Analgésicos de ação central - opioides

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1 Opioides 
Analgésicos de ação central: Farmacologia dos 
Opioides 
O que vem por aí... 
• Mecanismos fisiológicos da dor 
-Nociceptores e sinalização química 
• Farmacologia dos opioides 
-Origem e principais fármacos 
-Alvos celulares e mecanismos de ação 
-Efeitos farmacológicos e perfil indesejado 
➢ DOR E VIAS AFERENTES: 
*Função adaptativa (evolutiva) 
-Sinalização periférico-central 
*Córtex sensorial – responsável pela 
codificação da dor 
MEDIADORES PERIFÉRICOS DA DOR 
*Transdução periférica (nocicepção) – 
percepção de um estímulo nocivo 
-Gerar potencial de ação (fibras C/A) 
-Aumento do influxo de sódio e cálcio → 
potencial de ação → SNC → abertura de 
canais de sódio dependentes de voltagem 
(anestésicos locais) 
 
MEDIADORES CENTRAIS DA DOR: 
-quase sempre excitatórios 
*Sinapses centrais 
-Medula espinal 
-Tronco encefálico 
-Tálamo 
-Córtex sensorial 
-Hipotálamo 
-Amígdala 
-Córtex insular 
-Sistema límbico 
-Essas sinapses centrais funcionam a base de 
glutamato (Excitatórias) 
 
TIPOS DE DOR: 
*Quanto à duração e evolução 
 
Existem vários tipos de dor. Quanto a duração 
e a evolução da dor a gente faz essa divisão 
que eu trouxe. Uma dor aguda que aquela dor 
auto-limitada, que tem uma causa pontual, por 
exemplo uma cefaleia, ou dor de dente. Em 
geral, são protetoras, aquela função adaptativa. 
A gente tem também as dores crônicas, que são 
 
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2 Opioides 
mantidas ao longo do tempo. Essas dores 
crônicas podem ter dois componentes 
principais: a dor crônica inflamatória, que tem 
caráter persistente. Na verdade, isso aqui serve 
para as duas tá gente quando, a inflamatória 
você tem um componente inflamatório por trás 
e a neuropática quando você pode ter uma 
alteração nervosa, uma lesão nervosa 
envolvida. Então nesse caso, as duas são 
persistentes, podem ter uma causa constante, 
ou seja, por exemplo, em dor neuropática, você 
pode ter uma lesão neural que se mantém ao 
longo do tempo e nunca vai se resolver ou uma 
situação de resolução inadequada por exemplo, 
um processo inflamatório que não se resolveu, 
se cronificou. Em geral a intensidade da dor é 
escalonada, e tende a aumentar com o passar 
do tempo. Existem mecanismos de 
neuroadaptação, que são alterações do 
processamento da dor, e você considera esse 
tipo de dor patológica, porque ela perde a 
função adaptativa, mantendo a dor mesmo sem 
aquela função evolutiva de sinalizar um risco. 
Mecanismos de neuroadaptação: 
*Sensibilização periférica 
-Menor limiar de ativação em aferentes 
-Fosforilação de nociceptores (aumentando 
sua função) ou fosforilação de canais de sódio 
(reduzindo seu limiar)→ hiperalgesia ou 
alodínea (geração de uma sensação de dor 
frente a estímulos que seriam “neutros”) 
-Dor inflamatória 
-Você pode ter facilitação espinal, ou seja, 
você pode ter mecanismos de facilitação 
acontecendo também no corno dorsal que a 
gente já vai falar. Os estímulos são produzidos 
de maneira mais frequente e por isso existe 
somação temporal também, você tem 
estímulos de dor sendo gerados uma 
frequência muito maior. 
 
