Tut 02, Probl 02 2P

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Tutoria 02 – Problema 02 do 2P
Objetivo 01: Diferenciar os tipos de imunidade.
 As células e as moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imunológico, e a sua resposta coletiva coordenada a substâncias estranhas é denominada resposta imunológica. 
 A função fisiológica do sistema imunológico é a defesa contra microrganismos infecciosos. Entretanto, até mesmo substâncias estranhas não infecciosas podem desencadear respostas imunológicas. 
Imunidade inata e adaptativa:
 A defesa contra microrganismos é mediada por reações iniciais inata e por respostas tardias da imunidade adaptativa. A imunidade inata proporciona a linha de defesa inicial contra microrganismos. Consiste em mecanismos de defesas celulares e bioquímicos, que já existem até mesmo antes da infecção e que estão prontos para responder rapidamente a infecções. Esses mecanismos reagem aos microrganismos e aos produtos das células lesionadas e respondem essencialmente da mesma maneira a infecções repetidas. Os principais componentes do sistema imunológico natural são 1. Barreiras físicas e químicas, como os epitélios e as substâncias químicas antimicrobiana produzidas nas superfícies epiteliais; 2. Células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células natural killer; 3. Proteínas do sangue, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação; 4. Proteínas denominadas citocinas, que regulam e controlam muitas das atividades das células da imunidade natural. 
 Além da imunidade natural, existem outras respostas imunológicas que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa aumentada com cada exposição sucessiva a determinado microrganismo. Como essa forma de imunidade desenvolve-se em resposta à infecção e adapta-se a ela, é denominada imunidade adaptativa ou adquirida. As características que definem a imunidade adaptativa consistem em sua notável especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de “lembrar” e responder com mais intensidade em exposições repetidas ao mesmo microrganismo. O sistema imune adaptativo é capaz de reconhecer e reagir a um grande número de substâncias microbianas e não microbianas. Além disso, possui uma extraordinária capacidade de distinguir microrganismos e moléculas diferentes e até mesmo microrganismos e moléculas estreitamente relacionados, motivo pelo qual é também denominado imunidade específica. Algumas vezes também é denominado imunidade adquirida, para ressaltar o fato de que as poderosas respostas protetoras são “adquiridas” por experiência. Os principais componentes da imunidade adquirida consistem em células denominadas linfócitos e seus produtos secretados, tais como os anticorpos. As substâncias estranhas que induzem respostas imunológicas específicas ou que são reconhecidas pelos linfócitos por anticorpos são denominadas antígenos.
 
Tipos de resposta imune e adaptativa:
 Existem dois tipos de resposta imunidade adaptativa, denominadas imunidade humoral e imunidade celular, as quais são mediadas por diferentes componentes do sistema imunológico e cuja função é eliminar diferentes tipos de microrganismos. A imunidade humoral é mediada por moléculas no sangue e nas secreções das mucosas, denominadas anticorpos, que são produzidos por células denominadas linfócito B. Os anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam a capacidade dos microrganismos de infectar e promovem a sua eliminação através de diversos mecanismos efetores. A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas, visto que os anticorpos secretados podem ligar-se a esse microrganismos e toxinas e ajudar na sua eliminação. Os próprios anticorpos são especializados e podem ativar diferentes mecanismos efetores. A imunidade celular, também denominada imunidade mediada por células, é mediada pelos linfócitos T. Os microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam no interior dos fagócitos e de outras células do hospedeiro, onde são inacessíveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infecções constitui uma função da imunidade celular, que promove a destruição dos microrganismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção. 
 A imunidade protetora contra um microrganismo geralmente é induzida pela resposta do hospedeiro ao microrganismo. A forma de imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno é denominada imunidade ativa, visto que o indivíduo imunizado desempenha um papel ativo na resposta ao antígeno. Os indivíduos e os linfócitos que não tiveram exposição a determinado antígeno são denominados virgens, o que significa que são imunologicamente inexperientes; por outro lado, os que já responderam a um antígeno e que estão protegidos contra exposições subsequentes são considerados imunes. 
A imunidade também pode ser conferida a um indivíduo pela transferência de soro ou de linfócitos de um indivíduo especificamente induzido, constituindo um processo conhecido, em situações experimentais, como transferência adotiva. O receptor dessa transferência torna-se imune ao antígeno específico sem nunca ter sido exposto ou ter respondido a ele; por conseguinte, essa forma de imunidade é denominada imunidade passiva. A imunidade passiva contra toxinas pela administração de anticorpos de animais imunizados constitui um tratamento que pode salvar a vida no caso de infecções potencialmente letais, como o tétano e picada de cobra. 
 A imunidade humoral foi originalmente definida como um tipo de imunidade passível de ser transferida a indivíduos não imunes, ou virgens, através de porções do sangue isentas de células e contendo anticorpos (isto é, plasma ou soro), obtidos de indivíduos previamente imunizados. De modo semelhante, a imunidade celular foi definida como a forma de imunidade que pode ser transferida a animais não imunes por meio de células (linfócitos T) de animais imunizados, mas não por meio do plasma ou soro.
!!Obs!! Anticorpos são proteínas séricas que se ligam às toxinas, e as substâncias que estimulavam a produção desses anticorpos foram denominados antígenos. 
!!Obs!! Na imunidade ativa, o antígeno microbiano (vacina ou anticorpo) é introduzido no indivíduo, sendo assim exposto à infecção. Em seguida, há a recuperação (imunidade); há especificidade assim como memória. Por outro lado, na imunidade passiva, há a administração de soro (anticorpos de indivíduo imune) no indivíduo; há especificidade, contudo, não se tem memória. 
Principais características da resposta imune adaptativa:
 Todas as respostas imunológicas humorais e celulares a antígenos exógenos apresentam várias propriedades fundamentais que refletem as propriedades dos linfócitos que medeiam essas respostas.
-Especificidade e diversidade:
 As respostas imunológicas são específicas para diferentes antígenos e, na verdade, para diferentes porções de uma única proteína complexa, polissacarídeo ou outra molécula. As partes desses antígenos que são reconhecidas especificamente pelos linfócitos são denominados determinantes antigênicos ou epítopos. Essa especificidade apurada ocorre porque os linfócitos expressam receptores de membrana que são capazes de reconhecer e responder a antígenos estranhos. 
 O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo, denominado repertório dos linfócitos, é extremamente grande. Essa capacidade do repertório linfocitário de reconhecer um número muito grande de antígenos, conhecida como diversidade, resulta da variabilidade das estruturas dos sítios de ligação de antígenos presentes nos receptores dos linfócitos. 
-Memória:
 A exposição do sistema imunológico a um antígeno estranho aumenta a sua capacidade de responder novamente àquele antígeno específico. As respostas a uma segunda exposição e a exposições subsequentes ao mesmo antígeno, denominadas respostas imunológicas secundárias, geralmente são mais rápidas,de maior intensidade e, com frequência, qualitativamente diferentes da primeira resposta ou resposta imunológica primária ao antígeno. A memória imunológica deve-se ao fato de que cada exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa específicas para o antígeno, que são mais numerosas do que as células T virgens específicas para o antígeno, as quais já existem antes da exposição ao antígeno específico. Além disso, essas células de memória possuem características especiais que as tornam mais eficientes na resposta ao antígeno e na eliminação deste do que os linfócitos virgens, que ainda não foram expostos ao antígeno. 
-Expansão clonal:
 Os linfócitos específicos para determinado antígeno sofrem considerável proliferação após a exposição a esse antígeno. A expressão expansão clonal se refere a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o mesmo antígeno e que, por sua vez, pertencem a um clone. 
-Especialização:
 O sistema imune responde de maneira distinta e especial a diferentes microrganismos, maximizando a eficiência dos mecanismos de defesa antimicrobianos. Por conseguinte, a imunidade humoral e imunidade celular são desencadeadas por diferentes classes de microrganismos ou pelo mesmo microrganismo em diferentes estágios de infecção (extra e intracelular), e cada tipo de resposta imunológica protege o hospedeiro contra aquela classe de microrganismo. 
