Analgésicos de Ação Central - Farmacologia Dos Opióides

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Analgésicos de ação central: 
OPIOIDES
MECANISMOS FISIOLÓGICOS DA DOR
Dor é a consequência perceptual final do processamento neural de determinada informação sensorial.
Em geral, o estímulo inicial surge na periferia e é transferido, sob vários controles, por intermédio de 
conectores sensoriais no sistema nervoso central (SNC) até o córtex.
Primeiramente, a transdução de estímulos nocivos externos e intensos despolariza as terminações 
periféricas dos neurônios sensoriais primários de “alto limiar” (necessitam de um forte estímulo, que 
potencialmente lesa o tecido, para despolarizar suas terminações nervosas). Esses neurônios, 
denominados NOCICEPTORES dada sua capacidade de responder a estímulos nocivos.
Os potenciais de ação resultantes são conduzidos até o SNC pelos axônios dos neurônios sensoriais 
aferentes primários, que percorrem inicialmente os nervos periféricos e, em seguida, as raízes dorsais, 
que fazem sinapse em neurônios no corno dorsal da medula espinal. Os neurônios de projeção 
secundários transmitem a informação ao tronco encefálico e ao tálamo, que, a seguir, transmitem 
sinais a córtex, hipotálamo e sistema límbico. 
A transmissão é modulada em todos os níveis do sistema nervoso por interneurônios inibitórios e 
excitatórios de circuito local 
TRANSDUÇÃO PERIFÉRICA 
 Um evento sensorial térmico, químico ou mecânico ativa um receptor periférico específico, resultando 
em influxo de íons e despolarização da terminação nervosa periférica.
 Os estímulos térmicos ativam o receptor vaniloide 1 (TRPV1) de potencial receptor transitório (TRP) 
ou a proteína semelhante ao receptor TRP vaniloide 1 (TRPV2); ambos são canais catiônicos sensíveis 
ao calor. 
Os estímulos químicos podem ativar canais iônicos sensíveis a ácido (CISA), canais P2X ou P2Y 
sensíveis a ATP, ou receptores B1 ou B2 sensíveis a cininas. 
Os estímulos mecânicos também podem levar a influxo de íons e despolarização, porém a identidade 
molecular dos canais relevantes ainda não está bem definida. 
Em cada caso, o potencial gerador induzido pelo sinal nociceptivo leva à produção do potencial de 
ação se for alcançado o limiar para a ativação do canal de sódio sensível à voltagem.
MEDIADORES CENTRAIS DA DOR
As sinapses centrais são excitatórias, quase todas controladas pelo GLUTAMATO, o que justifica o 
uso de outros agentes no controle da dor. Exemplo disso é a toxina derivada de molusco, a 
conotoxina, que são inibidores de canais de cálcio dependente de voltagem, implicando na inibição 
do influxo de cálcio e a exocitose de glutamato, impedindo a transmissão química da dor da 
periferia para o SNC.
Outro exemplo é a quetamina, que é antagonista de canais glutamatérgicos NMDA. Com isso, 
consegue-se impedir a transmissão glutamatérgica, bloqueando o componente mediado por esse 
receptor, por isso também tem ação anestésica.
Além do NMDA, há receptores glutamatérgicos AMPA e receptores metabotrópicos que são acoplados 
à proteína G. Dessa forma, mesmo que bloquei completamente NMDA, há outros componentes que 
podem estar ativos.
TIPOS DE DOR 
Dor aguda — quando tem uma causa pontual e é autolimitada, além de servir como função protetora. 
Exemplo disso é uma martelada no dedo.
Dor crônica - quando dura mais que o estimulo que causou. Pode ser diferenciada de acordo com a 
evolução, sendo inflamatória ou neuropático. A inflamatória é aquela sustentada por mediadores 
inflamatórios, sendo que o estimulo que causou a dor possa ou não estar ali, como um ferpa de 
madeira no dedo, ou mesmo quando há uma resolução inadequada. Neuropática é mais associada a 
lesões nervosas que não necessariamente terá um estímulo doloroso, mas por uma alteração nervosa, 
como por exemplo uma compressão de raiz medular por uma hérnia de disco.
SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA E CENTRAL 
 Os agentes sensibilizadores liberados na periferia ativam a transdução de sinais capazes de aumentar 
a sensibilidade da terminação nervosa periférica. Os mecanismos que medeiam o aumento da 
sensibilidade incluem: (1) aumento do influxo de íons em resposta a um estímulo nocivo; e (2) redução 
do limiar de ativação dos canais de sódio sensíveis à voltagem, que são responsáveis pelo início e pela 
propagação dos potenciais de ação.
Se a sensibilização periférica for persistente ao longo do tempo, pode haver uma facilitação 
CENTRAL, isto é, nas sinapses centrais um número maior de receptores sendo colocados e a dor 
sendo transmitida com uma eficiência muito maior, o que causa um processo doloroso muito mais 
intenso e de difícil controle. Essa sensibilização central de ser transitória (fosforilação) ou duradoura 
(plasticidade neuronal).
Exemplo de fármaco para controlar a dor crônica de sensibilização central — CARBAMAZEPINA 
(anticonvulsivante): por bloquear canais de de sódio dependentes de voltagem conseguem impedir a 
transmissão do sinal de dor mesmo que exista uma sensibilização central.
CONTROLE “ENDÓGENO” DA DOR 
• Vias descendentes da dor (inibitória) 
Quando essa via é ativada a tendencia é que sinta menos dor. Dentre os vários componentes dessa via, 
pôde-se citar a matéria cinzenta periaquedutal, visto que uma vez que a dor chega até o cortéx, o 
cortex envia projeções até a matéria cinzenta que se ativa e produz opióides, os quais “desinibem“ o 
Núcleo da Rafe (núcleo produtor de serotonina) que leva projeções e libera serotonina no corno dorsal. 
Logo, a serotonina é um mediador importante para inibir as vias aferentes da dor. Assim, a via da dor 
é ativada pelos opióides, pois quando se utiliza um opióides, seja endógeno ou exógeno, terá uma 
desinibição dessa via.
Outro componente da via inibitória da dor é o LOCUS COERULEUS, produtor de noradrenalina no 
SNC. Quando passamos por uma situação de estresse muito grande é normal que tenhamos uma 
analgesia acompanhando, pois o Locus Coeruleus ativado libera noradrenalina na medula espinal. 
Essa liberação ativa receptores alfa-2-adrenergicos, que inibe a via aferente da dor.
A via descendente da dor tem um componente que no final é mediado pela serotonina e outro 
pela noradrenalina, sendo os opióides intermediários desse processo agindo de forma a facilitar a 
ação da serotonina, mas inibem a da noradrenalina. Assim, eles não tem uma ação plena em ativar 
a via descendente da dor, pois ativam um componente e não os dois.
FÁRMACOS COM AÇÃO ANALGÉSICA 
DOR AGUDA (moderada a grave) - Anestésicos e opioides. Os opioides agem atuam em vários locais, 
principalmente nas sinapses centrais, na medula, no tronco encefálico e em regiões corticais. Assim, 
atuam tanto impedindo a chegada do sinal doloroso, quanto alterando a percepção do sinal 
doloroso quando ele já está no SNC.
DOR INFLAMATÓRIA - AINES e corticoides
DOR NEUROPÁTICA - anticonvulsivantes e antidepressivos
Na tabela abaixo é descrito as classes de fármacos para controle da dor, sua ação, local de ação é 
eficiência relativa no estado doloroso.
Dores 
associadas a 
lesão nervosas 
a eficácia é 
menor 
A origem dos opioides com fármacos 
 Do extrato da planta papoula se origina o ÓPIO (alcaloides). Os opióides derivados da planta são 
chamados de opiáceos (morfina 10% e codeína) e são usando para controle da dor, tosse e diarreia. 
Os opioides endógenos são aqueles produzidos no nosso corpo, sendo que temos mais de 20 tipos, 
quase todos peptídeos e tem um função endógena de controle da dor (quando temos uma dor intensa 
e a via descendente da dor precisa ser recrutada, a matéria cinzenta periqueduta e outras regiões do 
cérebro produzem opioides endógenos).