Sensibilização central: 
-Pode acontecer de maneira transitória (por 
fosforilação) ou duradoura (plasticidade neural 
– que seria o aumento de número de sinapses, 
aumento da área da sinapse, aumento no 
número de receptores de uma sinapse) 
-Dor neuropática (disfuncional/não-
nociceptiva) 
-Lesão neural (de nervo, amputação de 
membro) 
-Produção de atividade espontânea, 
sensibilização, fibras que não eram da dor 
começando a atuar como fibras da dor 
 
 
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Controle “endógeno” da dor: 
*Mecanismos inibitórios nas vias ascendentes 
-GPCR/Gi (receptores acoplados à proteína 
G), canais Ca+2, K+ e/ou CL- nos aferentes 
• Exemplos: as endorfinas e encefalinas 
que são opióides e que atuam por 
exemplo nos receptores acoplados à 
proteína G, inibido abertura de canal de 
cálcio, reduzindo a exocitose, e 
consequentemente reduzindo 
excitabilidade de uma via ascendente da 
dor. 
• A gente tem outros canais receptores 
que ficam na pré-sinapse mais alguns 
que ficam na pós. Os canabinóides e 
serotonina também atuam na pré e na 
pós sinapse para reduzir a excitabilidade 
da via ascendente da dor. 
• Mas outros exemplos a gente tem a 
noradrenalina que pode atuar em 
receptores Alfa 2 adrenérgicos e o Gaba 
G (metabotrópicos) que também atuam 
em receptores gaba B. Na verdade é um 
receptor metabotrópico acoplado à 
proteína G, combinando em abertura de 
canal de potássio e hiperpolarização 
pós-sináptica que reduzem 
excitabilidade. 
• Além disso, os próprios canais GABA A 
que quando abertos, permitem o influxo 
de cloreto e também hiperpolarização, 
então são vias diferentes que podem 
modular a via ascendente da dor 
-Clonidina 
-Baclofeno 
*Via descendente da dor (inibitória): 
-Depois que o sinal chegou até o córtex, a 
gente tem a via descendente que vai mandar 
sinais descendentes para tentar controlar a 
intensidade dessa dor. Do córtex a gente tem 
eferentes que são projetados para matéria 
cinzenta periaquedutal 
-Matéria cinzenta periaquedutal (estrutura 
mesencefálica) – nessa região tem uma série 
de neurônios que produzem opioides → ele 
inibe a inibição, consequentemente ativando 
uma via 
-Essa via pode ser por exemplo, associada 
com ativação do núcleo da rafe, então da 
matéria cinzenta periaquedutal você vai ter 
uma distribuição no núcleo da rafe, que é o 
núcleo produtor de serotonina, que vai 
mandar projeções de serotonina para o corno 
dorsal, permitindo a inibição de vias aferentes. 
-Desinibição do núcleo da Rafe (5T), que 
projeta... 
-Corno dorsal, com inibição de vias aferentes 
-Via “ativada” pelos opioides 
-Da via descendente da dor, controlada pela 
matéria cinzenta periaquedutal e o núcleo da 
rafe, a gente tem a chamada analgesia 
estresse-dependente 
✓ Analgesia “estresse-dependente” 
-Principalmente frente ao evento de 
estresse muito grande, a gente tem ativação 
do locus coeruleus, que é o principal núcleo de 
formação reticular produtor de noradrenalina 
-Locus coeruleus (NA) até... 
-Ele projeta para o corno dorsal também, 
assim como o núcleo da rafe, faz e libera 
noradrenalina no corno dorsal, que apresenta 
uma quantidade grande de receptores Alfa 2 
adrenérgicos que são inibitórios, vão ter 
atividade reduzida por conta dessa ativação 
do locus coeruleus, tendo um controle 
estresse-dependente da dor.. 
-Corno dorsal, com inibição e vias aferentes 
(alfa-2 adrenérgico) 
-Via inibida pelos opioides! 
*Os opioides facilitam a via serotoninérgica e 
inibem a via noradrenérgica ***** 
 
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4 Opioides 
-São potentes fazendo o serviço pela 
“metade” 
-Os opióides facilitam a via de analgesia 
serotoninérgica, mas inibem a noradrenérgica. 
Logo, mesmo que sejam analgésicos 
extremamente potentes, eles são impotentes 
fazendo o serviço pela metade. Por isso que 
eles não funcionam para todo tipo de condição. 
*Controle farmacológico da dor... 
 
