NEOPLASIAS DE PELE - HIST (UC10)

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Histopatologia – UC10/P4
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Neoplasias de Pele
Carcinoma Basocelular
· Trata-se de tumor com malignidade apenas local, podendo ser curado por cirurgia
· O carcinoma basocelular (CB) é a neoplasia maligna cutânea mais prevalente (75%)
· O CB acomete preferencialmente indivíduos idosos, acima da sexta década
· A lesão surge em qualquer área, mas é mais comum em regiões expostas ao sol, sobretudo a face 
O CB associa-se a defeitos na via de sinalização Hedgehog. O gene PTCH é o homólogo humano do gene patched em drosófila, em que está envolvido com proliferação celular normal. 
O produto codificado pelo PTCH é um receptor da via Hedgehog, que regula a polaridade e a proliferação de certas células epiteliais. 
Quando não estimulado, o receptor forma um complexo com outra proteína membranosa (SMO, de smoothened). Quando se liga ao seu agonista (SHH), a SMO é liberada do complexo e ativa o fator de transcrição GLI 1, que estimula a proliferação celular controlada (normal). 
· Se existe mutação no PTCH e por mecanismo desconhecido, a SMO desliga-se do complexo e promove ativação continuada de GLI 1, que induz proliferação anormal das células
	Macroscopicamente:
	* Há cinco subtipos clínicos de carcinoma basocelular: (1) nodular/ulcerativo (45 a 60%); (2) difuso ou infiltrativo (4 a 17%); (3) superficial/multifocal (15 a 35%); (4) pigmentado, que simula lesões melanocíticas (1 a 7%); (5) fibroepitelioma de Pinkus
· Os tipos nodular e difuso são mais frequentes na face e no pescoço, enquanto no tronco predominam lesões superficiais
	Continuando...
	· Clinicamente, o tipo noduloulcerativo forma nódulo de bordas cilíndricas e com ulceração central (ulcus rodens)
· O tipo difuso aparece como placa branco-amarelada, esclerótica, com telangiectasia na superfície e depressão central
· O superficial caracteriza-se por placas eritematoescamosas infiltradas, de contornos irregulares
· O fibroepitelioma de Pinkus aparece no tronco e nas coxas e simula pólipo fibroepitelial
Tipos: superficial (A), nodular (B), nodulopigmentado (C), noduloulcerado (D) e esclerodermiforme (E)
	Microscopicamente:
	· Em todos os tipos a lesão é constituída por proliferação de células basaloides que formam massas de tamanhos variados (C), com paliçada periférica e halo claro entre a lesão e a derme (Fig. A)
· Há dois padrões de crescimento (1) nodular (lesão única); (2) multicêntrico (Fig. B), em que as células neoplásicas se originam em múltiplos pontos na epiderme, formando várias pequenas lesões
· O CB pode apresentar variantes histológicas: adenoide, ceratótico, fibrosante e de células gigantes
· O tumor destruiu a epiderme e ocupa o derma como blocos celulares arredondados, formados por células que lembram as da camada basal da epiderme (células cuboides com núcleo ovalado, cromatina densa, citoplasma escasso e basófilo) bem hipercromáticas - D
· Em cada bloco o centro é sólido (totalmente preenchido por células)
· Na periferia, as células tendem a formar uma camada mais nítida, em que os núcleos estão arranjados   perpendicularmente à superfície do agrupamento (disposição em paliçada), um aspecto muito próprio do carcinoma basocelular - E
· O limite com a derme na profundidade é nítido, indicando que a capacidade infiltrativa do tumor é pequena
C
D
E
O carcinoma metatípico (carcinoma basespinocelular) é formado por focos de células com diferenciação escamosa; devido ao seu padrão de crescimento infiltrativo, tem pior prognóstico. 
· Carcinoma misto ou combinado consiste em lesão rara formada por áreas de carcinoma basocelular lado a lado com carcinoma espinocelular
A síndrome do carcinoma basocelular nevoide (síndrome de Gorlin) afeta igualmente ambos os gêneros e compreende carcinomas basocelulares múltiplos na adolescência, ceratocistos odontogênicos da mandíbula, anormalidades esqueléticas, calcificação ectópica e pits nas palmas e plantas. A síndrome tem caráter autossômico dominante, com penetrância completa e expressividade variável. 
