A secreção, a síntese e o armazenamento de gonadotrofinas sofrem alterações no decorrer 
do ciclo menstrual, conforme as concentrações de estradiol, progesterona, inibinas e outras substâncias 
produzidas pelo folículo dominante 
 
6. DESCREVER A SEQUÊNCIA DE EVENTOS DURANTE O CRESCIMENTO FOLICULAR – 
DESTACAR A TEORIA DAS DUAS CÉLULAS – DUAS GONADOTROFINAS 
- Ao nascimento, os ovários contêm aproximadamente 1 milhão de folículos primordiais 
- Na menarca, o início da vida reprodutiva, eles são em torno de 500 mil e, desses, apenas 400 chegarão 
até a ovulação. O restante entrará em atresia, morte celular programada ou apoptose 
 A atresia é o evento predominante no ovário 
 Após iniciar o desenvolvimento, ocorrerá apoptose ou ovulação 
 
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 A atresia folicular ocorre em vários estágios 
- Os folículos primordiais têm apenas 1 camada de células da granulosa e estão em repouso. Iniciado o 
crescimento folicular, chegam a folículo primário (0,1 mm), secundário (0,2 mm) e antral inicial (2 mm), 
sendo esse crescimento independente das gonadotrofinas 
- O crescimento até a fase antral inicial é permanente durante a vida até a menopausa (fase de depleção 
folicular), inclusive nas situações em que a liberação de gonadotrofinas diminui significativamente, como na 
infância pré-puberal, na gestação e durante o uso de anticoncepcional oral 
- O hormônio antimülleriano (AMH) é secretado principalmente pelas células da granulosa de folículos 
primários e secundários. Quando os folículos atingem certa diferenciação e sensibilidade às gonadotrofinas 
(estágio de antral), eles não secretam mais AMH 
 AMH é considerado um regulador negativo do desenvolvimento folicular inicial 
 A presença do AMH inibe tanto o crescimento folicular inicial como a ação do FSH. Portanto, o AMH, 
além de ser um marcador de reserva ovariana (quantidade de folículos), também está envolvido na 
diminuição do crescimento folicular e, consequentemente, em menor apoptose 
 
- O estímulo com gonadotrofinas é o pré-requisito para o desenvolvimento dos folículos antrais iniciais até os 
folículos pré-ovulatórios 
- Os últimos 15 dias do crescimento folicular dependem do aumento cíclico de FSH. O número de células da 
granulosa aumenta, bem como o tamanho dos folículos recrutados 
- Na fase antral inicial, o folículo tem aproximadamente 2 mm e, no período pré-ovulatório, tem cerca de 18 
mm de diâmetro 
 
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TEORIA DAS DUAS CÉLULAS – DUAS GONADOTROFINAS: 
- Em folículos antrais, os receptores de LH estão presentes apenas na célula da teca, e os receptores de 
FSH, nas células da granulosa 
- As células da teca, sob estímulo do LH, sintetizam androstenediona e testosterona; as células da 
granulosa, mediante atividade da enzima aromatase, dependente de FSH, convertem os androgênios em 
estradiol e estrona 
- A esteroidogênese ovariana é dependente de LH. O LH estimula a esteroidogênese nas células da teca, 
fornecendo o substrato (androgênios) para a conversão a estrogênios nas células da granulosa 
- À medida que o folículo se desenvolve, as células da teca expressam genes para a síntese de mais 
receptores de LH e para expressão das enzimas do citocromo P450, visando à síntese de androgênios 
- As células da granulosa, com o crescimento e a proliferação, aumentam os receptores de FSH e a 
expressão da enzima aromatase, elevando o nível estrogênico na circulação e no líquido folicular 
- A seleção do folículo que irá ovular ocorre no 5º ou 6º dia do ciclo, enquanto os outros folículos recrutados 
entram progressivamente em atresia 
- O folículo selecionado é chamado de dominante. Esse termo é utilizado para descrever a influência desse 
folículo sobre os outros que entrarão no pool de folículos atrésicos 
- O folículo dominante tem maior atividade da enzima aromatase, que lhe permite maior produção de 
estradiol, maior número de receptores de FSH e, paralelamente, estimula a expressão de receptores de LH 
também nas células da granulosa. O papel do estradiol, secretado predominantemente pelo folículo 
dominante, está bem estabelecido como regulador da secreção de gonadotrofinas. No início da fase 
folicular, o estradiol inibe a secreção de FSH (retrocontrole negativo). A oferta de FSH passa a ser cada vez 
menor aos folículos, sendo que a maior parte dos folículos entra em atresia, exceto o dominante, que 
continua crescendo, resultando em mono-ovulação 
- Fatores de crescimento locais provavelmente permitem que o folículo dominante permaneça sensível a 
baixas concentrações de FSH, enquanto os outros folículos entram em apoptose 
 Vários fatores de crescimento ovarianos aumentam a atividade do FSH (dominância): fatores de 
crescimento semelhantes à insulina (IGFs), fator de transformação do crescimento β (TGF- β), fator 
de crescimento de fibroblastos (FGF) e ativina 
 