 
A gente tem fármacos usados para controlar a dor 
de vários tipos. Quando uma dor é aguda moderada 
ou intensa, a gente pode usar os anestésicos por 
exemplo num processo cirúrgico ou opioides, eles 
são extremamente eficientes. Para uma dor 
inflamatória e que você tem sensibilização, a gente 
usa preferencialmente anti-inflamatórios e 
corticoides. Opioides servem nesse caso? servem! 
só que é meio que você dá um tiro de canhão para 
matar uma mosca. Para dor neuropática, anti-
inflamatório não funciona, opioide muito pouco, 
essencialmente é usado anticonvulsivante e 
antidepressivos. 
A origem dos Opioides como fármacos: 
*Uso popular da papoula 
-ópio: extrato da planta (rico em alcaloides – 
substâncias psicoativas) 
-Opiáceos (opioide derivado da planta) – 
morfina, codeína 
*Opioides que a gente produz endogenamente 
não são opiáceos 
-Controle da dor, tosse e diarreia 
OPIOIDES ENDÓGENOS: 
-Peptídeos opioides (+20) 
-Precursores comuns *mas afinidade 
diferente-Controle da dor 
-Não consegue usar por via oral 
-Por isso quase não se usa em farmacologia 
opioides endógenos 
Receptores opioides → Todos inibitórios! 
Atuam por proteína G inibitória 
-Por isso, independente de qual receptor 
opioide ou do mecanismo específico 
desencadeado, você vai ter uma redução da 
excitabilidade nervosa. 
*Distribuição nos tecidos: 
-Prediz efeitos desejados e indesejados 
Kapha – menos utilizados 
*Mi - são os principais responsáveis pelo efeito 
da analgesia, por isso eles têm uma distribuição 
muito frequente na medula espinal, na periferia, 
em tecidos nervosos supra espinhais, são 
justamente os locais de ação dos opioides para 
controle da dor, embora os outros também, em 
menor escala. 
-Atualmente há três tipos de receptores: delta 
(DOR), mi (MOR), kapa (KOR) 
-A localização desses receptores é importante 
para gente determinar os efeitos desejados no 
caso aqui controle da dor, e os indesejados, por 
exemplo, a redução da motilidade 
gastrointestinal, depressão respiratória, euforia 
e sedação. 
 
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Mesmo que os MI pode sejam os principais 
responsáveis pelos efeitos terapêuticos, 
percebam que eles também são responsáveis 
pela maior parte dos efeitos indesejados. Então 
usar um fármaco altamente seletivo para MI 
não resolveria a situação. 
MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES: 
-Inibição do sinal aferentes (excitatório) 
***Ação em terminais pré-sinápticos e pós-
sinápticos 
-Redução da abertura de canal de 
Ca2+/abertura de canais de K+ e aumento da 
saída de K+ 
****COMO OS OPIOIDES ATUAM NA VIA 
DESCENDENTE DA DOR**** 
 
