TRATAMENTO DA OBESIDADE - MDD IV

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Ana de Luca
TRATAMENTO DA OBESIDADE 
DIRETRIZES 
• As diretrizes brasileiras para o tratamento da obesidade 
preconizam o uso de medicamentos antiobesidade associados 
ao plano de dieta e exercícios para indivíduos obesos, com 
índice de massa corporal (IMC) maior do que 30 kg/m2 ou 
com IMC acima de 25 kg/m2 na presença de comorbidades. 
• O sucesso terapêutico do uso de um determinado 
medicamento é medido pelo grau de perda de peso e pela 
melhoria dos fatores de risco para a doença cardiovascular e o 
diabetes, em geral, presentes nos pacientes obesos. 
• Para ser considerado eficaz, um agente antiobesidade deve 
induzir uma perda de peso superior a dois quilos durante o 
primeiro mês de tratamento (meio quilo por semana) e maior 
do que 5% do valor basal em um período de três a seis 
meses, sendo que essa perda deve ser mantida enquanto 
durar o tratamento. 
• A perda de peso de 5% a 10% pode reduzir significativamente 
os fatores de risco para o diabetes e para a doença 
cardiovascular em pacientes de alto risco.
Tratamento farmacológico:
1. Catecolaminérgicos.
2. Catecolaminérgicos e serotoninérgicos.
3. Antagonistas canabinóides → não são mais usados.
4. Medicamentos que interrompem a absorção de gordura.
Centro da fome e saciedade: ADIPOCINAS (leptina e grelina).
LEPTINA: PRODUZIDAS POR CÉLULAS DO TECIDO ADIPOSO. 
Eestimula o gasto energético, reduz o apetite, inibe a secreção de 
hormônio de crescimento para reduzir a produção de tecido 
adiposo.
GRELINA: PRODUZIDA NO TGI NA AUSÊNCIA DE ALIMENTOS. 
Inibe o gasto energético, aumenta o apetite e aumenta a 
secreção de hormônio do crescimento.
Uso racional de medicamentos - OBESIDADE. 
• Obesos (IMC > 30). 
• Sobrepeso (IMC > 25) presença de comorbidade. 
• Pacientes com compulsão alimentar. 
• Circunferência abdominal maior ou igual a 102 cm (homens) e 
88 cm (mulheres).
Ana de Luca
USO ON-LABEL 
Liberado para uso em obesidade.
História da anfetamina e sua utilização como droga anorexígena:
• Sintetizadas em 1887, em laboratórios da Alemanha, pelo 
pesquisador químico Lazar Edeleanu.
• Ao longo tempo, elas passaram a ser usadas com diferentes 
finalidades em razão do seu grande potencial de estimulação 
do sistema nervoso central.
• A indústria farmacêutica sempre soube explorar essa 
substância e transformá-la em diversos tipos de medicamentos 
para tratar doenças variadas, como fadiga, asmas e congestão 
nasal.
• Na Segunda Guerra Mundial, as anfetaminas foram utilizadas 
para manter os soldados atentos, dispersando, assim, o 
cansaço e o sono. 
• Com o alto potencial dessa droga, foram elaboradas formas 
ilícitas, como a metanfentamina (MDMA, ice, ecstasy), que 
deveria ser utilizada para inibir o apetite, mas, atualmente, é 
consumida a fim de se obter energia, excitação e alucinação 
(MUAKAD, 2013).
Utilização de anorexígenos no tratamento da obesidade:
• Pode-se dizer que o uso dos anorexígenos em obesos 
acompanha a epidemia da obesidade, considerando-se que as 
mulheres são as que mais os consomem.
• Além disso, pesquisas apontam que os compostos 
anfetamínicos ocupam o quinto lugar entre as drogas mais 
utilizadas de forma lícita ou ilícita. 
• O tempo indicado para o consumo, sem que haja risco, é de 8 
a 12 semanas. 
Anfetaminas:
As anfetaminas agem de uma maneira ampla afetando vários 
comportamentos do ser humano. 
Efeitos comuns: insônia, inapetência (ou seja, perde o apetite) e 
aumento da disposição.
Mecanismo de ação e reações adversas: 
• As anfetaminas atuam no sistema nervoso Central e 
possuem várias formas de administração → via oral, via fumo 
ou intravenosa (estas duas últimas formas se associam ao uso 
recreativo ilícito).
