Lesões melanocíticas

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Lesões melanocíticas 
• As neoplasias epiteliais benignas são comuns e, provavelmente, surgem a partir de células-
tronco residentes na epiderme e no folículo piloso. 
• Esses tumores apresentam crescimento limitado e geralmente não sofrem transformação 
maligna.
1. Queratose seborreia 
- Esses tumores pigmentados epidérmicos comuns ocorrem com mais frequência em indivíduos 
de meia-idade ou mais velhos.
- Originam-se espontaneamente e são particularmente numerosos no tronco, embora as 
extremidades, a cabeça e o pescoço também possam estar envolvidos.
- Significativa fração desses tumores apresenta mutações no receptor 3 do fator de crescimento 
de fibroblastos (FGF), que possui atividade de tirosina quinase, estimulando as vias Ras e 
PI3K/AKT.
- Morfologia:
* São placas redondas, semelhantes a moedas 
exofíticas, que variam de centímetros a 
milímetros de diâmetro e apresentam aspecto 
de estar penduradas.
* Apresentam coloração que varia do 
acastanhado ao marrom-escuro, com 
superfície de aspecto aveludado a granular. 
Ocasionalmente, sua cor escura sugere o 
diagnóstico clínico de melanoma, levando 
assim à remoção cirúrgica da lesão.
* Microscopicamente, as queratoses seborreicas 
são compostas por monótonas lâminas de 
pequenas células que se assemelham às 
células basais da epiderme normal.
* A pigmentação variável de melanina está 
presente nessas células basaloides, explicando 
a coloração marrom observada na macroscopia. A hiperqueratose ocorre na superfície, e os 
pequenos cistos preenchidos de queratina (cistos córneos) e as invaginações de queratina na 
massa principal do tumor (pseudocistos córneos) são aspectos característicos.
- No entanto, em raros pacientes, centenas de lesões podem aparecer subitamente como uma 
característica da síndrome paraneoplásica (sinal de Lesser-Trélat). Os pacientes com esse 
quadro clínico podem apresentar neoplasias malignas in- ternas, principalmente carcinomas do 
trato gastrointestinal, que produzem fatores de crescimento que estimulam a proliferação 
epidérmica.
2. Queratose actínica 
- As malignidades evidentes da epiderme (carcinomas de células escamosas) podem ser 
precedidas por uma série de alterações displásicas progressivas. 
- Em geral, essas lesões são originadas pela exposição solar crônica e associadas com 
hiperqueratose e, por isso, são chamadas de queratoses actínicas (relaciona- das ao Sol). 
- Se todas as queratoses actínicas evoluem para o carcinoma com o tempo, é conjetural; muitas 
lesões regridem ou permanecem estáveis. 
- No entanto, muitas lesões se tornam malignas, indicando a necessidade de erradicação local. 
Elevada parcela dessas lesões está associada com mutações no gene TP53 causadas por 
danos ao DNA induzidos pela luz UV.
- Morfologia:
* As queratoses actínicas são usualmente menores que 1 cm de diâmetro; apresentam coloração 
vermelha ou marrom-acastanha- da e são ásperas ao toque, semelhantes a uma lixa.
* Microscopicamente, as regiões inferiores da epiderme exibem atipias celulares, frequentemente 
associadas com hiperplasia das células basais ou com atrofia e redução difusa da superfície 
epidérmica. 
* A derme contém fibras elásticas espessas, azul-acinzentadas (elastose solar), resultado dos 
danos solares crônicos.
* A camada córnea é espessa, com núcleos retidos (paraqueratose). Em algumas lesões, atipias 
em toda a espessura epidérmica são observadas, sendo consideradas formas de carcinomas 
de células escamosas in situ.
- Características clínicas 
* As queratoses actínicas são muito comuns em pessoas de pele clara, e sua incidência aumenta 
com a idade e exposição ao sol.
* Como esperado, existe predileção por áreas expostas ao sol (rosto, braços e dorso das mãos).
* As lesões podem ser tratadas com crioterapia local (congelação superficial) ou com agentes 
tópicos.