-Contração e homeostasia:
 Todas as respostas imunológicas normais diminuem com o passar do tempo após a estimulação antigênica, de modo que o sistema imunológico retorna a seu estado basal, um estado denominado homeostasia. Essa contração das respostas imunológicas ocorre, em grande parte, pelo fato de que as respostas imunológicas que são desencadeadas por antígenos atuam para eliminá-los, removendo, dessa maneira, um estímulo essencial para a sobrevida e a ativação dos linfócitos. Com exceção das células de memória, os linfócitos que são privados desse estímulo morrem por apoptose. 
-Não reatividade ao próprio:
 O sistema imunológico tem a capacidade de reconhecer muitos antígenos estranhos (não próprios), de responder a eles e eliminá-los e, ao mesmo tempo, de não reagir de modo prejudicial às substâncias antigênicas próprias do indivíduo. A ausência de resposta imunológica é também denominada tolerância. A tolerância a antígenos próprios é mantida através de vários mecanismos; estes incluem a inativação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns antígenos próprios, seja eliminando os linfócitos autorreativos, seja suprimindo essas células através da ação de outras células.
 As respostas imunológicas são reguladas por um sistema de retroalimentação positiva que amplificam a reação e, por mecanismos de controle, que impedem reações inapropriadas ou patológicas. De fato, todas as respostas imunológicas têm como característica um equilíbrio entre sinais ativadores e inibitórios. 
Componentes celulares do sistema imunológico adaptativo:
 Os linfócitos, as células apresentadoras de antígenos e as células efetoras são as principais células do sistema imunológico. Os linfócitos são as células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos estranhos e que atuam, portanto, como mediadores da imunidade humoral e celular. Há subpopulações distintas dos linfócitos, como os linfócitos B, que são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Essas células reconhecem antígenos extracelulares (inclusive de superfície celular) e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos, atuando, assim, como mediadores da imunidade humoral. Os linfócitos T, as células da imunidade celular, reconhecem os antígenos de microrganismos intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam diretamente as células infectadas. Os linfócitos T possuem especificidade restrita para os antígenos; eles reconhecem peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam ligados a proteínas do hospedeiro. Os linfócitos T consistem em populações funcionalmente distintas, das quais as mais bem definidas são as células T auxiliares (helper) e os linfócitos T citotóxicos (ou citolíticos). Em resposta à estimulação antigênica, as células T auxiliares secretam proteínas, denominadas citocinas, que são responsáveis por muitas das respostas celulares da imunidade natural e adquirida e que, portanto, atuando como moléculas mensageiras do sistema imunológico. As citocinas secretadas pelos linfócitos T auxiliares estimulam a proliferação e a diferenciação das proteínas células T e ativam outras células, inclusive as células B, macrófagos e outros leucócitos. Alguns linfócitos T, denominados células T reguladoras, atuam principalmente para inibir as respostas imunológicas. Uma terceira classe de linfócitos, as células natural killer está envolvida na imunidade natural contra vírus e outros microrganismos intracelulares. 
 O início e o desenvolvimento das respostas imunológicas adaptativas exigem que os antígenos sejam capturados e apresentados aos linfócitos específicos. As células que desempenham esse papel são denominadas células apresentadoras de antígenos.
 A ativação dos linfócitos pelos antígenos leva à geração de inúmeros mecanismos cuja função é eliminar o antígeno. A eliminação do antígeno frequentemente exige a participação de células denominadas células efetoras, tendo em vista o fato de que medeiam o efeito final da resposta imunológica, que é livrar-se dos microrganismos. Os linfócitos T ativadores, os fagócitos mononucleares e outros leucócitos atuam como células efetoras. 
Princípios das repostas imunológicas:
+Imunidade inata:
 O sistema imunológico natural bloqueia a entrada de microrganismos e elimina ou limita o crescimento de muitos microrganismos capazes de colonizar os tecidos. Se os microrganismos tiverem sucesso em romper as barreiras “físicas” do corpo, deparam-se com as células da imunidade natural. A resposta da imunidade natural consiste em dois tipos de reação: inflamação e defesa antiviral. Inflamação refere-se ao recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os microrganismos. E a defesa antiviral consiste em uma reação mediada por citocinas, em que as células adquirem resistência à infecção viral, e na destruição pelas células NK das células infectadas por vírus. 
 Os microrganismos que são capazes de resistir a essas reações de defesa nos tecidos podem entrar no sangue, onde são reconhecidos pelas proteínas circulantes da imunidade natural. Entre essas proteínas, encontra-se os componentes da via alternativa do sistema complemento. Quando essa via é ativada por superfícies microbianas, são gerados produtos de clivagem proteolítica, que medeiam as respostas inflamatórias, revestem os microrganismos para fagocitose intensificada e lisam diretamente os microrganismos. 
+Imunidade adaptativa:
 O sistema imune adaptativo utiliza três estratégias principais para combater a maioria dos microrganismos. 
-Os anticorpos secretados ligam-se aos microrganismos extracelulares, bloqueiam a sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos.
-As células T auxiliares aumentam a capacidade microbiana dos fagócitos, que ingerem os microrganismos e os destroem.
-Os linfócitos T citotóxicos destroem as células infectadas por microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. 
O objetivo da resposta adquirida consiste em ativar um ou mais desses mecanismos de defesa contra microrganismos diversos que podem estar em diferentes localizações anatômicas, como o lúmen intersticial, a circulação ou dentro de células. Todas as respostas imunes adaptativas desenvolvem-se por etapas, sendo a primeira o reconhecimento dos antígenos.
 Existem dois tipos de imunidade adaptativa, as quais são mediadas por diferentes componentes do sistema imunológico e cuja função é eliminar diferentes tipos de micro-organismos:
1- Humoral:
 Mediada por moléculasno sangue e nas secreções das mucosas, denominadas anticorpos (produzidos pelos linfócitos B) -> organismos extracelulares e toxinas.
 Essas moléculas reconhecem antígenos microbianos, neutralizam e promovem a sua eliminação através de mecanismos efetores.
2- Celular:
 Mediada pelos linfócitos T, que promovem a destruição de micro-organismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção
 A fonte de imunidade que é induzida pela exposição a um antígeno é denominada imunidade ativa. Os indivíduos e os linfócitos que não tiveram exposição a determinado antígeno são determinados virgens. 
 As respostas imunológicas são reguladas por um sistema de retroalimentação que amplifica a reação e, por mecanismos de controle, que impedem reações inapropriadas ou patológicas.
 Como o número de linfócitos virgens específicos para qualquer Ag é muito pequeno e a quantidade do Ag disponível também pode ser pequena, são necessários mecanismos especiais para capturar os microrganismos, concentrar seus Ag no local correto e apresenta-los aos linfócitos. As células dendríticas são as APC que apresentam peptídeos microbianos aos linfócitos T CD4 e CD8 virgens. Elas apresentam, em sua superfície, moléculas especializadas de apresentação de peptídeos ao sistema imune adaptativo, o complexo MHC. 
 Os receptores antigênicos de célula T só podem reconhecer antígenos que são apresentados por outras células. 
 A função de apresentar os antígenos aos linfócitos T é desempenhada por proteínas especializadas que são codificadas por um locus de DNA chamado de complexo principal de histocompatibilidade (MHC), ou seja o MHC consiste em uma região genômica que possui os genes que sintetizam estas proteínas. A função das moléculas derivadas do MHC é apresentar antígenos peptídicos aos linfócitos T, determinar rejeição ou aceitação de transplantes e participar da ativação da resposta imune.
 Cada molécula classe I ou classe II possui uma fenda de ligação que liga um peptídeo por vez mas pode se ligar a diferentes peptídeos, ou seja as moléculas do MHC não são específicas, podem se ligar a diversos peptídeos. Isso ocorre porque cada indivíduo possui apenas algumas moléculas diferentes de MHC e elas devem ser capazes de apresentar peptídeos pertencentes a um enorme número de antígenos proteicos. 