• Nas formas intravenosa e fumada, os efeitos têm início imediato 
ou, no máximo, até cinco minutos depois, durando cerca de 
quatro horas → ilícito.
• Pela via oral, iniciam-se de 15 a 20 minutos depois da 
administração e se estendem por até 12 horas. 
• As anfetaminas possuem ampla lipossolubilidade e 
atravessam as biomembranas com rapidez, o que faz aumentar 
os efeitos produzidos.
• Agentes simpatomiméticos de ação indireta. 
• Mimetizam os efeitos da noradrenalina (NA). 
• Aumentando sua liberação e inibindo sua receptação. 
• A enzima MAO, responsável pela oxidação da NA e da 
serotonina, é inibida no processo de recaptação, induzindo o 
estado de neuroexcitação, o aumento da liberação da NA das 
fendas sinápticas. 
• NE das fendas sinápticas: estado de alerta, apetite, midríase e 
excitação psicomotora. 
• O aumento de dopamina: efeitos comportamentais e motores.
• Serotonina: relação com alterações psíquicas.
• No sistema de recompensa cefálico dopaminérgico, o trato 
mesolímbicomesocortical é projetado por meio da área 
tegmental ventral (ATV), e também sofre ação da anfetamina, 
ocorrendo, assim, alterações das funções psíquicas superiores 
que se localizam em grande parte no córtex frontal. 
• O núcleo accumbens junto ao sistema límbico responsável 
pelas emoções e à ATV possuem relação íntima com esse 
sistema. 
• Essa ação se dá por meio de neurônios nicotínicos 
provenientes da área tegmental laterodorsal (ATD), que atuam 
junto aos neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral 
(ATV), formando, assim, a via de recompensa encefálica, o que 
faz liberar a dopamina no núcleo accumbens.
Parte da propriedade aditiva desta droga ocorre pela grande 
liberação de dopamina na fenda sináptica, em uma quantidade 
muito maior do que a observada em estímulos naturais, podendo 
ter sua atividade potencializada em até 1.000 vezes. 
Quanto à composição estrutural química, as anfetaminas se 
apresentam como β-fenilisopropilamina rancêmica com vários 
isômeros que possuem efeitos diferenciados.
Sibutramina agora precisa de receita B2. 
Voltou pro mercado a partir de 2017, mas apenas com essas 
quantidades por dia:
Aumenta as catecolaminas, então não é pra ser administrada a 
noite, pois da insônia. 
Quanto mais excitado o SNC, menos fome o paciente tem.
A estrutura β-fenetilamina é muito importante para a maioria das 
propriedades dos fármacos, já que os efeitos advêm da 
substituição do anel benzênico em algumas posições e no 
carbono da cadeia lateral, o que determina sua ação de forma 
direta ou indireta (uma ou nenhuma substituição) nos receptores 
adrenérgicos.
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Toxicocinética: 
• Absorção ocorre rapidamente através do trato gastrintestinal e 
possui a capacidade de penetrar a barreira hematoencefálica 
de forma passiva, o que explica os efeitos prolongados no 
SNC. 
• Biotransformação: enzima citocromo p450. 
• 16 a 20% das anfetaminas se ligam a proteínas plasmáticas. 
• Sua excreção depende do pH urinário. 
• Meio ácido, a substância é excretada em 48 horas.
• Meio alcalino prejudica a eliminação, aumentando seu tempo 
de meia-vida.
• A lipossolubilidade: encontrada no leite materno e na placenta.
Catecolaminérgico: 
Fármacos catecolaminérgicos (noradrenalina e dopamina).
Inibem a recaptação e/ou estimulando a liberação de um ou mais 
de um desses neurotransmissores. 
I. Anfepramona:
A anfepramona foi desenvolvida para o tratamento da narcolepsia 
e também, paradoxalmente, para controlar crianças 
hipercinéticas. 
Em função do efeito adverso de diminuir a fome, passou a ser 
muito utilizada como fármaco anorexígeno.
Os fármacos anorexígenos possuem mecanismo de ação 
similares às anfetaminas, principalmente com relação ao estímulo 
sofrido no sistema nervoso central. 