· Os indivíduos afetados nascem com perda de um alelo no gene PTCH e, ao longo da vida, sofrem perda do outro alelo por ação de agentes mutagênicos variados, inclusive radiação ultravioleta
Carcinoma Espinocelular ou de CCE
· Carcinoma de células escamosas (CCE), espinocelular ou epidermoide é o tumor maligno invasivo constituído pela proliferação de células espinhosas, que pode surgir em qualquer local da pele, mas preferencialmente em áreas expostas, como face, pescoço, braços e dorso das mãos
Entre as causas, estão radiações (UVB, PUVA, raios X), HPV (anogenital, periungueal, carcinoma verrucoso, epidermodisplasia verruciforme), carcinógenos químicos (arsênico, hidrocarbonetos), infecções crônicas (lúpus vulgar, MH, sífilis etc.) e doenças congênitas (albinismo e xeroderma pigmentoso). 
· Além de causar mutações no DNA (sobretudo a formação de dímeros de timina), a radiação ultravioleta pode reduzir a resposta imunitária, contribuindo para o desenvolvimento da neoplasia
· Carcinoma de células escamosas representa 15% das neoplasias epiteliais malignas da pele
O CCE pode iniciar-se em pele normal, mas origina-se mais comumente em lesão pré-cancerosa ou desenvolve-se em úlceras crônicas e cicatrizes de queimadura; pode também complicar outras lesões cutâneas: líquen plano, prurigo nodular, necrobiose lipoídica, cisto pilonidal ou osteomielite crônica.
	Macroscopicamente:
	· A lesão é nodular, tem quantidade variada de ceratina e pode sofrer ulceração
	Histologicamente:
	· As células neoplásicas formam massas irregulares de células epidérmicas que crescem em superfície e infiltram a derme
· A diferenciação é em direção a ceratinização; tumores bem diferenciados formam pérolas córneas
* A classificação de Broders divide o CCE em: grau I – 75% ou mais da lesão são bem diferenciados (Figura 32.44); II – 50% ou mais; III – 25 a 50%; IV – menos de 25% bem diferenciados. 
* Também de acordo com o grau de diferenciação, o tumor pode ser classificado como bem, moderadamente ou pouco diferenciado; quanto menos diferenciado, pior é o prognóstico.
· O carcinoma epidermoide (isto é, semelhante à epiderme) é constituído por células que imitam as da epiderme normal, mas têm arquitetura desorganizada, pleomorfismo, atipias nucleares e mitoses típicas e atípicas
· Em áreas melhor diferenciadas as células tentam imitar a epiderme normal, com poucas atipias e presença de corneificação
· Na camada de Malpighi é possível observar desmossomos (organelas que mantêm as células unidas). Dão um aspecto estriado ou espinhoso ao contorno celular, daí o termo camada espinhosa
· É comum a formação de queratina condensada no centro dos agrupamentos celulares, constituindo as pérolas córneas, indício de boa diferenciação do carcinoma epidermoide
· Em áreas menos diferenciadas a corneificação é observada somente em células isoladas, ou mesmo é ausente. Há maior grau de atipias. O índice mitótico é maior, notando-se mitoses atípicas.
A
Seta maior: perola córnea; Seta menor: queratinização individual 
B
Cabeça da seta: junções intercelulares; seta: núcleos com nucléolos evidentes 
C
D
Focos de necrose 
· Presença de atipias celulares com núcleos hipercromáticos sem rompimento da membrana basal (carcinoma in situ)
	Acantólise:
	· Em certas regiões do tumor, as células neoplásicas podem não apresentar aderências intercelulares (desmossomos) e se mostrarem soltas, assumindo forma arredondada e tonalidade fortemente eosinófila
* O fenômeno é análogo ao já observado nos pênfigos, mas a patogênese é diferente. Enquanto nos pênfigos há destruição dos desmossomos por um fenômeno imune, no carcinoma epidermoide os desmossomos deixam de formar-se por anomalias intrínsecas das próprias células, decorrentes da transformação neoplásica. 
· Em geral, o tumor tem evolução rápida e dá metástases linfáticas e viscerais precoces. Lesão em lábios ou ouvidos tem maior índice de recorrência e metástases
· Outros fatores de pior prognóstico são tumor > 2,0 cm de diâmetro ou > 0,4 cm deespessura, neurotropismo, imunossupressão, lesões recorrentes; 
· Quando o tumor surge em queimaduras, após radiação ou como complicação de úlceras crônicas, tem também pior prognóstico
· As sedes preferenciais de metástases são linfonodos regionais, fígado, pulmões e cérebro
Melanoma
Muito mais comuns na pele do que em outros locais (globo ocular, trato gastrointestinal etc.), melanomas são neoplasias malignas de grande importância prática, pela sua frequência, que vem aumentando nos últimos anos, e pela potencial gravidade (melanoma é o tumor maligno cutâneo mais letal). 