 A ligação ocorre por complementaridade de sequencias de aminoácidos, e a região do peptídeo que se liga ao MHC não é a mesma que é reconhecida pelas células T. 
 A interação entre o peptídeo e o MHC é saturável e de degradação lenta. Isso significa que uma vez ligados formam uma união estável de meia vida longa (horas a dias), isso permite que o complexo peptídeo - MHC persista e circule através dos tecidos até encontrar uma célula T específica para o peptídeo antigênico. 
 As moléculas de MHC não conseguem diferenciar o próprio do não próprio, ou seja, elas apresentam tanto peptídeos do hospedeiro quanto peptídeos estranhos. Cabe então às células T reconhecer o que realmente é antigênico. 
 As MHC I apresentam peptídeos aos linfócitos citolíticos CD8+ e participam da eliminação de antígenos intracelulares, enquanto as MHC II os apresentam aos linfócitos T auxiliares CD4+ e participa da eliminação de antígenos extracelulares.
 A expressão das moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunológicas. Os interferons (citocinas) são produzidos durante a fase inicial da resposta imunológica natural e aumentam o nível de expressão de MHC I e MHC II, este é um dos mecanismos através do qual a resposta imune natural estimula a resposta imune adquirida.
Agora que os receptores de antígeno estão ocupados e outros sinais, presentes, ocorre a proliferação e a diferenciação dos linfócitos. 
Ativação dos linfócitos T e eliminação dos microrganismos intracelulares (imunidade celular):
 Os linfócitos T CD4 auxiliares ativados proliferam e diferenciam-se em células efetoras cujas funções são mediadas, em grande parte, por citocinas secretadas. Secreção de interleucina 2 (IL-2), um fator de crescimento, atua sobre sobre os linfócitos ativados e estimula a expansão clonal. Parte da progênie diferencia-se em células efetoras que podem desempenhar diferentes funções. Quando esses efetores são novamente expostos a microrganismos associados a células, são ativados para eliminá-los. Algumas células T efetoras da linhagem T helper secretam citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de substâncias microbicidas nos fagócitos. Outras células T helper secretam citocinas que estimulam a produção de IgE. Os linfócitos CD8 ativados proliferam e diferenciam-se em CTL.
Ativação dos linfócitos B e eliminação dos microrganismos extracelulares (imunidade humoral):
 A resposta das cels B a Ag proteicos exige sinais ativadores das células T CD4. Uma vez ativados, proliferam e diferenciam-se em células que secretam classes de anticorpos com funções distintas. Parte da progênie diferencia-se em plasmócitos secretores de anticorpos. Primeiro são produzidos IgM, depois ocorre mudança de classe (produção de IgG, IgA ou IgE) que necessita da ação das células T helper.
Objetivo 02: Elucidar os tipos de imunoglobulinas e suas respectivas funções.
Os anticorpos podem existir em duas formas: ligados a membrana na superfície de linfócitos B, atuando como receptores de antígenos, e anticorpos secretados, que residem na circulação, nos tecidos e nas mucosas, onde neutralizam toxinas, impedem a entrada e a disseminação de patógenos e eliminam microrganismos. 
 Após a coagulação do sangue ou do plasma, os anticorpos permanecem no fluido residual denominado soro. Qualquer amostra de soro que contenham anticorpos passíveis de detecção é chamada de antissoro. O estudo dos anticorpos e de suas reações com antígenos é a sorologia. 
 Os anticorpos são glicoproteínas plasmáticas circulantes, do tipo das gamaglobulinas, denominadas também de imunoglobulinas (Ig) - porção responsável pela imunidade da fração gamaglobulina. Cada uma interage especificamente com determinado antígeno em porções diferentes deste (epítopo) responsável por estimular sua formação. São secretados pelos plasmócitos resultantes da proliferação e diferenciação do linfócito B.
 Todas as moléculas de anticorpos compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam enorme variabilidade na região de ligação dos antígenos.
 O anticorpo possui uma função importante de se combinar especificamente com o epítopo que ele reconhece, provocando o aparecimento de sinais químicos indicando aos outros componentes do sistema imunitário, que há um invasor no organismo. Alguns anticorpos possuem a capacidade de aglutinar células e precipitar antígenos solúveis. Esta aglutinação facilita a fagocitose do micro-organismo e a precipitação de moléculas estranhas que são agressivas, podem torná-las inócuas.
 Existem cinco classes de imunoglobulinas com função de anticorpos, são elas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Estas se diferenciam pelas suas propriedades biológicas, localizações funcionais e capacidade de lidar com os diversos antígenos. As imunoglobulinas são moléculas de estrutura tridimensional, sendo que cada uma possui duas cadeias pesadas, unidas a uma cadeia leve cada, através de duas pontes de enxofre e mais duas cadeias pesadas unidas entre si.
 A mais abundante na circulação sanguínea é a IgG (13,5mg/mL), constituindo cerca de 75% das imunoglobulinas presentes no plasma. Serve como modelo para as outras classes. Formada por duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas, também idênticas, ligadas por pontes de dissulfeto e forças não-covalentes. Encontra-se em todos os espaços vasculares, ativa o sistema complemento, opsonização. Atravessa a barreira placentária.
 A IgA está presente em pequena quantidade na circulação sanguínea (3,5mg/mL). Encontra-se sob a forma de SIgA, sendo o principal anticorpo encontrado na lágrima, no leite, na saliva, nas secreções nasal e bronquial, na secreçãopresente no lúmen do intestino delgado, na secreção da próstata e também no líquido que umedece a vagina. É muito resistente às enzimas proteolíticas, deste modo, sendo adaptada para atuar nas secreções sem sofrer inativação pelas enzimas presentes nestas. Ativação do complemento pela via das lectinas ou pela via alternativa, neutraliza vírus, bactericida contra gram-negativas, na presença de lisozima. Confere a imunidade de mucosa. 
 A IgM constitui 10% dos anticorpos do plasma sanguíneo (1,5mg/mL), existindo na maior parte das vezes, sob a forma de pentâmero (combinação de cinco moléculas). Esta imunoglobulina é a predominante no início das respostas imunitárias (adquiridas). Juntamente com a IgD é a mais encontrada na superfície de linfócitos B, exercendo a função de receptoras, combinando-se com antígenos específicos. O resultado desta combinação é a proliferação destes linfócitos e sua posterior diferenciação em plasmócitos. A IgM livre no sangue, a circulante, pode ativar o complemento (CH3), através da via clássica, resultando na lise de bactérias. É a primeira Ig produzida pelo feto.
 A IgE, geralmente está na forma de monômero, possui grande afinidade para receptores localizados na membrana de mastócitos e basófilos (Fc). Após estas moléculas de imunoglobulinas serem secretadas pelos plasmócitos, elas irão se prender àqueles receptores, praticamente desaparecendo no plasma. A reação alérgica é mediada pela atividade desta imunoglobulina e dos alérgenos que estimulam sua produção. Quando este é encontrado novamente pelo IgE, o complexo antígeno-IgE formada na superfície dos mastócitos e basófilos, determina a produção e a liberação de várias substâncias biologicamente ativas (heparina, histamina, leucotrienos e ECF-A). Os níveis de IgE aumentam no plasma na resposta a parasitas ou em pacientes com hipersensibilidade do tipo I. Ig vinculada às infecções parasitárias por helmintos, pois se liga via Fc aos eosinófilos.
 A função principal da IgD ainda não foi bem esclarecida. Está presente no plasma sanguíneo em concentrações muito baixas, representando apenas 0,2% do total de imunoglobulinas e tem uma meia-vida curta. Esta molécula, juntamente com a IgM, está presente na superfície dos linfócitos B participando da diferenciação desta célula. É sensível à proteólise.
Objetivo 03: Definir os órgãos do sistema imune.
