Biotransformação de medicamentos

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Biotransformação 
de medicamentos 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
> Transformação química de substâncias dentro do 
organismo vivo visando sua eliminação. 
 
> Muitos fármacos (bases ou ácidos fracos) são 
lipossolúveis e por isso não são rapidamente eliminadas 
 
> Por isso, devem ser metabolizados ou conjugados a 
compostos mais polares e menos lipossolúveis para 
serem excretados 
 
OBJETIVOS DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
I. Término da ação 
> Detoxificar 
> Inativar compostos 
 
II. Facilitar excreção 
> Formar produtos mais polares 
> Formar produtos menos lipossolúveis 
 
III. Ativar 
> Ativar drogas originalmente inativas 
> Alterar perfil farmacocinético 
> Formar metabólitos ativos 
 
ÓRGÃOS METABOLIZADORES DE FÁRMACOS 
 
> Fígado (principal) 
> Pulmões – somente para anestésicos 
voláteis/gasosos. 
> Rins 
> Supra renais 
 
* Podem ocorrer também no plasma sanguíneo. Ex: 
suxametônio – degradada pela colinesterase 
plasmática 
AS FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO: 
FASE I E FASE II 
 
SÍTIO DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
 Hepatócitos!!! 
 
 
 
 Fenômeno modulado 
 por enzimas!!! 
 
 
METABOLISMO: FASES... 
 
 fase 1 fase II 
Fármaco >>>>>>>>>>>> Derivado >>>>>>>>>>>>> Conjugado 
 Oxidação Conjugação 
 Hidroxilação 
 Desalquilação 
 Desanimação 
 
REAÇÕES DE FASE 1 
 
> São catabólicos 
 
Oxidação Redução Hidrólise 
 
> Ativar ou inativar o fármaco 
 
> Os produtos são frequentemente mais reativos e por 
vezes mais tóxicos que o fármaco original 
 
> Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma 
original sem passarem por reações da fase I 
 
> Em geral, introduzem na molécula um grupo reativo, 
como o grupo hidroxila que servirá como alça nas reações 
de fase II 
 
> São mais rápidas para moléculas lipossolúveis – facilidade 
em ultrapassar membranas 
O CITOCROMO P450 
 
> Sistema de heme-proteínas-membranas do retículo 
endoplasmático liso 
 
> Contém ferro que ativa o oxigênio molecular em uma 
forma capaz de interagir com substratos orgânicos 
 
> Este nome P-450 corresponde ao pico do espectro em 
450 nm quando este grupo de enzimas atinge com o 
monóxido de carbono, formando um composto rosa 
 
> Foram descritas 74 famílias de genes CYP 
 
OUTROS LOCAIS ONDE OCORREM REAÇÕES DE FASE I 
 
> Além de ser degradada pela CYP2E1, o etanol é 
metabolizado pelo álcool desidrogenase citoplasmática 
 
> A noradrenalina é degradada pela monoaminooxidase 
 
> As reações de hidrólise da aspirina não envolvem as 
enzimas microssômicas hepáticas, mas ocorrem no plasma 
e outros tecidos 
 
REAÇÕES DE FASE II 
 
> Conjugação – ligação de um grupo substituinte 
 
> Ocorre desde que a molécula tenha o gancho adequado: 
hidroxila, tiol ou amina – seja na molécula original ou em 
metabólito resultante da fase I 
 
Glicuronil – Sulfato – Metil – Acetil – Glicil – Glutamil 
 
> Em geral, os conjugados de fármacos >>> inativos e 
altamente polares >>> eliminação renal 
 
> Muitas ocorrem no fígado, mas pulmões e rins, por 
exemplo, estão envolvidos também 
 
ANTICONVULSIONANTES 
 
> Atuam evitando mecanismos que dão início às crises 
convulsivas: 
1. Alterações na membrana neuronal – 
despolarização excessiva 
2. Diminuição de neurotransmissores inibitórios. 
Ex: GABA 
3. Aumento dos neurotransmissores excitatórios. 
Ex: Glutamato 
4. Alterações nas concentrações EC de potássio e 
cálcio 
 
PRINCIPAIS ANTICONVULSIVANTES 
 
> Fenobarbital: 
 ⬆ {GABA} 
 Absorvido lentamente pela via oral 
 40 a 60% ligado à proteínas plasmáticas 
 Meia vida em torno de 47 a 74h no cão 
 Potente indutor enzimático – acelera sua própria 
eliminação 
 