Embora lesões diagnosticadas precocemente possam ser curadas, boa parte dos melanomas ainda tem elevada mortalidade.
· Predominam em adultos, sendo ocasionais em crianças, quando alguns fatores de risco são importantes, como xeroderma pigmentoso, nevo congênito gigante, melanoma familial e imunossupressão
Na pele, melanoma pode: (1) associar-se a nevo melanocítico preexistente, congênito ou adquirido; (2) aparecer em nevo de Clark (síndrome do nevo displásico familial); (3) surgir de novo, sem qualquer lesão prévia; (4) muito raramente, origina-se de nevo azul. 
· A maioria dos melanomas surge sem qualquer lesão prévia (melanoma de novo)
* A etiopatogênese é multifatorial, incluindo fatores genéticos e raciais. A maioria dos melanomas é esporádica (10% são hereditários). 
· O elemento mais importante, na maioria dos casos, exceto para o melanoma lentiginoso acral e as variantes de mucosas, é exposição excessiva à luz ultravioleta (UV)
A melanina tem sabidamente efeito protetor contra a radiação solar, fato responsável pela menor incidência de melanomas em afrodescendentes, exceto quando albinos ou em áreas de ausência de pigmento, como palmas, plantas, leitos ungueais e mucosas. 
* Radiação induz a formação de radicais livres e forma dímeros de timina. Indivíduos com deficiência de endonucleases para reparar danos no DNA, como no xeroderma pigmentoso, têm risco elevado de desenvolver várias neoplasias cutâneas, entre elas melanoma. 
Pacientes que tiveram melanoma têm risco aumentado de desenvolver um segundo melanoma. As principais anormalidades genômicas encontradas nos melanomas são:
· Alterações no controle do ciclo celular:
Melanomas familiais correspondem a 8 a 15% dos casos. A principal anormalidade genômica nesses casos é deleção na região 9p21, que contém o gene CDKN2A. 
Os produtos desse gene são as proteínas p14/ARR, p15/INK4 e p16/INK4, envolvidas no controle do ciclo celular. A p16 inibe a CDK4 e a CDK6, enquanto a p14 inibe a MDM2, que inibe a atividade da p53. Com esses defeitos no controle do ciclo celular, surge proliferação celular descontrolada.
· Ativação da proliferação celular:
A estimulação das células por fatores de crescimento por meio de receptores de membrana ativa inúmeras vias de sinalização, entre elas a das proteínas RAS e PI3K. 
Na via RAS, existem várias proteínas intermediárias, entre elas a BRAF. Na via PI3K, há fosforilação da AKT (também chamada proteína cinase B). Produto do gene PTEN reduz a atividade da AKT. 
A via final de ambas é a ativação de fatores de transcrição que estimula genes de sobrevivência celular ou de mitose. Mutações no gene BRAF ocorrem em 50 a 60% dos melanomas, enquanto anormalidades no RAS estão presentes em 20% dos casos. Mutações no BRAF associam muitas vezes a mutações em PTEN.
· Atividade da telomerase:
Em muitas neoplasias a telomerase continua ativa nas células. Em muitos casos de melanoma esporádico, existe mutação no gene da telomerase, tornando-a ativa. A manutenção dos telômeros é um fenômeno que se associa a sobrevivência das células. 
· Melanoma é mais comum em homens (3:2); além disso, homens têm mortalidade mais elevada
Tumores em mulheres são menos profundos (menos infiltrativos) ao primeiro exame e predominam nas pernas, enquanto em homens predominam no dorso, na cabeça e no pescoço. 
O prognóstico tem relação também com a sede da lesão, sendo menos favorável nos tumores localizados em áreas BANS (upper back, posterior arm, posterior neck, posterior scalp) do que naqueles que surgem em extremidades.
	Macroscopicamente:
	· O sinal clínico mais precoce do melanoma é o aparecimento de uma lesão pigmentada nova na vida adulta, ou a mudança de tamanho e/ou de cor em uma lesão pigmentada já existente 
Ao contrário dos nevos, o melanoma costuma mostrar coexistência de várias tonalidades de marrom, negro ou outras cores na mesma lesão, e o contorno tende a ser irregular (não redondo como nos nevos). Pode haver prurido e sangramento. 