* Algumas lesões produzem tanta queratina que um “corno cutâneo” se desenvolve.
Lesões malignas - neoplasias malignas 
1. Carcinoma de células escamosas 
- O carcinoma de células escamosas é um tumor comum que surge em locais expostos ao sol e 
em indivíduos com idade mais avançada. 
- Esses tumores apresentam maior incidência em homens do que em mulheres. Além do sol, 
outros fatores predisponentes incluem carcinógenos industriais (alcatrão e óleos), úlceras 
crônicas, cicatrizes de queimaduras antigas, ingestão de arsênico e radiação ionizante. 
- Assim como acontece com os carcinomas de células escamosas em outras localizações, 
aqueles que acometem a pele podem ser precedidos por lesões in situ.
- Patogenia:
* A causa exógena mais comum do carcinoma de células escamosas de pele é a exposição à luz 
Uv, que causa danos ao DNA. As mutações em TP53 causadas por danos ao DNA induzidos 
pela luz Uv são comuns, como as mutações ativadoras do HRAS e inativadoras (perda de 
função) nos receptores Notch, que transmitem sinais que regulam a diferenciação ordenada do 
epitélio escamoso normal. Em adição a essas mutações induzidas, a luz Uv (UvB em particular) 
pode ter um efeito imunossupressor transitório na pele por prejudicar a apresentação de 
antígeno pelas células de Langerhans. 
* Esse efeito pode contribuir para a tumorigênese pelo enfraquecimento da imunovigilância. Os 
pacientes que estão imunocomprometidos 
como resultado da quimioterapia, de 
transplante de órgão ou que possuem 
xeroderma pigmentoso apresentam risco 
aumentado.
* Os tumores em indivíduos 
imunocomprometidos, particular- mente 
os receptores de transplante de órgãos, 
estão suscetíveis a infecção pelo HPv. As 
mutações em TP53 causadas por danos 
ao DNA induzidos pela luz Uv são 
comuns, assim como as mutações 
ativadoras em HRAS. 
* Assim como acontece com os carcinomas 
de células escamosas em outras 
localizações, aqueles que acometem a 
pele podem ser precedidos por lesões in 
situ.
- Morfologia 
* Os carcinomas de células escamosas in situ aparecem como placas eritematosas, escamosas 
e bem definidas; muitos são precedidos pelas queratoses actínicas. Na fase avançada, as 
lesões invasivas são nodulares, exibem escamas variáveis e podem ulcerar.
* Microscopicamente, o carcinoma de células escamosas in situ é caracterizado por atipia celular 
intensa em todas as camadas da epiderme, com aglomeração e desorganização nuclear.
* Os tumores invasivos, definidos pela invasão da membrana basal, exibem graus variáveis de 
diferenciação, variando de tumores com células arranjadas em lóbulos ordenados que exibem 
queratinização extensa a neoplasias que apresentam células altamente anaplásicas com focos 
de necrose e queratinização celular individual abortiva (disqueratose).
* As lesões são muitas vezes nodulares e 
ulceradas, como podem ser vistas nesse 
tumor do couro cabeludo.
* As ilhas de epitélio escamoso atípico 
ultrapassam a membrana basal e invadem a 
derme profundamente.
* Lesão nodular hiperqueratótica localizada na orelha e associada com 
metástase de um proeminente linfonodo pós-auricular (seta).
* O tumor invade a derme infiltrando o colágeno, como projeções irregulares 
de células escamosas atípicas, que nesse caso exibe acantólise.
- Características clínicas 
* Os carcinomas de células escamosas invasivos de pele muitas vezes são 
descobertos quando pequenos e podem ser excisados. Menos de 5% 
desses tumores apresentam metástases para os linfonodos regionais ao diagnóstico. 
* A probabilidade de metástases está relacionada com a espessura da lesão e o grau de invasão 
subcutâneo. 
* Os tumores originados a partir das queratoses actínicas podem ser localmente agressivos, mas 
geralmente sofrem metástases somente após longos períodos de tempo, enquanto aqueles 
provenientes de cicatrizes de queimaduras, úlceras e áreas de pele não expostas ao sol se 
comportam de forma menos previsível. 