Anatomia e funções dos tecidos linfoides:
 Para otimizar as interações celulares necessárias para o reconhecimento do antígeno e para a ativação dos linfócitos nas respostas imunológicas adaptativas, os linfócitos e APC estão localizados e concentrados em tecidos ou órgãos anatomicamente definidos, que também são os sítios para os quais antígenos estranhos são transportados e onde ficam concentrados. Essa compartimentalização anatômica não é fixa, pois muitos linfócitos recirculam e constantemente podem migrar da circulação para os tecidos e vice versa.
 Os tecidos linfoides são classificados órgãos geradores, também denominados órgãos linfoide primários ou centrais, nos quais os linfócitos começam a expressar seus receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e como órgãos linfoides periféricos, também denominados órgãos linfoides secundários, nos quais as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e desenvolvidas. Entre os órgãos linfoides em mamíferos adultos, estão a medula óssea e o timo pra as células B e T, respectivamente. Os linfócitos B amadurecem parcialmente na medula óssea, entra na circulação e então dirigem aos órgãos linfoides periféricos, incluindo baço e órgãos linfoides periféricos de maturação. Os linfócitos T amadurecem completamente no timo, entram na circulação e vão residir nos órgãos e tecidos linfoides periféricos. Duas importantes funções compartilhadas pelos órgãos geradores são o fornecimento de fatores de crescimento e outros sinais moleculares necessários para a maturação dos linfócitos e para a apresentação de antígenos próprios para reconhecimento e seleção dos linfócitos e fases de maturação. 
Medula óssea:
 É o sítio de geração da maioria das células sanguíneas circulantes, inclusive hemácias, granulócitos e monócitos, e também o sítio dos eventos iniciais da maturação da célula B. A geração de todas as células sanguíneas, denominada hematopoiese, ocorre principalmente, durante o desenvolvimento fetal, em ilhotas sanguíneas do saco vitelínico e no mesênquima para-aórtico, mudando para o fígado entre o terceiro e quarto mês de gestação, sendo assumida gradualmente pela medula óssea. 
 Eritrócitos, granulóticos, monócitos, células dendríticas, plaquetas, linfócitos B e T e células NK originam-se da célula-tronco hematopoiética (hematopoietic stem celll- HSC) na medula óssea. As HSC são pluripotentes, podendo assim gerar todos os diferentes tipos de células sanguíneas maduras. As HSC também são autorrenováveis, pois a cada momento sofrem divisão e pelo menos uma célula-filha mantém as propriedades de célula-tronco, enquanto a outra pode se diferenciar em uma linhagem específica. As HSC podem ser identificadas pela presença de marcadores de superfície, inclusive as proteínas CD34 e c-Kit, e a ausência de marcadores específicos de linhagens diferenciadas. As HSC dão origem a dois tipos de células multipotentes, o progenitor linfoide comum e o progenitor mieloide comum. O primeiro é a fonte de percursores de linhagem comprometida com as células T, B e NK. A maioria das etapas de maturação das células B ocorre na medula óssea, mas os eventos finais podem ocorrer depois que as células B deixam as células. A maturação da célula T ocorre totalmente na medula óssea e, portanto, requer progenitores linfoides comuns ou alguma progênie pouco diferenciada dessas células migrem para fora da medula e entrem no sangue e, em seguida, dirijam-se para o timo. Acredita-se que a maturação da célula NK ocorra totalmente na medula óssea. 
 !!Obs!! A proliferação e a diferenciação das células percursoras na medula óssea são estimuladas por citocinas. 
 Além das células-tronco autorrenováveis e sua progênie em diferenciação, a medula contem numerosos plasmócitos secretores de anticorpos. 
Timo:
 O timo é o sítio de maturação da célula T. É um órgão bilobado situado no mediastino anterior, sendo cada lobo dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos, e cada lóbulo tem um córtex e uma medula. O córtex contém uma coleção densa de linfócitos T, e a medula, de coloração mais clara, tem uma população mais dispersa de linfócitos. Os macrófagos derivados da medula óssea e as células dendríticas são quase exclusivamente encontradas na medula. Já as células epiteliais, que tem citoplasma abundante, são encontradas pelo timo. As células epiteliais corticais produzem IL-7, uma citocina necessária para o início do desenvolvimento da célula T. O timo tem um rico suprimento sanguíneo e vasos linfáticos eferentes que drenam para os gânglios linfáticos do mediastino. 
!!Obs!! Indivíduos que desenvolvem a síndrome de DiGeorge apresentam deficiência de células T em razão de mutações nos genes necessários para o desenvolvimento no timo. 
 Os linfócitos no timo, também chamados timócitos, são linfócitos T em vários estágios de maturação. Acredita-se que as células comprometidas com a linhagem de células T desenvolvem-se na medula óssea de células progenitoras linfoides comuns, que entram na circulação e alcançam o córtex tímico pelos vasos sanguíneos (a maioria das células T maduras estão na medula). 
O sistema linfático:
 Consiste em vasos especializados que drenam os líquidos dos tecidos para os gânglios linfáticos e desses para o sangue, é essencial para a homeostase dos líquido teciduais e das respostas imunológicas. O líquido intersticial é formado constitutivamente em todos os tecidos vascularizados pelo movimento de um filtrado do plasma para fora dos capilares, e a taxa de formação local desse líquido pode aumentar drasticamente quando o tecido está lesionado ou infectado. O líquido que é absorvido e transportado pelos vasoslinfáticos é chamado linfa, que uma vez na circulação linfática, é bombeado para vasos linfáticos progressivamente maiores, por meio da contração da musculatura lisa perilinfática e da pressão exercida pelo movimento dos tecidos musculoesqueléticos. (Espaço intersticial > Vasos linfáticos > Linfáticos aferentes > Gânglios linfáticos > Linfáticos eferentes)
 O sistema linfático capta antígenos microbianos do sítio de entrada e transporta-os aos gânglios linfáticos, onde podem deflagrar a resposta imune. Todos os tecidos que são revestidos por epitélios que contêm células dendríticas, possuem drenagem por vasos linfáticos. As células dendríticas capturam alguns antígenos microbianos e entram nos vasos linfáticos; há outros mais solúveis que são captados diretamente pelos vasos linfáticos. 
Gânglios linfáticos:
 Os gânglios linfáticos são órgãos linfoides secundários vascularizados e encapsulados, com características anatômicas que favorecem o início das respostas imunes adaptativas para antígenos transportados dos tecidos pelos linfáticos. Os gânglios linfáticos estão situados ao longo dos vasos linfáticos por todo o corpo e, dessa maneira, tem acesso aos antígenos encontrados nos epitélios e provenientes do líquido intersticial na maioria dos tecidos. 
(Linfáticos aferentes > Seio subcapsular (marginal) > Seio medular conectado > Linfáticos eferentes)
Transporte de antígenos pelos gânglios linfáticos:
 Substâncias originárias da linfa que entram no seio subcapsular do gânglio linfático são separadas pelo tamanho molecular e apresentadas aos diferentes tipos celulares para iniciarem diferentes tipos de respostas imunes. Moléculas de alto peso molecular, como os vírus, são capturadas pelos macrófagos ou pelos linfócitos B do seio (não passam para o córtex). Já moléculas de baixo peso molecular são transportadas para fora dos seios em direção ao córtex, onde são pinocitados por células dendríticas, iniciando assim as respostas imunológicas das células T.
Organização anatômica dos linfócitos B e T:
 Os linfócitos B e T localizam-se em regiões distintas do córtex dos gânglios linfáticos, cada região com sua própria arquitetura de fibras reticulares e células do estroma. Os folículos são as zonas da célula B localizadas no córtex do gânglio linfático e estão organizadas ao redor das FDS. Os folículos primários contêm a maioria dos linfócitos B virgens maduros; os centros germinativos desenvolvem-se em resposta à estimulação antigênica. Os linfócitos T estão principalmente localizados mais centralmente em relação aos folículos, nos cordões paracorticais. Essas zonas ricas em células T contêm uma rede de células reticulares fibroblásticas (fibroblastic reticular cell – FRC) arranjadas para formar a camada externa de estruturas tubulares chamadas condutos de FRC. 