Nessa imagem a gente tem um neurônio 
aferente primário que leva a informação até a 
medula espinal. Ele faz sinapse com neurônios 
aferentes secundários, que vai levar a 
transmissão da dor do sistema nervoso central, 
seja tálamo e córtex 
A via descendente da dor, começa na matéria 
cinzenta periaquedutal. A gente tem neurônios 
glutamatérgicos que são excitatórios que 
levam glutamato até núcleos da rafe que é o 
núcleo que produz serotonina. Então 
glutamato ativa neurônios que produzem 
serotonina. Esses neurônios liberam serotonina 
no corno dorsal. O corno dorsal tem 
interneurônios inibitórios, sejam eles produtores 
de opioide ou gaba que esse azulzinho. Então 
quando a serotonina excita neurônio inibitório 
ele libera neurotransmissores inibitórios que 
inibem a via aferente da dor. Fisiologicamente 
para evitar essa inibição tônica da dor, a 
matéria cinzenta periaquedutal tem 
interneurônios inibitórios gaba que ficam 
tonicamente inibindo a via inibitória da dor. 
A via descendente da dor é inibida tonicamente 
para que ela não funcione o tempo todo e a 
gente possa sentir dor. Onde que entra os 
opioides? Além desses interneurônios 
gabaérgicos na matéria cinzenta periaquedutal, 
a gente tem interneurônios opioidérgico 
também na matéria cinzenta periaquedutal, 
onde possuem o corpo de neurônio na matéria 
cinzenta e têm prolongamentos que acabam 
na sinapse entre o neurônio gabaérgico e 
glutamatérgico. Logo, quando você tem um 
estímulo doloroso muito grande, esses 
neurônios opioidergicos são ativados pelo 
córtex, liberam opioide, que inibe essa 
sinapse inibitória, e daí você desinibe essa 
via toda que estava constantemente inibida. 
OBS: o interneurônio só age após a sensação 
de dor chegar ao córtex. No final das contas a 
ideia da dor e da modulação dos opioides é 
reduzir a atividade da via aferente da dor isso 
causa uma redução na percepção da dor. 
Matéria cinzenta periaquedutal (GABA) que 
fica tonicamente inibindo a via glutamatérgica 
Neurônios opioides → inibem a sinapse 
inibitória e desinibe a via que estava inibida 
*Reduz a “inibição tônica” do sinal 
descendente (inibitório) 
-“Desinibição” de vias inibitórias descendentes 
-CORNO DORSAL da medula 
-Inibe interneurônios GABAérgicos 
-Aumenta atividade pós-sináptica (5HT) 
-GABA ou opioide no corno dorsal 
Tudo culmina com... 
-Redução de atividade nas vias nociceptivas 
aferentes e redução da dor 
 
OPIOIDES NA SUPRESSÃO CENTRAL DA DOR: 
*Supressão dos componentes centrais da dor 
-Inibição periférica? – receptores opioides, 
inibição da propriocepção no seu local de início 
 
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-Redução da percepção do estímulo da dor em 
todo o componente central (corno dorsal, 
tronco, tálamo e córtex) 
-Além disso, reduz o componente emocional 
da dor (amígdala, hipotálamo, córtex insular) 
*atuação no sistema límbico) 
FÁRMACOS OPIOIDES: 
*Opioides semissintéticos “derivados da 
morfina” (seletividade Mi) 
-Morfina 
-Codeína 
-naturalmente presentes no ópio 
Semissintéticos: 
-modificações estruturais 
-heroína 
-Hidromorfona... etc. 
A heroína e a Codeína são pró-fármacos 
-Semissintéticos – são derivados da morfina. 
Perfil sintético diferente. Codeína e heroína são 
pró-fármacos, ou seja, não são ativas por si 
só, precisam ser metabolizados para serem 
convertidas numa forma ativa. 
Opioides sintéticos (seletividade Mi): 
-Estrutura bem diferente 
-Fentanil e seus análogos 
Sintéticos – não possuem estrutura parecida 
com à morfina. o Tramadol a metadona esse 
daqui não são tão mais usados e os que são 
bem usados em anestesia: o fentanil que os 
seus análogos ao sufentanil. o fentanil e os 
sufentanil são bem lipofílicos porque 
basicamente você só tem carbono, e um 
enxofre que aumenta o caráter lipofílico, isso 
faz com que o efeito analgésico seja muito 
rápido e que exista certo acúmulo em tecidos. 
O alfentanil tem uma porrada de nitrogênio, isso 
já faz com que esse componente seja mais 
hidrofílico por isso alfentanil é eliminado mais 
rapidamente e o efeito anestésico é muito mais 
rápido, sendo vantajoso para analgesia pontual. 
O Remifentanil tem um efeito muito parecido na 
cinética você pode usar uma administração 
constante e o efeito cessa tão logo você pare 
de administrar justamente por esta instabilidade 
estrutural. 
TABELA – ANALGÉSICOS OPIOIDES COMUNS 
 