* Os carcinomas de células escamosas em mucosas (bucal, pulmonar, esofágica etc.) geralmente 
são muito mais agressivos.
2. Carcinoma basocelular 
- O carcinoma de célulasbasais é um câncer comum, de crescimento lento e que raramente 
sofre metástases. Apresenta tendência para ocorrer em locais suscetíveis a exposição solar 
crônica e em indivíduos com pouca pigmentação. 
- Patogenia:
* O carcinoma de células basais está associado com a desregulação da via de sinalização de 
Hedgehog. Defeitos herdados no gene PTCH, um supressor tumoral que regula a sinalização da 
via de Hedgehog, causa o carcinoma de células basais familial na síndrome de Gorlin. 
* A via de Hedgehog é um importante regulador do desenvolvimento embrionário, e anomalias de 
desenvolvimento sutis são também frequente- mente observadas nas pessoas afetadas. 
* Alguns componentes da via de Hedgehog estão mutados na grande maioria dos carcinomas de 
células basais esporádicos. As mutações em TP53 também são comuns, tanto nos tumores 
hereditários quanto nos esporádicos. 
- Morfologia:
* Macroscopicamente, os carcinomas de células basais se manifestam como pápulas peroladas, 
que muitas vezes contêm vasos sanguíneos subepidérmicos dilatados e proeminentes. 
* Alguns tumores contêm melanina e, por isso, podem ser semelhantes aos nevos melanocíticos 
ou melanoma. Microscopicamente, as células tumorais se assemelham às células normais da 
camada basal da epiderme, da qual foram derivadas. 
* Originam-se da epiderme ou do epitélio folicular e não ocorrem nas superfícies das mucosas. 
Dois padrões comuns são observados: crescimentos multifocais derivados da epiderme 
(padrão superficial) ou lesões nodulares que crescem em direção à porção inferior da derme 
como cordões ou ilhas de células com basofilia variável e núcleos hipercromáticos 
incorporados a uma matriz estromal fibrosa ou mucinosa.
* As células na periferia do tumor se alinham na camada mais externa (padrão denominado “em 
paliçada”), que muitas vezes se separa do estroma, criando uma fenda característica.
- Características clínicas:
* Estima-se que um milhão de carcinomas de células basais sejam tratados nos Estados Unidos 
a cada ano. Com certeza, o fator de risco mais importante é a exposição solar. 
* O carcinoma de células basais é mais comum em regiões quentes do sul dos Estados Unidos, 
e sua incidência é cerca de 40 vezes maior em locais com clima ensolarado perto do equador 
(como a Austrália), quando comparado a regiões do norte da Europa. 
* Os tumores específicos são tratados por excisão local, mas aproximadamente 40% dos 
pacientes desenvolverão outro carcinoma de células basais em um período de cinco anos. As 
lesões avançadas podem ulcerar; extensa invasão local dos ossos ou seios faciais pode ocorrer 
após muitos anos de negligência. 
Proliferações melanocíticas - lesões potencialmente malignas. 
1. Nevos melanocíticos 
- Qualquer lesão congênita de pele. 
- No entanto, o nevo melanocítico refere-se a qual- quer neoplasia benigna de melanócitos 
congênita ou adquirida.
- Patogenia:
* Os nevos melanocíticos são neoplasias 
benignas derivadas dos melanócitos, 
células produtoras de pigmento altamente 
dendríticas, que normalmente estão 
intercaladas entre os queratinócitos basais. 
* O crescimento progressivo e a migração de 
células névicas para a junção 
dermoepidérmica na derme subjacente são 
acompanhados por alterações que são 
toma- das como evidência de senescência 
celular.
* As células névicas superficiais são maiores, apresentam tendência a produzir melanina e 
crescem em ninhos; em contrapartida, as células névicas profundas são menores, produzem 
pouco ou nenhum pigmento e crescem em cordões ou através de células individuais. 
* As células névicas mais profundas apresentam contorno fusiforme e crescem em fascículos. 
Essas alterações morfológicas sequenciais são de importância diagnóstica, uma vez que estão 
ausentes nos melanomas. 