O mecanismo anorexígeno da anfepramona é de ação central, o 
que gera aumento da produção de noradrenalina e dopamina, 
estimulando os núcleos hipotalâmicos laterais e, 
consequentemente, inibindo a fome. 
Atua na fenda sináptica inibindo a recaptação de 
noradrenalina e dopamina aumentando a interação desses 
neurotransmissores com receptores pós sinápticos, nos centros 
da alimentação e saciedade do hipotálamo, diminuindo a fome.
Contudo, o aumento da atividade noradrenérgica nãoé seletivo, 
resultando em efeitos adrenérgicos periféricos como 
taquicardia, constipação intestinal, vômito, náusea, xerostomia 
(boca seca) e diminuição da libido; além dos efeitos centrais 
observados pelo nervosismo, inquietação, insônia, cefaleia, 
depressão e alucinação, em casos de intoxicação aguda.
Apresenta rápida eficácia (até 20 semanas), mas, em função da 
tolerância desenvolvida aos efeitos anoréxicos, não se tem 
respostas a longo prazo → receptor dessensibilizado.
Causa dependência psíquica sem síndrome de abstinência 
nítida, contudo, estima-se que 5% dos usuários apresentam 
evolução para a dependência completa.
II. Femproporex:
O femproporex é biotransformado em anfetamina (Musshoff, 
2000); 
Portanto é um derivado anfetamínico. 
Tanto a própria droga quanto seus metabólitos agem 
diretamente sobre os centros hipotalâmicos inibidores do 
apetite (Halpern e Colaboradores, 2002).
Agente simpatomimético com ação similar à dexanfetamina.
Agente estimulante central simpatomimético e inibidor da 
enzima MAO. 
Atua na neurotransmissão noradrenérgica, dopaminérgica e 
nas vesículas pré-sinápticas. 
Induzindo a liberação de neurotransmissores e inibindo a 
recaptação de dopamina no centro de alimentação, localizado 
no hipotálamo lateral.
Após sua administração, o femproporex é biotransformado em 
anfetamina, para, então, ser eliminando.
Indicações: 
• Contraindicação de orlistate/sibutramina 
• Não responsivos a orlistate/sibutramina.
Contra-indicações: 
• Hipertensão grave não controlada.
• Insuficiência cardíaca ou coronariana graves.
• Doença psiquiátrica.
• Glaucoma.
Causa depressão do apetite e diminuição da acuidade pelo 
sabor e odor, o que leva a uma redução da ingestão de 
alimentos. 
Ocasiona aumento indireto da atividade física, o que também 
contribui para a perda de peso. 
Poder de dependência muito forte, é proibida em muitos países 
do mundo.
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III. Mazindol:
• O mazindol é um fármaco derivado da imidazolina (não 
apresenta grupamento fenetilamínico).
• Bloqueia a recaptação da noradrenalina e da dopamina nas 
terminações nervosas. 
• Alterando o mecanismo energético periférico.
• Aumentando a captação de glicose pelo músculo 
esquelético.
• Não produz sensação de euforia.
• Potencial de abuso é baixo se comparado aos outros 
anorexígenos.
Efeitos colaterais:
O que justifica o mazindol ter efeito inferior do que a 
anfepramona e o femproporex é que eles inibem tanto a MAO 
quanto a recaptação, o mazindol inibe apenas a recaptação, sem 
ação na MAO porque a molécula dele tem uma diferença maior 
que da anfetamina.
Interações medicamentosas:
Contraindicações:
Catecolaminérgico e serotoninérgico: 
Inibe a captura de 5-HT e de norepinefrina nos pontos 
hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar.
Sibutramina:
• Classe dos Inibidores da Recaptação de Noradrenalina e 
Serotonina (5-HT). 
• Apesar de ter sido desenvolvida inicialmente com a finalidade 
de tratar depressão, não é indicada para esta patologia. 
• Seu mecanismo de ação justifica a inclusão na classe dos 
anorexígenos. 
• A droga bloqueia receptores pré-sinápticos de noradrenalina e 
5-HT nos centros da alimentação e saciedade do hipotálamo, 
diminuindo a fome ao potencializar os efeitos anorexígenos 
desses neurotransmissores no Sistema Nervoso Central.