Receptores Opioides
Há três tipos de receptores opioides (mi, delta e capa) sendo todos INIBITÓRIOS e acoplados à 
proteína Gi que podem ter ações inibitórias diferentes, seja aumentar a condutância ao potássio e 
hiperpolarizando os neurônios, reduzindo a atividade de canal e cálcio, reduzindo a exocitose de 
neurotransmissores, ou seja reduzindo a atividade de adenilato ciclase. Dessa forma, independente de 
qual mecanismosenvolvido, sempre terá uma redução da atividade celular neuronal (como descrito 
em amarelo na figura abaixo). 
i
A distribuição dos receptores no tecidos é diferente, pois acordo 
com os receptores ativados usando um opioide pode-se ter efeitos 
diferentes. Um exemplo disso é quando se pensa em controle da 
dor quase todos os efeitos são mediados por Mi opioides, pois 
estão presentes em todos os locais de transmissão da dor, como 
aferentes periféricos, locais espinais e encefálicos, embora delta e 
kapa também possa atuar, porem presentes em locais mais restritos. 
Além disso, efeitos indesejados também podem estar 
relacionados a ativação de cada receptor, sendo o receptor Mi o 
que mais apresenta esses efeitos. Na imagem ao lado ilustra 
circulado em vermelho esses efeitos.
Mecanismo Celular da ação dos Opioides
Os receptores opioides estão presentes tanto na pré-sinapse quanto na pós-sinapse. Ao usar os 
opioides ele tanto inibe canais de cálcio, o que reduz a exocitose, quanto reduz o potencial de ação, 
pois um receptor Mi opioide presente na pós sinapse aumenta a condutância ao potássio e 
hiperpolariza essa célula. Dessa forma, mesmo que o glutamato seja liberado e ative o neurônio de 
primeira ordem, ele terá uma resistência muito maior para levar o potencial a diante.
Ação do opioide na via descendente da dor
Sua ação reduz a “inibição tônica” do sinal descendente (inibitório), istó é causam “desinibição” de 
vias inibitórias descendentes serotonérgicas.
A via da dor normalmente - os neurônios 
glutamatérgicos na matéria cinzenta periquedutal (PAG) 
ativam neurônios da Rafe que leva serotonina até o corno 
dorsal, a qual pode atuar em neurônios que produzem 
opioides, gaba ou atuar diretamente na própria sinapse 
espinal.
Um neurônio aferente leva a estimulação de dor até a 
medula espinal que transmite essa dor pela sinapse para 
o neuronio de segunda via que levará informacao até o 
cortéx
Como ocorre o controle de inibição tônica - 
Na PAG um neurônio Gabaérgico está 
constantemente liberando gaba no neurônio 
Glutamatérgico, fazendo com que a via fique o 
tempo todo inibida. Porém na PAG também tem 
neurônios que produzem opioides e inibem a 
liberação de gaba que acontece tonicamente.
se
Eu.
E
Quando se usa um opioide exógeno ele atua da mesma forma no mesmo local, além de atuar em outros 
locais, como na sinapses espinais reduzindo a aferencia da dor. 
Resumindo: como se tem desinibição de vias descendentes, os opioides atuam na PAG, desinibindo a 
via descendente e, automaticamente, o efeito será em cascata como efeitos em regiões no tronco 
encefálico e regiões no corno dorsal. Assim, os opioides atuam em vários níveis.
Novamente: a redução da inibição tônica causada pelos opioides inibe interneurônios Gabaérgicos e, 
com isso, no final da transmissão, tem a via descendente da RAFE (que libera serotonina) ativando um 
outro interneurônio inibitório que vai inibir a via aferente. Assim, o opioide atua na PAG desinibindo a 
via da dor, mas também nos próprios aferentes da dor, impedindo ou reduzindo a transmissão do 
potencial de ação do neurônio primário e secundário. 
Supressão dos componentes centrais da dor 
Além da redução da percepção nociceptiva central (corno dorsal, tronco, tálamo e córtex), há redução 
do componente emocional da dor, pois existem receptores opioides na amígdala, hipotálamo, córtex 
insular, estruturas essas que são relacionadas com o processamento emocional e também são ativadas 
na dor.
Fármacos Opioides
Vários fármacos ainda hoje são derivados da papoula, como a morfina e a codeína (pró-fármaco). Além 
dos opioides naturais, existem os semi-sintéticos, que são modificados para exercer uma ação a mais. 
Lembrando que pró-fármaco necessita perder um pedaço, no caso da codeína o metil, para se tornar a 
morfina.
Os opióides sintéticos são aqueles gerados completamente em laboratório. Eles tem uma ação muito 
mais específica para receptores Mi.