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 Outros inibem as ações do FSH, estando relacionados à atresia: inibina, fator de crescimento 
epidérmico (EGF), fator de transformação do crescimento α (TGF- α) e proteínas de ligação do IGF 
(IGF-BPs) 
- As células da teca do folículo pré-ovulatório (dominante) são bem vascularizadas; as células da granulosa 
expressam receptores tanto de FSH como de LH e produzem quantidades cada vez maiores de estradiol, 
atingindo um platô aproximadamente 24 a 36 horas antes da ovulação. Os altosníveis de estradiol 
secretados pelo folículo dominante desencadeiam o pico de LH (retrocontrole positivo do estradiol sobre as 
gonadotrofinas) 
- Com o pico de LH, o ovócito reassume a meiose, a síntese de prostaglandinas (importantes no processo 
de ruptura folicular) é estimulada e as células da granulosa são luteinizadas, passando a sintetizar 
progesterona e estradiol. Provavelmente, a progesterona em níveis baixos produzida pelo folículo antes da 
ruptura é o sinal para que ocorra a descarga de FSH no meio do ciclo 
- Após a liberação do ovócito (ovulação), o folículo reorganiza-se para formar o corpo lúteo ou amarelo. 
Vasos sanguíneos penetram na membrana basal do folículo e suprem-no com níveis adequados de 
lipoproteína de baixa densidade (LDL), fração do colesterol que serve de substrato para a síntese de 
progesterona e estradiol 
- A vascularização importante e rápida do corpo lúteo é mediada, entre outros, por fatores angiogênicos 
- A função lútea é controlada pela secreção hipofisária de LH 
- As concentrações elevadas de progesterona da 2ª fase do ciclo reduzem a frequência e a amplitude dos 
pulsos de GnRH, provavelmente pelo aumento dos opioides endógenos 
- A pulsatilidade do LH na 2ª fase do ciclo ocorre a cada 3 a 4 horas, comparada a um pulso a cada 90 
minutos na fase folicular 
- Se a fertilização do ovócito e/ou a implantação não ocorrer, o corpo lúteo entra em remissão 12 a 14 dias 
após a ovulação 
- Quando ocorre gestação, a gonadotrofina coriônica humana (hCG) produzida pelo embrião evita a 
regressão lútea, e a hCG mantém a esteroidogênese ovariana até a placenta assumir a produção hormonal 
da gestação 
- Ao fim da fase lútea do ciclo anterior, com o decréscimo do estradiol, da progesterona e da inibina A, 
ocorre o aumento do FSH nos primeiros dias da fase folicular. Esse é o sinal para que os folículos antrais, 
capazes de responder ao estímulo do FSH, iniciem o crescimento e para que comece um novo ciclo 
 
 
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A: Níveis de gonadotrofinas 
B: Níveis de estrogênio e progesterona 
C: níveis de inibinas A e B 
D: Ciclo ovariano e ciclo endometrial 
 