*Principais opioides usados na clínica: 
-Variam quanto seletividade, potência e 
eficácia 
-Morfina < Fentanil (100x) < Etorfina (1000x) 
FARMACOCINÉTICA – METABOLISMO: 
*Mecanismos essencialmente hepáticos 
-pacientes com problemas hepáticos precisam 
ajustar dose. 
-Metabólitos ativos prolongam o efeito 
-Codeína e heroína metabolizadas a morfina 
-“Resistência” a codeína (10% população) 
-Polimorfismos em CYP2D5 (farmacocinética) 
- algumas pessoas têm enzimas mais eficientes 
e outras 
PQ MORFINA NÃO CAUSA TANTA 
DEPENDÊNCIA QUANTO A HEROÍNA? R: na 
morfina a estrutura típica de carbono com 
nitrogênio mas percebam que ela tem um 
monte de oxigênio e também o nitrogênio e 
confere uma certa polaridade Então embora ela 
esteja lipossolúvel ela não é substância mais 
lipossolúvel do mundo, então absorção não é 
tão grande por via oral. E mesmo a chegada 
dela no sistema nervoso, o atravessamento da 
barreira hemato-encefálica não é dos melhores 
embora aconteça. Já na heroína, temos um 
grupamento acetil, que aumenta muito o caráter 
lipofílico, quanto o usuário injeta, chega muito 
rápido no cérebro, mesmo na forma inativa é 
ativada por hidrolise, permitindo seu acúmulo 
de forma mais rápida e ativada. 
FARMACOCINÉTICA – EXCREÇÃO: 
*Preferencialmente urinária (renal) 
 
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Ativos: 
M3G: convulsivante (glicina/GABA). Em 
situações onde o paciente tem lesões renais, 
posso ter acúmulo dos metabólitos e induzir 
uma crise convulsiva. 
M6G: + ativa que morfina. pacientes renais, 
todos os problemas de sobredose, podem 
acontecer. 
-Lesão/insuficiência renal e idosos 
Efeitos dos opioides e locais de ação: 
*Analgesia 
-Efeitos mediados por receptores MI. A 
magnitude do efeito analgésico acontece por 
ação no tálamo, no tronco encefálico e na 
medula espinhal, embora só no córtex também 
seja importante. Isso confere os opioides uma 
utilidade clínica para controle de dor aguda 
principalmente, mas também algumas dores 
crônicas. Embora para várias dorescrônicas os 
opioides não sejam a primeira escolha a 
especial dor crônica de caráter neuropatia. Eles 
também são indicados para as dores de 
intensidade moderada a intensa. 
-Tálamo 
-Tronco encefálico (PAG, Nu, Trigêmeo) 
-Medula espinal (I, II, III e V) 
✓ Dores agudas/crônicas 
✓ Dores moderadas/intensas 
-Pouco efetivo em dor neuropática 
São pouco efetivos em Dores neuropática 
porque você tem um recrutamento diferencial e 
plasticidade das vias nervosas e que 
simplesmente pode não ser suficiente. 
Alguns fármacos que atuam tanto na via 
serotoninérgica quanto na noradrenérgica 
costumam ter um efeito melhor para dor 
neuropática, por exemplo de alguns 
antidepressivos 
-Causa sedação 
✓ Tramadol: +inibição da captação de 
monoaminas 
-O Tramadol é um opioide que atua em 
receptores opioides inibindo a recaptação de 
serotonina e noradrenalina. Então ele acaba 
tendo um efeito mais amplo na via inibitória da 
dor, potencializa aquelas duas vertentes em 
vias descendentes tanto serotoninérgica quanto 
noradrenérgica. Por isso ele é usado em alguns 
tipos de dor em que outros opioides podem ter 
um efeito tão interessante. No entanto, mas o 
Tramal tem efeito opioide muito baixo então 
para dores muito intensas ele pode não ser 
efetivo. 
Outros efeitos são: *Euforia (mi)/disforia 
(k)/alucinação (k)/ depressão (k) 
✓ Contentamento e bem estar 
✓ Reduz componente emocional da dor 
(ansiedade) 
-Locus coeruleus, hipotálamo, amígdala e 
córtex... 
-Núcleo Accumbens: prazer e dependência 
(aumenta DA) 
*Depressão respiratória (mi) 
→Redução do centro respiratório (menor 
resposta ao CO2) 
→Mesmo em doses terapêuticas 
→Redução do tônus SNA simpático 
(hipotensão) 
-Pouco envolvimento cardiovascular (+ 
tolerado) 
-Causa mortis em intoxicação 
-Supressão da tosse (codeína, folcodina) 
*Aumento do Tônus da musculatura lisa 
(mi/delta) 
-Redução da motilidade TGI e GU 
-Reduz esvaziamento gástrico (menor 
absorção de fármacos) 
-Constipação e retenção urinária 
-Contra indicado em cólica biliar 
-Controle da diarreia (codeína/morfina) 
-Loperamida: ativamente “retirada” do SNC 
*Indução de náusea e vômito (mi) receptores 
mi estão presentes no gatilho do vômito, 
tornando essa área muito sensível. OBS: não 
administrar em bolos 
 