Na tabela abaixo é mostrado em asterístico alguns opioides mais usados no brasil. Em quase todos eles 
tem uma ação quase exclusiva em receptores Mi, o que justifica o efeito analgésico. Vários deles é 
agonistas parciais (AP), podendo funcionar tanto como agonista quanto como antagonista de acordo 
com a quantidade de transmissor endógeno que se tem naquele momento.
Além disso, quanto a dose, são comparados em relação a dose da morfina. A codeína, por exemplo, 
necessita de doses três a seis vezes maiores para se igualar a dose da morfina. Porém, fármacos como 
fentanila e outros circulados em verde necessitam de doses bem menores para o mesmo efeito.
Quanto a razão (administração desses fármacos, se oral ou parenteral), se for alta quer dizer que é um 
fármaco melhor absorvido por via oral do que parenteral. Um exemplo é a codeína (pró-fármaco), se 
administrada via oral é metabolizado no fígado e disponibilizada na forma ativa, sendo mais potente 
por via oral do que parenteral, que demoraria mais para ser metabolizada na forma ativa.
Principais opioides usados na clínica 
Eles variam quanto a seletividade, potencia e eficácia. No gráfico abaixo é mostrado quanto mais alto 
a curva, maior é a eficácia de um fármaco. O fentanil e a morfina são altamente eficazes, pois tem doses 
plenas para ter um efeito máximo analgésico, porém a potencia é definida pela dose que esse efeito 
acontece, logo o fentanil é mais potente. 
Farmacocinética: metabolismo 
Vários opioides tem metabólitos ativos, o que pode prolongar a duração de efeito. 
No exemplo da imagem mostra a codeína, que é ativa, que passa por uma 
desmetilação realizado por CYP2D6 e se torna morfina que é ativa e, por fim, irá sofrer 
acoplamento com ácido glicoronico e ser eliminado na urina. Do outro lado, tem a 
Diacetilmorfina, que passa passa por hidrolise, perde o grupo acetil e passa 
novamente por hidrolise e perde outro grupo acetil e se torna morfina. Entretanto, a 
presença dos grupos acetil torna a heroína muito lipofílica, chegando no cérebro muito 
rapidamente, sendo hidrolisada a morfina, a qual fica aprisiona pela BHE, tento um 
efeito muito maior no SNC.
Quando a excreção basicamente ocorre por via urinária, tendo a morfina conjugada a ácido 
glicurônico, sendo na posição 3 (M3G) ou na posição 6 (M6G), visto que os dois são ativos, porém 
possuem perfis diferentes. A M3G tem ação convulsivante e pode facilitar crises epilépticas, enquanto 
que a M6G é mais ativa que a morfina. Isso deve ser levado em conta em pacientes com insuficiência 
renal e em idosos, pois nesses pacientes pode haver um acúmulo e causar prolongamento do efeito 
terapêutico, aumento da eficácia analgésica ou até precipitação de crises convulsivas. 
Efeitos dos opioides e locais e ação 
• Analgesia: é mediada por receptores mi opioides e acontece em vários níveis, tanto em medula 
espinal, tronco encefálico, tálamo e córtex. Por essa razao, tem utilidade em dores agudas crônicas de 
alta intensidade e dores em geral moderadas e intensas. Porém, como desvantagens, quase não 
funciona para dores neuropáticas e causa sedação. 
Outros efeitos: • Euforia (mediado por Mi opioide); • Disforia (mediado por kapa); • Alucinação 
(mediado por kapa); e • depressão (mediado por kapa).
Outro efeito dos opioides é a depressão respiratória mediado por receptores Mi, presentes nos 
centros respiratórios que suprimem esses centros quando ativados e faz com que a resposta frente a 
aumento de gás carbônico no sangue seja menor. Dessa forma, como efeito bénefico, os opioides 
podem ser usados como supressão da tosse, pois como suprimem o centro respiratório, em uma 
condição com muito tosse pode ser vantajoso. 
Outro efeito é aumento do tônus da musculatura lisa, podendo ser causado tanto por Mi quanto por 
delta. Isso causa redução da motilidade do TGI e do GU, gerando constipação e retenção urinária. 
Dessa maneira, esse efeito também pode ser utilizado para controle de diarreia em alguns casos. 
Além disso, outros efeitosé a indução de náusea e vomito, além de miose (constrição pupilar). 
Também liberação de histamina, imunossupressão e depressão.