* A maioria dos nevos benignos apresenta uma mutação ativadora em BRAF, que codifica uma 
serina/treonina quinase mediada por RAS em uma via extracelular regulada pela quinase (ERK) 
ou, menos comumente, em NRAS. 
* Evidências experimentais sugerem que a sinalização descontrolada de BRAF/RAS induz 
inicialmente a proliferação melanocítica seguida por senescência.
* Como esses efeitos opostos são coordenados ainda não está esclarecido, mas acredita-se que 
o “freio” previsto na proliferação pela indução da senescência explica a razão de que poucos 
nevos se transformam em melanomas malignos.
- Morfologia:
* Os nevos melanocíticos comuns são pápulas pequenas (≤5 mm de largura) com bordas 
arredondadas bem definidas, coloração marrom-acastanhada e uniformemente pigmentados.
* As lesões iniciais são compostas por células esféricas que crescem em “ninhos” ao longo da 
junção dermoepidérmica. 
* Os núcleos das células dos nevos possuem contornos uniformes e arredondados, contêm 
nucléolos inconspícuos e apresentam pouca ou nenhuma atividade mitótica. Essas lesões em 
estágios iniciais são denominadas nevos juncionais.
* Eventualmente, a maioria dos nevos juncionais cresce na derme subjacente como ninhos ou 
cordões celulares (nevos compostos). Nas lesões mais antigas, os ninhos epidérmicos podem 
ser perdidos completamente para formar os nevos intradérmicos.
Nervo juncional 
—> Planos ou minimamente elevados, porém de superfície 
bem lisa e sem pelos, de cor acastanhada com tendência para 
o negro.
—> Ninhos arredondados de células névicas originadas das 
extremidades das cristas epiteliais ao longo da junção 
dermoepidérmica.
Nervo composto 
 —> Elementos tanto de nevo juncional como de intradérmico 
(sobrelevado e em forma de cúpula). 
—> Combinam as características de nevos juncionais (ninhos de 
células névicas intraepidérmicas) com ninhos e cordões de células 
névicas na derme. 
Nervo intradérmico 
—> Discretamente acastanhados, com aspecto hemisférico, com 
alguns
pelos discretos; às vezes há telangiectasias. Podem ter superfície 
lisa ou verrugosa.
—> São menores, produzem pouco ou nenhum pigmento e 
aparecem como células únicas ou em cordões. Muitas vezes 
adquirem aspecto fusiforme e crescem em fascículos que lembram 
o tecido neural.
- Características clínicas:
* Existem numerosos tipos de nevos melanocíticos e com aspectos clínicos variados. Apesar de 
essas lesões geralmente apresentarem preocupação apenas estética, elas podem se tornar 
irritativas ou mimetizar o melanoma, necessitando de remoção cirúrgica. Com frequência, os 
nevos intradérmicos e os nevos compostos são mais elevados do que os nevos juncionais.
2. Nevos displásicos 
- Os nevos displásicos podem ser esporádicos ou familiais. Os últimos são importantes 
clinicamente, pois são considerados precursores (em potencial) do melanoma. 
- Assim como ocorre com os nevos melanocíticos convencionais, mutações ativado- ras em 
BRAF ou NRAS são comumente encontradas nos nevos displásicos, e acredita-se que 
apresentam um papel patogênico.
- Patogenia 
 
- Morfologia 
* Os nevos displásicos são maiores do que a maioria dos nevos adquiridos (frequentemente, >5 
mm de diâmetro) e podem ser em número de centenas. Apresentam- se como máculas ou 
placas levemente elevadas, com superfície “pedregosa”, pigmentação variável (variegação) e 
bordas irregulares.
* Microscopicamente, os nevos displásicos geralmente são compostos e exibem atipias 
arquiteturais e citológicas 
de crescimento anormal. 
Os ninhos de células 
névicas dentro da 
epiderme podem estar 
aumentados e se fundir ou 
coalescer com os ninhos 
adjacentes (em pontes). 