 A segregação anatômica dos linfócitos B e T em áreas distintas dos gânglios linfáticos depende das citocinas que são secretadas pelas células do estroma do gânglio linfático em cada área e que direcionam a migração dos linfócitos. Os linfócitos T e B virgens entram no gânglio linfático por uma artéria, e chegam ao estroma do órgão através das vênulas endoteliais altas, que estão localizadas no centro dos cordões corticais, deixando assim a circulação sistêmica. As citocinas que determinam em que local as células B e T residirão no gânglio linfático são do tipo quimiocinas, as quais se ligam aos receptores de quimiocinas nos linfócitos. 
 A segregação anatômica das células T e B assegura que cada população de linfócito esteja em estreito contato com as APC apropriadas, isto é, células T com células dendríticas e células B com FDC. Assim, as populações são mantidas separadas até o momento de interagirem de modo funcional. Após estimulação pelos antígenos, as células T e B perdem sua restrição anatômica e começam a migrar em direção umas às outras. 
 Substâncias originárias da linfa que entram no seio subcapsular do gânglio linfático são separados pelo tamanho molecular e apresentados aos diferentes tipos celulares para iniciarem diferentes tipos de resposta imune. Vírus e antígenos de alto peso molecular são capturados pelos macrófagos do seio, podendo também ser reconhecidos pelos linfócitos B corticais situados logo abaixo do seio cortical. Já os antígenos solúveis de baixo peso molecular são transportados para fora do seio pelos condutos de FRC, e passam para as células dendríticas residentes corticais localizadas próximas aos condutos. 
Baço:
 O baço é um órgão altamente vascularizado cujas principais funções são retirar da circulação células sanguíneas lesionadas e senescentes e partículas (como imunocomplexos e microrganismos opsonizados), além de iniciar as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue. O parênquima esplênico é anatomica e funcionalmente dividido em polpa vermelha, composta principalmente de sinusoides vasculares preenchidos por sangue, e polpa branca, rica em linfócitos. Os macrófagos da polpa vermelha servem como um importante filtro para o sangue, removendo microrganismos, células lesionadas, assim como células e microrganismos recobertos por anticorpos (opsonizados). Indivíduos que perdem o baço são altamente suscetíveis a infecções por bactérias encapsuladas, como pneumacocos e meningococos. 
 A função da polpa branca é promover as respostas imunes adaptativas contra antígenos provenientes do sangue. A polpa branca consiste em conjuntos de leucócitos densamente agrupados e que aparecem como nódulos brancos contra o fundo da polpa vermelha. A arquitetura da polpa branca é análoga à organização descrita para os gânglios linfáticos como zonas de células T e células B segregadas. 
Sistemas imunológicos regionais:
 Cada barreira epitelial principal do corpo, inclusive a pele, a mucosa gastrointestinal e a mucosa brônquica, tem seu próprio sistema de gânglios linfáticos, estruturas linfoides não encapsuladas e células imunes de distribuição difusa, que trabalham de modo coordenado para fornecer respostas imunológicas especializadas contra patógenos que entram por essas barreiras.
Objetivo 04: Caracterizar as células do sistema imune.
As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa, como aglomerados anatomicamente definidos nos órgãos linfoides, e espalhadas praticamente em todos os tecidos. O sistema imune enfrenta vários desafios para gerar respostas protetoras eficazes contra patógenos. Primeiro, o sistema deve ser capaz de responder rapidamente a um número pequeno de diferentes microrganismos que podem invadir qualquer local do corpo. Segundo, na resposta imune adaptativa, poucos linfócitos virgens (naives) precisam reconhecer e responder especificamente a qualquer antígeno. Terceiro, os mecanismos efetores do sistema imune adaptativo (anticorpos e células T efetoras) podem ter de localizar e destruir microrganismos em sítios distantes do local de início da resposta imunológica. As principais células e tecidos do sistema imunológico e suas funções importantes são os seguintes:
Os macrófagos são fagócitos que estão presentes constitutivamente nos tecidos e respondem rapidamente aos microrganismos que entram nos tecidos;
Os neutrófilos, um tipo abundante de fagócito, e os monócitos, percursores dos macrófagos teciduais, estão sempre presentes no sangue e podem ser rapidamente transportados para qualquer parte do sangue;
Tecidos especializados, denominados órgãos linfoides periféricos, funcionam para concentrar antígenos microbianos que são introduzidos por vias comuns de entrada. A captura do antígeno e seu transporte para os órgãos linfoides são as primeiras etapas na resposta imune adaptativa. Antígenos que são transportados para os órgãos linfoides são apresentados pelas células apresentadoras de antígeno (APC – antigenpresenting cells) para reconhecimento por linfócitos T específicos;
Quase todos os tecidos têm células dendríticas que são APC especializadas em capturar antígenos microbianos, transportá-los aos tecidoslinfoides e apresenta-los para o reconhecimento por linfócitos T;
Linfócitos virgens migrar para os órgãos linfoides periféricos, onde reconhecem os antígenos e iniciam as respostas imunológicas adaptativas. A anatomia dos órgãos linfoides favorece interações célula-célula que são necessárias para o reconhecimento do antígeno pelos linfócitos efetores e de memória;
Linfócitos efetores e de memória circulam no sangue, dirigem-se aos sítios periféricos de entrada do antígeno e são retirados nesses sítios (possibilitando que os mecanismos protetores possuam atuar em qualquer local do corpo). 
Células do sistema imune:
 As células que apresentam funções especializadas nas respostas imunes inata e adaptativa são os fagócitos, células dendríticas, linfócitos específicos para determinados antígenos e vários outros leucócitos que atuam para eliminar os antígenos. Embora a maioria dessas células seja encontrada no sangue, as respostas aos microrganismos geralmente são localizadas nos tecidos e não refletem alterações no número total de leucócitos circulantes. 
Fagócitos:
 Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja função primária é identificar, ingerir e destruir microrganismos. As respostas dos fagócitos consistem em etapas: recrutamento das células para os sítios de infecção, reconhecimento e ativação dos fagócitos, pelos microrganismos, ingestão pelo processo de fagocitose e destruição dos microrganismos. Além disso, por meio do contato direto e da secreção de proteínas, os fagócitos comunicam-se com outras células de tal forma que promovem ou regulam as respostas imunológicas. 
Neutrófilos:
 Os neutrófilos, também chamados leucócitos polimorfonucleares, constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes e medeiam as fases das reações inflamatórias. Os neutrófilos circulam como células esféricas, com numerosas projeções membranosas. O núcleo de um neutrófilo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados, dai a expressão leucócito polimorfonuclear. O citoplasma contém grânulos de dois tipos. A maioria deles corresponde aos grânulos específicos, que são preenchidos por enzimas, tais como lisozima, colagenase e elastase. Esses grânulos não se coram fortemente com corantes básicos (hematoxilina) ou ácidos (eosina), o que distingue os grânulos de neutrófilos daqueles presentes nos outros dois tipos de granulócitos circulantes, chamados basófilos e eosinófilos. Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e originam-se de uma linhagem comum com os fagócitos mononucleares. A produção de neutrófilos é estimulada pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Os neutrófilos podem migrar para os sítios de infecção poucas horas após a entrada dos microrganismos. Se um neutrófilo circulante não for recrutado para um sítio de inflamação nesse período, sofre apoptose e geralmente é fagocitado por macrófagos residentes no fígado ou no baço. 
Fagócitos mononucleares:
 O sistema fagocítico mononuclear consiste em células cuja função primária é fagocitose e que desempenham funções centrais tanto na imunidade inata quanto na adquirida. Originam-se de um percursor comum na medula óssea, circulam no sangue, sofrem maturação e tornam-se ativadas em vários tecidos. O tipo celular dessa linhagem, que sai da medula e vai para o sangue periférico, é incompletamente diferenciado e é chamado monócito. Os monócitos apresentam núcleo em forma de feijão e citoplasma finamente granular contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto. Os monócitos são heterogêneos e consistem em pelo menos dois subtipos, distinguíveis pelas proteínas de superfície celular e cinética de migração para os tecidos. Uma população é denominada inflamatória porque é rapidamente recrutada do sangue para os sítios de inflamação tecidual. O outro tipo pode ser a fonte de macrófagos residentes do tecido e algumas células dendríticas. 