Noradrenalina: a maior captação por neurônios pós – sinápticos 
no centro da alimentação, diminui a fome e, consequentemente a 
ingestão de alimentos. 
5 – HT: a maior captação por neurônios pós-sinápticos no 
hipotálamo lateral, ativa os núcleos ventromediais do hipotálamo, 
promovendo, assim, a sensação de saciedade. 
Os principais efeitos adversos são: xerostomia, insônia, 
constipação, taquicardia, hipertensão, náusea, vasodilatação, 
cefaléia e ansiedade.
• A sibutramina inibe seletivamente a recaptação de 
noradrenalina e de serotonina.
• Seus metabólitos ativos bloqueiam os receptores 
serotonérgicos 5- HT, adrenérgicos (β), dopaminérgicos, 
histamínicos (H1) – bloqueio esse responsável pelas reações 
adversas.
• Ao contrário da anfetamina, os metabólitos liberados pela 
sibutramina não elevam a liberação de neurotransmissores e 
não inibem a monoaminoxidase (MAO) são apenas 
responsáveis pelas RA.
• A saciedade se dá em decorrência da inibição dos centros 
serotoninérgicos.
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Farmacocinética:
Reações adversas: redução da atividade parassimpática.
Interações medicamentosas:
• IMAOs, agentes serotoninérgicos, agentes antienxaqueca → 
síndrome serotoninérgica.
• Descongestionante nasal, antitussígenos, antialérgicos → >PA e 
> FC.
• Fármacos inibidores enzimáticos (ex. cimetidina) → risco de 
toxicidade.
Contraindicações:
ESCOLHA DO ANOREXÍGENO 
• A recomendação do tipo de anorexígeno varia de acordo com o 
quadro apresentado pelo paciente. 
• A presença de hipertensão, de doenças pulmonares e de 
cardiopatias pode interferir na medida terapêutica indicada pelo 
médico, que deve avaliar cada caso. 
• Todos os fármacos citados até agora são eficazes no 
tratamento da obesidade junto ao aconselhamento nutricional e 
à prática de exercícios físicos. 
• Assim, a anfepramona, o femproporex e o mazindol podem ser 
indicados para pacientes adultos que não apresentem doenças 
cardiovasculares ou psiquiátricas associadas. 
• Em gestantes ou lactantes não existem estudos realizados.
REAÇÕES ADVERSAS DOS ANOREXÍGENOS 
• Potencial de dependência física e psíquica. 
• Sibutramina: boca seca, aumento da pressão arterial, 
palpitação, anorexia, insônia, vertigens e reações de 
hipersensibilidade.
• Anfepramona: nervosismo, insônia, agitação e, em casos de 
intoxicação aguda, pode levar a alucinações, delírios e a 
quadros de psicoses.
• Femproporex: hipertensão arterial e pulmonar, glaucoma, 
náuseas, vômitos, aumento da ansiedade, cefaleias, excitação 
e palidez.
• Mazindol: constipação, nervosismo, inquietação, vertigem, 
taquicardia e, com menor ocorrência, cefaleia, aumento da 
sudorese e alteração no paladar.
ORLISTATE - XENICAL (ROCHE) 
Lipase pancreática é uma enzima produzida pelo pâncreas, 
responsável pela quebra dos lipídios em substâncias simples 
(ácido graxo + glicerol (álcool)).
• Não há ação teratogênica demonstrada. 
• Não há passagem significante do orlistate para o leite materno, 
embora a mãe esteja sujeita às hipovitaminoses. 
• Esquema terapêutico: 3 comprimidos ao dia ingeridos nas 
principais refeições. 
• Não há estudos relativos a pacientes com insuficiência hepática 
e renal e em crianças com idade inferior a 12 anos. 
• O produto pode causar hipovitaminose A, D, E, e K, o que 
pode ser contornado pela suplementação dessas vitaminas que 
deverão ser administradas 2 horas antes ou 2 horas após a 
ingestão do orlistate. 
• Em virtude de aumentar a excreção fecal de gorduras, o 
orlistate tende a promover uma hipermotilidade intestinal, 
como tendendo à diarréia. 
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USO OFF-LABEL 
Antidepressivos:
Bupropiona: > DO, > NE - > estimulação POMC (neurônios 
produtores de Proopiomelanocortina) > POMC > saciedade.