· Regra ABCD: assimetria da lesão, borda irregular, cor variável e diâmetro maior que 6,0 mm na maioria das lesões
Existem quatro tipos de melanoma, diferentes na origem, na evolução e no prognóstico: 
· melanoma do lentigo maligno (A), melanoma maligno extensivo superficial ou pagetoide (B), melanoma maligno nodular (C) e melanoma acral lentiginoso (D)
Os dois primeiros iniciam-se como melanoma in situ, que pode evoluir para melanoma invasivo. A maioria dos melanomas tem crescimento radial (in situ) antes de apresentar crescimento vertical ou invasivo. 
· O lentigo maligno tem o maior período de crescimento horizontal; 
· O de menor duração ocorre nos melanomas extensivo superficial e acral lentiginoso; por definição, está ausente no nodular;
	Microscopicamente:
	· O melanoma é um tumor altamente maligno que se origina de melanócitos na camada basal da epiderme e infiltra a derme
· A porção central do tumor é espessa e ulcerada, já que a epiderme foi destruída pela neoplasia. Esta região é chamada de área de crescimento vertical do tumor.
· Aí vemos uma área pigmentada (melanótica), onde as células neoplásicas produzem abundante melanina, e outra onde a melanina é escassa (área amelanótica)
· Pode haver casos em que não há produção de melanina em nenhuma parte do tumor (melanomas amelanóticos)
· Notar que a produção ou não de melanina não está relacionada ao prognóstico do melanoma
· De cada lado da porção central, há uma região onde a epiderme ainda está preservada, mas as células neoplásicas crescem na junção dermoepidérmica. É chamada área de extensão radial do tumor, e faz transição para a pele normal.
· No melanoma, as células neoplásicas podem apresentar dois tipos de crescimento, radial e vertical
Na fase inicial, o crescimento é radial ou horizontal. As células crescem na junção dermoepidérmica, como observado nas lesões chamadas lentigos (daí o termo padrão lentiginoso). 
· Clinicamente a lesão é plana, não elevada.  Esta fase pode durar muito tempo (até anos) sem que o tumor dê metástases
* Com o tempo, porém inicia-se a fase de crescimento vertical, em que as células infiltram tanto a epiderme acima, causando sua ulceração, como a derme mais profunda, atingindo vasos linfáticos e sanguíneos. A partir daí a ocorrência de metástases é praticamente certa. 
· Clinicamente, esta fase se caracteriza por aparecimento de um nódulo saliente na lesão que era plana, e corresponde à emergência de um clone de células mais agressivas (através de mutações gênicas, aberrações cromossômicas, etc.).
* A profundidade atingida pelas células neoplásicas quando do diagnóstico tem boa correlação com o prognóstico, por isso é medido pelos índices de Clark e de Breslow.
* São considerados os seguintes níveis (níveis de Clark), aos quais correspondem índices de sobrevida de cinco anos: 
· nível I, com células tumorais limitadas à epiderme e sobrevida em 100% dos casos; 
· nível II, com invasão da derme papilar e sobrevida em 72 a 92% dos casos; 
· nível III, com invasão até os vasos subpapilares e sobrevida em 46 a 65%; 
· nível IV, com invasão da derme reticular e sobrevida em 31 a 54% dos pacientes; 
· nível V, com invasão da hipoderme e sobrevida em 12 a 48%;
* Breslow avaliou os melanomas por sua espessura, concluindo que tumores com menos de 0,76 mm não dão metástases, o que é frequente em lesões com mais de 1,5 mm; no intervalo entre os dois, o comportamento é imprevisível.
A espessura tumoral medida pelo índice de Breslow representao mais importante marcador isolado de prognóstico.
Pele normal nas proximidades
Melanoma Maligno – Área de Crescimento vertical (região central ulcerada)
Área de extensão radial
Transição para pele normal
Área de crescimento vertical: parte melanótica
Área de crescimento vertical: parte Amelanótica
Comparação
Imagens da aula
Crescimento em fase radial
Células com formato irregular e pigmentadas 
Crescimento em fase vertical
· Corte de um melanoma com crescimento vertical sem necessariamente estar pigmentados por melanina
· Presença de pleomorfismo celular e núcleos hipercromáticos