 Uma vez que entram nos tecidos, esses monócitos amadurecem e tornam-se macrófagos. Deve-se saber que os macrófagos tem denominações específicas, dependendo da localização específica. Os macrófagos realizam várias funções importantes nas imunidades inata e adquirida:
*Ingestão e morte de microrganismos. Os mecanismos de morte incluem a geração enzimática de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que são tóxicas para os microrganismos e a digestão proteolítica;
*Os macrófagos também ingerem células mortas do hospedeiro como parte do processo de limpeza após infecção ou resolução da lesão tecidual. Os macrófagos também reconhecem e englobam células apoptóticas antes que elas possam liberar seu conteúdo e induzir respostas inflamatórias;
*Macrófagos ativados secretam proteínas, denominadas citocinas, que se ligam aos receptores presentes em outras células instruídas por meio dessa interação a responderem de uma maneira que contribua para a defesa do hospedeiro. 
*Os macrófagos atuam como APC que apresentam antígenos e ativam linfócitos T. Essa função é importante na fase efetora da resposta imune mediada por células T. 
*Promove o reparo de tecidos lesionados pelo estímulo ao crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e pela síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose). 
Para realizar suas funções, macrófagos são ativados pelo reconhecimento de diferentes tipos de moléculas microbianas, assim como moléculas de hospedeiro produzidas em resposta às infecções. Essas várias moléculas ativadoras ligam-se aos receptores específicos localizados na superfície ou no interior do macrófago. Exemplos desses receptores são os receptores semelhante a Toll (Toll-like receptors), que são componentes centrais da imunidade inata. A ativação de macrófagos também ocorre quando receptores na membrana plasmática se ligam a opsoninas na superfície do microrganismo. Opsoninas são substâncias que revestem partículas ou células para a fagocitose. 
 Os macrófagos podem adquirir distintas propriedades funcionais, dependendo do tipo de estímulo para a ativação celular. O exemplo mais evidente de resposta de macrófagos a citocinas é dado por subpopulações de células T. Algumas dessas citocinas ativam macrófagos para se tornarem eficientes na eliminação de microrganismos, processo denominado ativação clássica. Outras citocinas ativam macrófagos que promovem o remodelamento e reparo teciduais, processo chamado de ativação alternativa. 
 Os macrófagos geralmente aos microrganismos tão rapidamente quanto os neutrófilos, mas sobrevivem por mais tempo nos sítios de inflamação. Ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos não são células em fases terminal de diferenciação. Portanto, macrófagos são as células efetoras dominantes nos estágios mais tardios da resposta imune inata, alguns dias após a infecção. 
Mastócitos, basófilos e o eosinófilos:
 Mastócitos, basófilos e o eosinófilos são três tipos celulares com importantes funções nas imunidades inata e adquirida. Essas células têm uma característica em comum que é a presença de grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos. Outro aspecto comum é o seu envolvimento nas respostas imunes que protegem contra helmintos e nas que causam doenças alérgicas. 
Mastócitos:
 São células provenientes da medula óssea que estão presentes na pele e no epitélio das mucosas e contêm grânulos citoplasmáticos abundantes preenchidos por citocinas, histamina e outros mediadores. De modo geral, mastócitos maduros não são encontrados na circulação, mas estão presentes constitutivamente nos tecidos saudáveis, geralmente próximos a pequenos vasos sanguíneos e nervos. Mastócitos humanos variam em sua forma, têm núcleo arredondado e citoplasma contendo grânulos ligados à membrana. 
 Os mastócitos expressam receptores de membrana para a fração Fc de anticorpos IgE e IgG e geralmente são revestidos por esses anticorpos. Quando os anticorpos presentes na superfície do mastócito se liga ao antígeno, são induzidos eventos de sinalização intracelular que acarretam a liberação do conteúdo dos grânuloscitoplasmáticos para o espeço extracelular; os conteúdos liberados incluem citocinas e histamina. Os mastócitos também expressam outros receptores que reconhecem proteínas do complemento, neuropeptídios e produtos microbianos. 
Basófilos:
 Os basófilos são granulócitos do sangue com muitas semelhanças estruturais e funcionais com os mastócitos. Assim como outros granulócitos, os basófilos são derivados de progenitores da medula óssea, sofrem maturação na medula e circulam no sangue. Contém grânulos que se ligam a corantes básicos e são capazes de sintetizar vários mediadores produzidos pelos mastócitos. Os basófilos expressam receptores do Fc de IgE e IgG e podem ser estimulados pela ligação do antígeno à IgE presente em sua superfície. Deve-se saber que há apenas um número baixo de basófilos nos tecidos.
Eosinófilos:
 Os eosinófilos são granulócitos do sangue que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas às paredes celulares de parasita, mas podem também lesionar tecidos dos hospedeiros. Contêm proteínas básicas que se ligam a corantes ácidos, como a eosina. Assim como os neutrófilos e os basófilos, eosinófilos são células provenientes da medula óssea. Alguns eosinófilos estão presentes normalmente nos tecidos periféricos, especialmente nos revestimentos das mucosas dos tratos respiratório, gastrointestinal e genitourinário, podendo aumentar em número em razão do recrutamento dessas células do sangue em condições inflamatórias. 
Células apresentadoras de antígeno:
 As APC são populações celulares especializadas em capturar antígenos microbianos e outros antígenos, apresenta-los aos linfócitos e promover sinais que estimulem a proliferação e diferenciação desses linfócitos. Por convenção, APC geralmente se refere a uma célula que apresenta antígenos aos linfócitos T. A principal APC envolvida no início das respostas de células T é a célula dendrítica. Macrófagos e células B apresentam antígenos aos linfócitos em diferentes tipos de resposta imune, e um tipo celular especializado chamado célula dendrítica folicular apresenta antígenos aos linfócitos B durante determinada fase da resposta humoral.
 Células dendríticas:
 As células dendríticas são as APC mais importantes para ativação de células T virgens, e desempenham grande papel na resposta imune inata às infecções e na ligação entre imunidade inata e adquirida. São células que tem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica, e são amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, no epitélio das mucosas e no parênquima dos órgãos. As células dendríticas fazem parte da linhagem mieloide de células hematopoiéticas e originam-se de um percursor que pode também diferenciar-se em monócitos, mas não em granulócitos. A maturação das células dendríticas dependem de uma citocina denominada Flt3 nas células percursoras. De modo similar aos macrófagos, as células dendríticas expressam receptores que reconhecem moléculas tipicamente produzidas por microrganismos, mas não derivadas de células de mamíferos, e respondem com a produção de citocinas. Em resposta à ativação induzida por microrganismo, as células dendríticas convencionais na pele, na mucosa e no parênquima dos órgãos tornam-se móveis, migram para os gânglios linfáticos e apresentam os antígenos microbianos aos linfócitos T. Portanto, essas células tem funções tanto na imunidade inata como na adquirida e são um elo entre esses dois componentes da defesa do hospedeiro. 
Células apresentadoras de antígenos para linfócitos T efetores:
 Além das células dendríticas, macrófagos e linfócitos B realizam importantes funções como células apresentadoras de antígenos em respostas mediadas por células T CD4+ auxiliares (T helper). Macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T auxiliares nos sítios de infecção, conduzindo à ativação dessas células e à produção de moléculas para posterior ativação dos macrófagos. As células T intensificam as atividades microbicidas dos macrófagos, por exemplo, erradicando os agentes infecciosos que sobreviveram aos fagócitos. As células B apresentam antígenos para as células T auxiliares nos gânglios linfáticos e no baço, o que é uma etapa-chave na cooperação de células T auxiliares com células B na resposta imune humoral aos antígenos proteicos. 