 
7. REPRESENTAR O CONTROLE OVARIANO DA SECREÇÃO DE GONADOTROFINAS E O 
CICLO ENDOMETRIAL 
CONTROLE OVARIANO DA SECREÇÃO DE GONADOTROFINAS: 
- O estradiol e a inibina A e B são os principais hormônios ovarianos reguladores da secreção de 
gonadotrofinas 
- O estradiol exerce retrocontrole negativo sobre a hipófise durante quase todo o ciclo 
- Quando o estradiol, secretado pelo folículo pré-ovulatório, mantém-se elevado por 48 horas, ocorre o pico 
de LH ou retrocontrole positivo de estradiol sobre a hipófise 
- Uma série de eventos, principalmente hipofisários, culmina no pico de LH: o aumento da resposta do 
gonadotrofo ao GnRH é observado após níveis elevados de estradiol; o gonadotrofo, nessas condições, 
expressa maior número de receptores de GnRH e, no hipotálamo, aumenta a secreção de GnRH no meio do 
ciclo 
- A progesterona, secretada em níveis baixos ao fim da fase folicular, é facilitadora do pico de LH e parece 
ser responsável pelo pico de FSH no meio do ciclo 
- Em algumas situações experimentais, apenas o estradiol em níveis elevados pode desencadear o pico de 
LH e de FSH, sugerindo que a progesterona seria apenas facilitadora desse pico 
 
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- Os peptídeos ovarianos inibinas A e B também atuam no controle da secreção de gonadotrofinas. O FSH 
estimula a secreção de inibina B pelas células da granulosa, enquanto a inibina A é secretada pelo corpo 
lúteo, sob controle de LH. A concentração da inibina A, secretada pelas células da granulosa luteinizadas, 
diminui paralelamente ao estradiol e à progesterona, mantendo-se baixa na fase folicular. Juntamente com o 
estradiol, a inibina A controla a secreção de FSH na fase de transição luteofolicular 
- A inibina B parece ser um bom marcador da função das células da granulosa sob controle de FSH, 
enquanto a inibina A espelha a função lútea sob controle do LH 
- O GnSAF é uma substância não esteroide isolada no líquido folicular, que, muito provavelmente, participa 
do controle da resposta do LH ao GnRH, sendo um mecanismo que facilitaria a plenitude do pico de LH no 
meio do ciclo 
CICLO ENDOMETRIAL: 
- O ciclo ovulatório é acompanhado por alterações endometriais visando à implantação de um embrião 
- Quando não acontece a gestação, o corpo lúteo regride e, paralelamente, ocorre a descamação 
endometrial (menstruação) 
- Alterações morfológicas do endométrio espelham a atividade do estradiol e da progesterona 
- Na fase proliferativa, existe, morfologicamente, intensa atividade mitótica nas glândulas e no estroma 
endometrial. O endométrio, que no início da fase folicular tem aproximadamente 2 mm de espessura, atinge 
10 mm no período pré-ovulatório 
- Na fase lútea, as alterações predominantes são secreção glandular e edema do estroma. Não ocorrendo a 
gestação, o endométrio pré-menstrual apresenta infiltração leucocitária e reação decidual do estroma 
- A expressão dos receptores de estrogênio e de progesterona no endométrio também varia durante o ciclo 
ovulatório. A concentração dos receptores de estrogênio é alta na fase proliferativa, diminuindo após a 
ovulação, refletindo a ação supressiva da progesterona sobre os receptores de estrogênio 
- A concentração máxima dos receptores de progesterona no endométrio ocorre na fase ovulatória, 
espelhando a indução desses receptores pelo estradiol 
- Na fase lútea, os receptores de progesterona diminuem muito nas glândulas e continuam presentes no 
estroma 
- Diversos outros fatores autócrinos e parácrinos são expressos no endométrio durante o ciclo menstrual. O 
papel fisiológico de IGFs, EGF, TGF- α, TGF- β, integrinas e metaloproteinases ainda não é definido e seu 
conhecimento elucidará os fenômenos endometriais relacionados à implantação 
 
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