POMC é clivada em alfa-MSH, um peptídeo que atua nos 
receptores MC4, diminuindo a ingestão alimentar e aumentando 
o gasto energético. 
Perda de peso apenas modesta, NÃO SUFICIENTE PARA OS 
CRITÉRIOS DO FDA PARA APROVAÇÃO COMO MONOTERAPIA 
PARA OBESIDADE!.
Inibidores seletivos da recaptura de noradrenalina (ISRN): 
Bupropiona: 
• Indicações: dependência a nicotina: redução da fissura (não 
observado em ensaios clínicos com outros antidepressivos), 
depressão, pacientes que sofrem perda drástica de libido e/ou 
ganho de peso. 
• Pró-fármaco. 
• Hidroxibupropiona: metabólito ativo.
• Não interage com receptores histamínicos e colinérgicos.
• Baixas reações adversas? Comparado anorexígenos! 
• Bem tolerado? 
• Menor incidência de descontinuação. 
• Reações adversas comuns: agitação, ansiedade, diminuição do 
apetite, boca seca e constipação intestinal.• Risco de indução de convulsão.
• Redução de dose em idosos (intolerância devido a redução da 
metabolização). 
• Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta.
• Distribuído no leite materno. 
• Pico plasmático: 1 – 3 horas. 
• Meia vida em estado de equilíbrio: 21 horas. 
Naltrexona:
• Derivado de noroximorfona que é semelhante a N-
ciclopropilmetil de naloxona. 
• É um antagonista narcótico que é eficaz por via oral, mais 
durável e mais potente do que a naloxona e tem sido proposto 
para o tratamento do vício em heroína. 
• A FDA aprovou a naltrexona para o tratamento de dependência 
de álcool. 
• Utilizado em associação com outros medicamentos ou na 
terapêutica para ajudar as pessoas que são dependentes de 
drogas, como por exemplo a heroína (opiáceos). 
• Está indicado como terapêutica de apoio na manutenção da 
abstinência (autorrejeição) em doentes dependentes de álcool. 
• A naltrexona atua bloqueando os recetores ao nível do cérebro 
com o objetivo de bloquear a ação dos opiáceos.
• Os indivíduos deixam de sentir a euforia que sentiam 
anteriormente após tomarem opiáceos.
Mecanismo de ação:
• A naltrexona é um antagonista opiáceo específico. 
• Atua por competição estereoespecífica com receptores que 
estão localizados principalmente no sistema nervoso central e 
periférico. 
• A naltrexona liga-se de forma competitiva a estes receptores e 
bloqueia o acesso a opiáceos administrados por via exógena. 
• O tratamento com naltrexona não causa dependência física ou 
mental. 
• Não se observaram sinais de tolerância ao efeito antagonista 
opiáceo.
• O álcool estimularia indiretamente a atividade opióide endógena 
ao promover a liberação dos peptídeos endógenos (encefalinas 
e bendorfinas) na fenda sináptica. 
• Através da atividade excitatória dos peptídeos endógenos, as 
sensações prazerosas do álcool seriam mediadas pela 
liberação de dopamina nas fendas sinápticas do núcleo 
accumbens.
• Outro mecanismo proposto é a atividade inibitória dos 
peptídeos endógenos sobre os interneurônios gabaérgicos, 
localizados na área tegmental ventral, que exercem efeitos 
inibitórios sobre os neurônios dopaminérgicos da área A10.
• A naltrexona atua como um antagonista competitivo nos 
receptores opióides. Dessa forma, a administração de 
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antagonistas opióides reduziria o consumo de álcool através do 
bloqueio pós-sináptico dos receptores opióides m, d e k nas 
vias mesolímbicas.
Naltrexona combinada: bupropriona/ naltrexona: 
• Estudos realizados em pequeno número de pacientes com a 
naltrexona em monoterapia como agente antiobesidade foram 
frustrantes, mostrando pouca ou nenhuma redução do peso 
corporal.
• A despeito de essas drogas apresentarem uma eficácia 
discreta, quando utilizadas isoladamente, o entendimento atual 
das complexas vias de regulação central e periférica do apetite 
permitiu que se postulasse um efeito sinérgico da sua 
associação. 
• O aumento dos níveis de dopamina e norepinefrina mediado 
pela bupropiona estimula a atividade neural da pró-
opiomelanocortina (POMC). 