Células dendríticas foliculares:
 As células dendríticas foliculares são células com projeções membranosas encontradas em áreas enriquecidas de células B ativadas, chamadas centros germinativos, nos folículos linfoides dos gânglios linfáticos, do baço e dos tecidos linfoides das mucosas. Essas células não são percursoras da medula óssea e não são relacionadas com as células dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T. Elas capturam antígenos complexados com anticorpos ou produtos do complemento e apresentam esses antígenos em suas superfícies para reconhecimento pelos linfócitos B. 
Linfócitos:
 Os linfócitos, principais células da imunidade adaptativa, são as únicas células do corpo que expressam receptores de antígenos distribuídos clonalmente, cada qual com uma especificidade distinta para diferentes determinantes antigênicos. Cada clone de linfócitos consiste em uma progênie derivada de uma célula e expressa receptores de antígenos com a mesma especificidade. Por essa razão, diz-se que os receptores de antígeno no sistema imune adaptativo são distribuídos clonalmente. 
Subtipos de linfócitos:
 Os linfócitos consistem em distintos subtipos que diferem nas suas funções e em seus produtos proteicos. Morfologicamente, todos os linfócitos são similares e sua aparência não reflete sua heterogeneidade nem suas funções diversas. Os linfócitos B tem seus estados iniciais de maturação das células B na medula óssea. Os linfócitos T, mediadores da imunidade celular, referem-se aos linfócitos derivados do timo. Os linfócitos B e T consistem em subtipos com distintas características fenótipas e funcionais. Os principais subtipos de células B são as células B foliculares, células B da zona marginal e células B-1; sendo cada um deles encontrados em localizações distintas anatômicas. Os dois principais subtipos de células T são os linfócitos T CD4+ auxiliares e linfócitos T CD8+ citotóxicos, que expressam um receptor de antígeno chamado alfabeta. 
 Além das células B e T, existem outras populações de células que são denominadas linfócitos com bases nos aspectos morfológicos e certos critérios funcionais e moleculares, mas não são prontamente categorizadas como células B ou T. As células assassinas naturais (natural killer – NK), apresentam funções efetoras semelhantes às das CTL, mas seus receptores são distintos daqueles observados em células B ou T e não são codificados por genes recombinados somaticamente. 
 Proteínas da membrana são utilizadas como marcadores fenotípicos para distinguir populações de linfócitos. Por exemplo, a maioria das células T auxiliares expressa uma proteína de superfície chamada CD4 e a maioria das CTL expressa uma proteína de superfície diferente chamada CD8. Essas e muitas outras proteínas de superfície são frequentemente chamadas marcadores, pois identificam e “marcam” diferentes populações celulares; não permitem apenas distinguir as classes de linfócitos, mas também desempenham diversas funções mas células que os expressam. O sistema de grupamentos de diferenciação (cluster of differentiation – CD) é uma maneira universalmente adotada para nomeação de moléculas de superfície celular que são características de determinada linhagem celular ou estágio de diferenciação, e são reconhecidos por anticorpos monoclonais. 
Desenvolvimento dos linfócitos:
 Após o nascimento, os linfócitos, como todas as células do sangue, originam-se de células-tronco na medula óssea. 
 Os sítios anatômicos nos quais as principais etapas do desenvolvimento de linfócitos ocorrem são denominados órgãos linfoides primários. Eles incluem a medula óssea, na qual os percursores de todos os linfócitos têm origem e as células B amadurecem, e o timo, local de maturação das células T. As célulasB e T maduras são chamadas linfócitos virgens (naive). Após ativação pelo antígeno, os linfócitos sofrem alterações sequenciais no fenótipo e na capacidade funcional. 
Populações de linfócitos distinguidos pela história de exposição ao antígeno:
 Na resposta imune adaptativa, os linfócitos virgens, que emergem da medula óssea ou do timo, migram para os órgãos linfoides periféricos, onde são ativados pelos antígenos a proliferar e diferenciarem-se em células efetoras e de memória, algumas das quais depois migram para os tecidos. A ativação dos linfócitos segue uma série de etapas sequenciais, começando pela síntese de novas proteínas, tais como citocinas e receptores de citocinas, que são necessárias para muitas das alterações subsequentes. A célula virgem sofre proliferação, resultando em aumento do tamanho do clone específico para determinado antígeno, processo denominado expansão clonal. Essa rápida expansão clonal de linfócitos específicos para determinado microrganismo é necessária para fazer frente à capacidade desses patógenos de se replicarem rapidamente. Simultaneamente à expansão clonal, os linfócitos estimulados por antígenos diferenciam-se em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno. Algumas células da progênie de linfócitos B e T estimulados por antígenos diferenciam-se em células de memória de vida longa, cuja função é mediar respostas rápidas e potentes em uma eventual reexposição aos antígenos. 
Linfócitos virgens (Naive):
 Os linfócitos virgens são células T ou B maduras que residem nos órgãos linfoides periféricos ou na circulação e que nunca encontraram o antígeno correspondente. Geralmente, morrem depois de um a três meses se não reconhecerem o antígeno. Esses linfócitos são ambos considerados linfócitos em repouso, pois não estão ativamente em divisão nem estão desempenhando funções efetoras. 
 Antes da estimulação antigênica, os linfócitos virgens estão em estado de repouso ou na fase G0 do ciclo celular. Em resposta ao estímulo, entram na fase G1 do ciclo celular antes de sofrerem divisão. Os linfócitos ativados são maiores, têm mais citoplasma e organelas, além de quantidades aumentadas de RNA citoplasmático, e são denominados grandes linfócitos ou linfoblastos. 
Linfócitos efetores:
 Após ativação dos linfócitos virgens, essas células tornam-se maiores e passam a proliferar, sendo chamadas linfoblastos. Algumas delas diferenciam-se em linfócitos efetores que tem a capacidade de produzir moléculas que atuam para eliminar o antígeno; os linfócitos efetores incluem células T auxiliares, CTL e plasmócitos secretores de anticorpos. As células T auxiliares, que são geralmente CD4+, expressam moléculas de superfície, como ligante de CD40, e secretam citocinas que atuam nos macrófagos e linfócitos B, levando à ativação dessas células. Os CTL têm grânulos citoplasmáticos preenchidos com proteínas que, quando liberados, matam as células que os CTL reconhecem, ou seja, geralmente células infectadas por vírus ou células tumorais. 
 Muitas células B secretoras de anticorpos são morfologicamente identificáveis como plasmócitos. São células que apresentam núcleo característico, citoplasma abundante e denso, RE granuloso, que é o sítio em que os anticorpos são sintetizados, além de distintos complexos de golgi perinucleares, em que as moléculas de anticorpo são convertidas em suas formas finais e acondicionadas para serem secretadas. 
Linfócitos de memória:
 As células de memória podem sobreviver em um estado funcionalmente quiescente ou de ciclagem lenta por meses ou anos sem a necessidade de estimulação pelo antígeno e provavelmente após a eliminação do antígeno. Podem ser identificados pela expressão de proteínas de superfície que as distinguem dos linfócitos virgens e de células efetoras recém-ativadas. Os linfócitos B de memória expressam certas classes (isótipos) de Ig de membrana, como IgG, IgE e IgA, como resultado da mudança de isótipo, enquanto células B virgens expressam somente IgM e IgD. As células T de memória também expressam moléculas de superfície que promovem a sua migração para os sítios de infecção em qualquer lugar do corpo. 
 As células de memória parecem ser heterogêneas e existem subtipos que diferem entre si, principalmente com respeito e às localizações e propriedades migratórias.
!!Obs!! As características que diferenciam os linfócitos virgens, efetores e de memória refletem os diferentes programas de expressão gênica que são regulados por fatores de transcrição e por mudanças epigenéticas estáveis, inclusive metilação do DNA e remodelamento da cromatina.
	
Obs: leucograma não vai detectar mastócitos e macrófagos.