- Indicações: Convulsões generalizadas e focais 
- Efeitos colaterais: 
 Sedação 
 Hiperatividade paradoxal 
 Poliúria 
 Alterações hepáticas 
 Primidona – efeito e indicações similares às do 
fenobarbital (seu metabólito mais potente) 
 
> Defenil-hidantoína ou fenitoína 
 Efeito estabilizador em membranas excitáveis de 
células como neurônios e musculares cardíacas 
 Condutância ao Na+ durante o repouso ou 
potencial de ação 
 Absorvido lentamente pela via oral 
 90% ligado a proteínas plasmáticas 
 Meia-vida de 4h para o cão 
 Meia-vida de 24 a 108h para o gato 
 
- Indicações: convulsões generalizadas e focais 
 
- Raramente utilizado em cães e contraindicado para gatos 
 
- Efeitos colaterais: 
 Hepatopatia 
 Hiperplasia gengival 
 Raramente – sedação 
 
> Benzodiazepínicos 
 Mais utilizados: diazepam, clonazepam e 
clorazepato dipotássio 
 ⬆ efeitos inibitórios do GABA no cérebro e medula 
 Limita a abrangência da atividade convulsiva e 
eleva o limiar para a convulsão 
 Bloqueiam excitação e deprimem centralmente os 
reflexos espinhais 
 
> Diazepam: 
 Absorvido via oral 
 Rapidamente metabolizado pelo fígado em N-
desmetildiazepam – manutenção do efeito 
 Diazepam e N-desmetildiazepam lentamente 
hidrolizados em oxomazepam (tb ativo) 
 Diazepam – meia-vida de 1 a 2 dias 
 N-desmetildiazepam – meia-vida 60 hrs 
 
 Diazepam – após adm IV, penetra imediatamente 
no SNC – efeito em casos de emergência 
 
- Indicação: 
 Convulsões generalizadas, focais e crises de 
ausência (desmaio) 
 Tolerância em cães – 1 a 2 semanas 
 Eficácia mantida em gatos 
 
- Efeitos colaterais: sedação e polifagia 
 
> Clonazepam 
 Mais efetivo se combinado ao fenobarbital 
 Meia vida de dia 
 
- Indicação: convulsões generalizadas, focais, mioclônicas e 
crises de ausência 
 
- Efeito colateral: sedação 
 
> Clorazepato 
 Rapidamente metabolizado em N-
desmetildiazepam no estômago e absorvido no 
intestino 
 Indicado em casos de convulsões refratárias a 
outros medicamentos 
 Meia vida muito curta (3h) – administ. várias 
vezes ao dia 
 Casos de dependência 
 Mais efetivo se combinado ao fenobarbital 
 Efeito colateral – sedação 
 
NOVOS ANTICONVULSIVANTES 
 
> Oxcarbazepina – ação sobre canais de Na+ - uso em 
cães 
 
> Flunarizina – bloqueador de canais da Ca++ sem 
evidências clínicas em animais 
 
> Progaribe – mimetiza o GABA – causa lesões hepáticas 
em cães 
 
> Gabapentina – mimetiza GABA – ultrapassa BHE 
rapidamente – uso de cães 
 
ANSIOLÍTICOS 
 
> Benzodiazepínicos 
 Bem absorvidos no TGI 
 IV na pré-anestesia e controle de convulsões 
 Atravessam bem BHE 
 No SNC, atuam sobre sistema límbico 
 
- Modulam os efeitos induzidos pelo GABA – muda 
conformação receptor GABAa – maior afinidade pelo 
GABA – abertura canais de Cl – Hiperpolirização memb 
pós sinápitica! 
 
- Efeitos: 
 Miorrelaxante – depressão dos reflexos 
supraespinais 
 Ansiolítico – atuação nos sistemas reticulas, 
límpico e hipotálamo 
 Sedativo – atuação no sistema reticular, límbico – 
ciclo vigília-sono 
 Anticonvulsivante – convulsões induzidas 
quimicamente ou por lesões corticais 
 
- Indicações: 
 Redução da agressividade 
 Miorrelaxamento central 
 Anticonvulsivante