* Como parte desse 
processo, as células 
névicas individuais 
começam a substituir a 
camada de células basais normais ao longo da junção dermoepidérmica, produzindo assim a 
hiperplasia lentiginosa. As atipias citológicas consistem em contornos irregulares dos núcleos, 
frequentemente angulados e hipercromáticos. 
* Alterações em associação também ocorrem na derme superficial e consistem em infiltrado 
linfocitário escasso, liberação da melanina que é fagocitada por macrófagos da derme 
(incontinência pigmentar)e fibrose linear ao redor dos ninhos de melanócitos epidérmicos. 
Essas alterações dérmicas são elementos da resposta do hospedeiro a essas lesões.
- Características clínicas 
* Ao contrário dos nevos comuns, os nevos displásicos ocorrem tanto nas superfícies corporais 
protegidas como nas expostas ao sol. A síndrome do nevo displásico familial está fortemente 
asso- ciada com o melanoma; o risco do desenvolvimento de melanoma nos indivíduos 
afetados é de quase 100%. Em casos esporádicos, apenas os indivíduos com 10 ou mais 
nevos displásicos parecem apresentar risco aumentado no desenvolvimento do melanoma.
* A transformação de nevo displásico em melanoma tem sido documentada, tanto clínica quanto 
histologicamente. 
* No entanto, esses casos são exceções, pois a maioria dos melanomas surge de novo e não de 
nevos preexistentes. Assim, a probabilidade de qualquer nevo em particular (displásico ou não) 
na transformação em melanoma é extremamente baixa, e essas lesões são mais bem 
observadas como marcadores de risco do melanoma.
3. Melanoma 
- O melanoma é menos comum, mas muito mais fatal quando comparado ao carcinoma de 
células basais ou ao carcinoma de células escamosas. 
- Atualmente, como resultado do aumento da conscientização pública sobre os primeiros sinais 
do melanoma cutâneo, a maioria dos melanomas é curada cirurgicamente. 
- No entanto, a incidência dessas lesões tem aumentado drasticamente ao longo das últimas 
décadas, pelo menos em parte como resultado do aumento da exposição solar e/ou pelo 
aumento das taxas de detecção resultante de fiscalização rigorosa. 
- Patogenia:
* Assim como acontece com outras neoplasias malignas cutâneas, a luz solar desempenha um 
papel importante no desenvolvimento do melanoma. A incidência é maior nas peles expostas 
ao sol e em locais geográficos como a Austrália, onde a exposição ao sol é elevada, e grande 
parte da população possui pele clara. 
* A exposição solar intermitente e intensa em idade precoce é particularmente nociva. Recentes 
estudos de sequenciamento têm confirmado que o genoma tumoral contém milhares de 
mutações adquiridas, a maioria consistente com danos ao DNA induzidos pela radiação Uv. 
* No entanto, a luz solar não é o único fator predisponente; a predisposição hereditária também 
desempenha importante papel, como já discutido na síndrome do nevo displásico familial.
* Assim como acontece com outras neoplasias malignas, acredita-se que o melanoma pode 
surgir a partir de lesões precursoras. As etapas principais do desenvolvimento tumoral são 
marcadas pelo crescimento radial e vertical. 
* O crescimento radial descreve a tendência inicial do melanoma de crescer horizontalmente 
dentro da epiderme (in situ), muitas vezes por período prolongado. Durante esse estágio, as 
células do melanoma não apresentam capacidade de metastatizar e não induzem angiogênese. 
* Com o tempo, ocorre a fase vertical de crescimento, em que o tumor cresce para as camadas 
mais profundas da derme como massa expansiva com perda da maturação celular. Esse evento 
é frequentemente marcado pelo desenvolvimento de um nódulo em lesão previamente plana e 
correlaciona-se com o surgimento de um clone de células com potencial metastático.
* A maioria dos melanomas ocorre esporadicamente, mas alguns são hereditários (com taxas 
relatadas variando aproximadamente de 5-10%). 
* A análise genética molecular de casos familiais e esporádicos tem fornecido importantes 
contribuições para a patogenia do melanoma. Assim como acontece com outros tumores, a 
transformação maligna dos melanócitos é um processo de inúmeras etapas que envolvem 
mutações ativadoras de proto-oncogenes e mutações inativadoras em genes supres- sores de 
tumor. 