Valores normais no 1º dia de vida:
1- Leucócitos totais: 9.000 a 30.000/mm3 
2- Neutrófilos: 6.000 a 26.000/mm3
3- Linfócitos: 2.000 a 11.000/mm3
Valores normais dos 6 a 13 anos de idade:
1- Leucócitos totais: 5.000 a 13.000mm3
2- Neutrófilos: 1.800 a 8000/mm3
3- Linfócitos: 1.200 a 6.000/mm3
Valores normais para adultos:
1- Leucócitos totais: 4.500 a 11.000/mm3
2- Neutrófilos: 1.800 a 7.700/mm3
3- Linfócitos: 1.000 a 4.800/mm3
	
Objetivo 05: Compreender a relação entre o estresse e a resposta imune.
 O estresse está associado à liberação de hormônios que, além de alterar vários aspectos da fisiologia, têm ainda um efeito modulador das defesas do organismo. Em humanos, o principal hormônio com essas funções é o cortisol (glicocorticóide). Os níveis de cortisol no sangue aumentam drasticamente após a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que ocorre durante o estresse e a depressão clínica. 
 Esse hormônio então liga-se a receptores presentes no interior dos leucócitos (glóbulos brancos), ocasionando, na maioria dos casos, uma imunossupressão.
Um dos efeitos bem conhecidos do cortisol, tanto durante o estresse quanto no caso do uso terapêutico dos glicocorticóides sintéticos, é a regulação da migração dos leucócitos pelos tecidos do corpo.
 Após o estresse, por exemplo, ocorre um aumento expressivo do número sangüíneo de neutrófilos (leucócitos envolvidos na resposta inflamatória) e uma redução importante na contagem de linfócitos (leucócitos envolvidos na fase reguladora e disparadora da resposta imune), que parecem migrar para a medula óssea e para a pele (tecidos em que permanecem ativados). Entre os linfócitos, porém, verifica-se um aumento importante na contagem de células natural killer, que vigiam contra o surgimento de tumores e combatem infecções virais.
 É importante salientar que as mudanças no número dessas células na circulação decorrem da ação do cortisol e da noradrenalina, que promovem uma migração temporária de leucócitos do sangue para os tecidos ou vice-versa. Essa migração é coordenada através da ligação dessas substâncias a moléculas de adesão celular, presentes na superfície dos leucócitos e dos vasos sanguíneos.
 A migração, a distribuição e a localização dos leucócitos no organismo são de extrema importância para o desenvolvimento das respostas imunológicas. Estudos demonstraram que, durante a terapia com glicocorticóides (ou no estresse crônico), os linfócitos migram para a medula óssea, talvez como uma proteção contra os efeitos nocivos dos níveis elevados de glicocorticóides circulantes.
 Além disso, estudos recentes liderados pelo endocrinologista norte-americano Bruce McEwen, da Universidade de Rockefeller, confirmaram que, durante o estresse psicológico em ratos, os linfócitos migram para a pele, onde se tornam ativos. Esse mecanismo deve ter um propósito evolutivo, já que a pele é uma importante barreira às infecções. O estresse, portanto, poderia aumentar as defesas, mobilizando mais soldados (linfócitos) para um campo de batalha importante no processo de luta ou fuga ao estressor.
 Os hormônios do estresse também alteram várias funções dos linfócitos. Quando uma infecção se instala, essas células de defesa têm, por exemplo, a capacidade de se multiplicar, o que aumenta as chances de remover o agente infeccioso. Diversos estudos têm demonstrado que oestresse crônico diminui a proliferação linfocitária, o que também acontece na depressão clínica.
 Um grupo-modelo para estudos sobre o estresse crônico em humanos é o dos caregivers pessoas que cuidam de cônjuges com demência (como no caso do mal de Alzheimer). Essa é uma tarefa árdua, que exige atenção nas 24 horas do dia, e na qual o indivíduo percebe a lenta desintegração do paciente.
Pesquisa com caregivers desenvolvida na Universidade de Bristol (Inglaterra) demonstrou o impacto do estresse crônico sobre o sistema imunológico de idosos sadios. Linfócitos de caregivers de pacientes com Alzheimer apresentavam reduzida proliferação in vitro, quando estimulados com fito-hemaglutinina (lectina extraída do feijão vermelho), em comparação com linfócitos de outros idosos sadios e não estressados, usados como grupo-controle. Essa redução na capacidade dos linfócitos de se multiplicar (através de mitose) foi associada a uma redução na produção de interleucina-2, uma citocina importante, liberada por um tipo determinado de glóbulo branco (as células T) e capaz de ativar e induzir a proliferação celular.
 O estresse também altera a resposta humoral do sistema imunológico. Essa resposta é a produção de anticorpos e proteínas do complemento (grupo de proteínas da circulação que, ativadas por fatores imunológicos ou certas substâncias invasoras, tornam-se enzimas e induzem reações de defesa). Estudo liderado pela neuroendocrinologista Nola Shanks, também em Bristol, demonstrou que os caregivers têm uma baixa resposta clínica na produção de anticorpos contra a vacinação para influenza (um dos vários tipos de vírus da gripe). Esse resultado indica que em indivíduos cronicamente estressados o risco de desenvolvimento de doenças infecciosas aumenta, em especial nos idosos que já têm suas defesas debilitadas.
 Além disso, o estudo verificou que essas pessoas apresentam níveis elevados de cortisol, em comparação com indivíduos não-estressados, confirmando o papel dos glicocorticóides na regulação das defesas do organismo. Também foi constatado que o estresse crônico pode induzir, em indivíduos submetidos a ele, um quadro endócrino característico de pacientes com depressão: pode causar resistência adquirida aos glicocorticóides, através da redução da sensibilidade do cérebro para detectar a presença dessas substâncias no sangue. O estudo com caregivers mostrou ainda que linfócitos de pessoas cronicamente estressadas são resistentes ao tratamento in vitro com glicocorticóides, comparados com os de indivíduos do grupo controle. Tal achado é relevante, já que glicocorticóides sintéticos são amplamente usados para controlar a resposta inflamatória em casos de asma e de doenças auto-imunes (como lúpus e artrite reumatóide). O tratamento, portanto, será prejudicado se os linfócitos se tornarem insensíveis à medicação. Além disso, os hormônios do estresse, quando este é crônico, atuam nas células adiposas dos tecidos, tornando-as menos sensíveis à insulina podendo promover resistência à insulina, que leva ao diabetes do tipo 2 (insulino-resistente). Não se sabe ainda se o estresse está associado a outras formas de resistência a medicamentos. Além disso, o estresse psicológico e a depressão clínica reduzem a destruição de células tumorais realizada por células natural killer. Pesquisas do psiquiatra gaúcho Gabriel Gauer, da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, demonstraram que pacientes com maiores níveis de depressão apresentam déficit da atividade natural killer. A redução da resposta celular pode explicar a maior incidência de câncer e de doenças virais nesses pacientes.
 O estresse e a depressão também levam a mudanças de comportamento que podem alterar o sistema imunológico. Por exemplo: os sintomas relacionados com a depressão, como anorexia, desnutrição e insônia, podem afetar o funcionamento das nossas defesas. Dessa maneira, a mudança de comportamento deve ser reconhecida como um importante fator em nossa relação com o sistema imunológico. 
 Várias pesquisas têm relacionado o estresse crônico com uma diminuição das defesas do organismo, levando ao desenvolvimento de doenças (câncer e outras) e de reações alérgicas e ao aumento da susceptibilidade a infecções como herpes, gripe e resfriado. Pesquisas do psicólogo norte-americano Sheldon Cohen, da Universidade Carnegie Mellon, empregando voluntários que receberam uma dose padrão do vírus do resfriado, comprovaram que pessoas expostas ao estresse simultaneamente à infecção tinham mais partículas virais na circulação e secretavam mais muco que os indivíduos não estressados. Foi também investigado pelo imunologista Ronald Glaser, da Universidade de Ohio (Estados Unidos) que estudantes de medicina vacinados contra o vírus da hepatite durante seus exames finais não desenvolveram uma proteção completa contra essa doença. Tais achados têm importantes implicações para as campanhas de imunização, já que pessoas vacinadas durante períodos de estresse podem não desenvolver uma proteção de anticorpos completa.