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8 Opioides 
-Área postrema do tronco encefálico (gatilho 
do vômito) 
-Redução de limiar da zona quimiorreceptora 
bulbar 
***nunca ficar na frente do paciente ao adm. 
opioide endovenoso e nunca em bolos 
*Miose – constrição pupilar (mi/k) 
-Núcleos Oculomotor e afins (pupila 
puntiforme – ou pupila ponta de agulha, fica 
muito pequena) 
-pacientes que chegam inconscientes ou 
abuso de drogas 
-Não sofre tolerância (dependentes) 
-Exceção entre drogas que induzem coma! 
Efeitos não tão clássicos, mas que podem ser 
frequentes: 
*Liberação de histamina (?) 
-Prurido, broncoconstrição, hipotensão (reduz 
SNAS) e bradicardia 
→pacientes asmáticos, hipotensos, 
insuficientes cardíacos 
*Imunossupressão (?) 
-Evidente em dependentes 
-HIV e imunodeficiências... 
*Depressão (k) 
-Antagonistas com efeito antidepressivo? 
TOLERÂNCIA A OPIOIDES: 
*Após semanas de uso contínuo 
-Cruzada para vários opioides (anestesia); 
-Descontinuação gradativa (“desmame”) 
-síndrome de abstinência 
 
DEPENDÊNCIA E ABUSO: 
*Abstinência com sintomas físicos e 
psicológicos 
 
-Ex. Heroína, morfina e oxicodona (EUA) 
-Hiperalgesia paradoxal (“rebote”)? 
*Retirada do opioide de abuso e uso de... 
-Opioides de ação prolongada (metadona) 
-Opioides agonistas parciais: baixa dissociação 
de receptores (buprenorfina) 
-Por fim, antagonistas opioides (manutenção 
“pós-detox” – ele pode usar a droga, mas não 
vai ter efeito porque os receptores vão estar 
bloqueados 
*”Reversão” de estados de intoxicação: 
 -induzem abstinência em dependentes! 
-poucos efeitos por si só (sem dor crônica ou 
dependência) 
 
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9 Opioides 
-Tempo de meia vida: naltrexona > naloxona (> 
morfina) 
Resumo: perfil indesejado