• Os neurônios produtores da POMC, localizados no núcleo 
arqueado do hipotálamo, ao serem estimulados, levam à 
clivagem de dois peptídeos principais: o hormônio estimulador 
do α-melanócito (αMSH) e a β-endorfina. 
• O aumento do α-MSH leva à ativação do MC4R (receptor de 
melanocortina 4) e das vias de sinalização secundárias que 
levam ao aumento do gasto energético e à diminuição do 
apetite. 
• Em contrapartida, foi demonstrado que a β-endorfina, um 
opioide endógeno, é responsável por um mecanismo de 
autoinibição da via da POMC, resultando em um aumento da 
ingestão alimentar em roedores. 
• Ao inibir os receptores opioides, a naltrexona libera os 
neurônios da POMC da inibição pela β-endorfina (feedback 
negativo) e, portanto, potencializa os efeitos ativadores dessa 
via pela bupropiona.
α-MSH: hormônio estimulador do α-melanócito, produzido em 
neurônios que expressam POMC e age nos MC4R, a ativação 
desse receptor pelo a-MSH reduz a ingestão alimentar.
Fluoxetina 
• Inibidores seletivos de recaptação da serotonina (5-HT) (ISCSs) 
(p. ex., fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, 
citalopram, escitalopram, etc.).
Reações adversas:
• 5-HT 1A : ansiedade, depressão, êmese e neuroproteção. 
• 5-HT 1B: termorregulação, apetite, comportamento sexual, 
atividade locomotora, regulação do sono e ansiedade.
• 5-HT 1D: ansiedade, depressão e psicoses.
• 5-HT 2A: antidepressivos, antiobsessivos, controle do 
comportamento alimentar compulsivo, redução de sintomas 
ansiosos (pânico a longo prazo), redução da libido e alterações 
sexuais; termorregulação, sono, apetite (?), aprendizagem, 
contração muscular
• 5-HT 2B: termorregulação, sono, apetite (?), aprendizagem, 
contração muscular.
• 5-HT2C: ansiolítico, associado a regulação do peso.
• 5-HT 3: náuseas e vômitos induzidos por radio ou 
quimioterapia, enxaqueca.
• 5-HT 4: motilidade gastrointestinal, síndrome do cólon irritável, 
refluxo, secreção de corticosteroides, ansiolítico e déficit 
cognitivo.
• 5-HT 7: depressão.
Dessensibilização e sensibilização: 
• A estimulação crônica por agonistas tende a diminuir o número 
de receptores (dessensibilização);
• A inibição crônica por antagonistas tende a aumentar o número 
de receptores (sensibilização).
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Inibidores seletivos da captura de 5-hidroxitriptamina (ISCSS).
Efeitos adversos: 
• Comuns: náuseas, anorexia, insônia e perda da libido. 
• Aumento da estimulação dos receptores 5-HT pós-sinápticos, 
como resultado do aumento dos níveis extracelulares de 5-HT. 
• Estimulação do tipo de receptor errado de 5-HT (p. ex., 
receptores 5-HT2, 5- HT3 e 5-HT4).
• Estimulação receptor que fornece o benefício terapêutico (p. 
ex., receptores pós-sinápticos 5-HT1A), porém na região 
cerebral errada.
Topiramato:
Anticonvulsivante.
• Sintetizado como um potencial hipoglicemiante.
• Promove a inibição da gliconeogênese através do bloqueio da 
enzima frutose-1,6-bisfosfatase. 
• Modulação de canais de sódio, potássio e NMDA (fraco) e 
potencializando a ação do GABA (efeito ansiolítico na 
obesidade???). 
• Indicações: epilepsia crises parciais e generalizadas.
• Estudos clínicos: enxaqueca. 
• Reações adversas: transtorno de humor e depressão 
(idealização suicida).
Fitoterápicos e obesidade: 
• Caralluma fimbriata.
• Citrus aurantium.
• Ephedra sinica. 
• Erva-de-São João (Hypericum perforatum).
• Garcinia cambogia.
• Ilex paraguariensis (Erva-mate).
• Ioimbina (Pausinystalia yohimbe).
• Psyllium (Plantago).
• Camelia sinensis.
• Cynara scolymus