* As mutações germinativas no gene CDKN2A (localizado no cromossomo 9p21) são 
encontradas em 40% dos indivíduos que sofrem de melanomas raros familiais. Esse gene de 
supressão tumoral codifica a proteína p16, um inibidor da quina- se dependente de ciclina que 
regula a transição de G1-S do ciclo celular em forma de proteína retinoblastoma dependente.
* O gene CDNK2A também é silenciado por metilação em alguns tumores esporádicos. As 
mutações ativadoras somáticas nos proto-oncogenes BRAF ou NRAS são observadas em 
elevada proporção de melanomas. 
* Essas mutações, que promovem a proliferação celular e a sobrevivência através da ativação do 
sinal extracelular regulado via proteína quinase (ERK), geralmente são mutuamente exclusivas, 
uma vez que as funções BRAF “Downs- tream” a do RAS. Também é frequentemente 
observada a perda da função do gene de supressão de tumor PTEN, um importante regulador 
negativo da via Pi3K-AKT, que promove o crescimento e a sobrevivência celular. 
* Alguns melanomas, principalmente os que afetam as extremidades ou as mucosas, apresentam 
mutações ativadoras no receptor c-KiT da tirosina quinase. 
* Os agentes que inibem seletivamente a forma mutante de BRAF e c-KiT produziram respostas 
drásticas em pacientes com tumores metastáticos e mutações em BRAF e c-KiT, 
respectivamente, um exemplo encorajador para o desenvolvimento de terapias moleculares-
alvo específicas de doenças desesperadoras.
- Morfologia:
* Ao contrário do nevo benigno, os melanomas apresentam variações marcantes na 
pigmentação, incluindo tons de 
preto, marrom, vermelho, azul-
escuro e cinza. As bordas são 
irregulares e muitas vezes 
“dentadas”.
* Microscopicamente, as células 
malignas crescem como ninhos 
malformados ou como células 
individuais em todos os níveis da 
epiderme (disseminação 
pagetoide) ou nos nódulos 
dérmicos expansivos, que 
constituem as fases de 
crescimento radial e ver- tical, 
respectivamente.
* É importante notar que os 
melanomas expansivos 
superficiais estão frequentemente 
associados com infiltrado 
linfocitário ativo, características 
que pode refletir na resposta do 
hospedeiro aos antígenos 
específicos do tumor. 
* A natureza e a extensão da fase de 
crescimento vertical determinam o comportamento biológico dos melanomas. Ao registrar e 
utilizar essas e outras variáveis em conjunto é possível predizer o prognóstico.
* Em geral, as células individuais do melanoma são consideravelmente maiores do que as células 
dos nevos. Apresentam grandes núcleos com contornos irregulares, cromatina 
caraccteristicamente aglomerada na periferia da membrana nuclear e nucléolos eosinofílicos 
(cor “vermelho-cereja”) proeminentes. 
* A imuno-histoquímica pode ser útil na identificação de depósitos metastáticos. 
- Características clínicas 
* Embora a maioria dessas lesões se origine na pele, outros locais de envolvimento incluem o 
esôfago, as meninges, os olhos e as superfícies das mucosas oral e orogenital. Os comentários 
a seguir se aplicam aos melanomas cutâneos.
* Os melanomas da pele são geralmente assintomáticos, em- bora o prurido possa ser a 
manifestação inicial. 
* O sinal clínico mais importante é uma alteração na cor ou no tamanho de uma lesão 
pigmentada. Os principais sinais clínicos de alerta são:
I. Aumento rápido de um nevo preexistente;
II. Coceira ou dor na lesão;
III. Desenvolvimento de uma ova lesão pigmentada durante a vida adulta;
IV. Irregularidades nas bordas de uma lesão pigmentada;
V. Variação de cor dentro de uma lesão pigmentada;
- Fator de prognóstico 
* Índice de Breslow (índices de sobrevida de cinco anos) “baseado na espessura” 
* Níveis de Clark (índices de sobrevida de cinco anos) “baseado as camadas”