Aula 2 - Imunidade inata e o reconhecimento de invasores

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IMUNIDADE INATA E O
RECONHECIMENTO DE INVASORES
Prof.ª Carla Amorim Neves
24 de novembro de 2020
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS
MEDICINA VETERINÁRIA
DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA VETERINÁRIA
• O sistema imune inato bloqueia a entrada de microrganismos e elimina
ou limita o crescimento de muitos microrganismos que são capazes de
colonizar os tecidos.
• Os principais locais de interação entre os indivíduos e seu ambiente – a
pele, os pulmões e os tratos gastrintestinal e respiratório – são
revestidos por um epitélio contínuo, que serve como barreira para
prevenir a entrada de microrganismos a partir do meio ambiente
externo:
BARREIRAS FÍSICAS
A RESPOSTA IMUNE INATA INICIAL AOS MICRORGANISMOS
BARREIRAS FÍSICAS:
• A pele intacta representa uma eficiente barreira contra a infecção
microbiana. Micróbios podem invadir o corpo através de uma lesão
cutânea, entretanto a cicatrização garante que essa barreira seja
rapidamente reparada.
• Em outras superfícies corporais, como nos tratos respiratório e
gastrointestinal, simples mecanismos de defesas físicas incluem os
processos de “autolimpeza”: tosse, espirro e o fluxo de muco no trato
respiratório; vômito e diarreia no trato gastrointestinal; e o fluxo de
urina no sistema urinário.
A RESPOSTA IMUNE INATA INICIAL AOS MICRORGANISMOS
• Se os microrganismos romperem com sucesso as barreiras epiteliais,
eles encontrarão outras células do sistema imune.
A RESPOSTA IMUNE INATA INICIAL AOS MICRORGANISMOS
Imunidade 
inata
Barreiras 
físicas
Inflamação
Defesa 
antiviral
INFLAMAÇÃO:
• É o processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas
são trazidos para os locais de infecção nos tecidos e são ativados para
destruir e eliminar os agentes agressores.
• A inflamação também é a principal reação às células danificadas ou
mortas e aos acúmulos de substâncias anormais nas células e nos
tecidos.
A RESPOSTA IMUNE INATA INICIAL AOS MICRORGANISMOS
DEFESA ANTIVIRAL:
• Consiste em alterações nas células que previnem a replicação viral e
aumentam a suscetibilidade à morte pelos linfócitos, eliminando, assim,
os reservatórios de infecção viral.
A RESPOSTA IMUNE INATA INICIAL AOS MICRORGANISMOS
• Resistência às barreiras físicas + inflamação + defesa antiviral:
• Os microrganismos entram no sangue, onde são reconhecidos pelas
proteínas circulantes da imunidade inata:
• Componentes do sistema complemento
• Aumentam as respostas inflamatórias, recobrem os microrganismos para
aumentar a fagocitose e lisam diretamente os microrganismos
A RESPOSTA IMUNE INATA INICIAL AOS MICRORGANISMOS
IMUNIDADE 
INATA
FUNÇÕES E 
REAÇÕES DAS 
RESPOSTAS 
IMUNES INATAS
A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos
que previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro
por muitos patógenos.
Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e
iniciam o processo de reparo tecidual.
A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e
pode influenciar a natureza das respostas adaptativas para
torná-las otimamente efetivas contra diferentes tipos de
microrganismos.
CONSTITUIÇÃO DO SISTEMA IMUNE INATO
• IMUNIDADE INATA - componentes celulares e componentes
moleculares
• Componentes celulares: Constituídos por células sentinelas que possuem
a função de reconhecer e responder a microrganismos invasores.
• Células sentinelas: macrófagos, células dendríticas, mastócitos, granulócitos,
células epiteliais, células endoteliais e fibroblastos.
• As células sentinelas recrutam outras células para eliminar a maioria dos
microrganismos invasores.
CONSTITUIÇÃO DO SISTEMA IMUNE INATO
• Componente molecular: Constituído pelo sistema complemento; e
substâncias moleculares produzidas pelas células sentinelas ativadas:
citocinas, quimiocinas e enzimas específicas.
• Sistema complemento: Conjunto de complexas vias enzimáticas que
matam microrganismos invasores.
CONSTITUIÇÃO 
DO SISTEMA 
IMUNE INATO
A função das citocinas é recrutar todo o sistema imunológico
para destruir o microrganismo invasor após reparar as
lesões teciduais (cicatrização).
Quimiocinas: produzidas por macrófagos e mastócitos. São
citocinas quimiotáticas que possuem a função de coordenar a
migração de células de defesa e assim determinam a
progressão de respostas inflamatórias e imunes.
Enzimas: como a óxido nítrico sintetase 2 (NOS2) e ciclo-
oxigenase 2 (COX-2). Induzem a produção de óxido nítrico e
mediadores inflamatórios,respectivamente.
Imunidade Inata e 
o reconhecimento 
de invasores
ATIVAÇÃO DO 
SISTEMA
IMUNE INATO
O sistema imune inato é ativado 
quando o corpo percebe estar 
sob ataque.
Essa percepção envolve o 
reconhecimento de sinais de 
alarme gerados por duas vias:
Microrganismos invasores (sinais 
exógenos) - PAMPs
Lesão ou morte celular: danos
(sinais endógenos) - DAMPs.
SINAIS DE 
ALARME DOS 
MICRORGANISMOS 
INVASORES
São sinais exógenos ao organismo.
São compostos por moléculas produzidas
pelos microrganismos invasores e são
chamados coletivamente de padrões
moleculares associados a patógenos ou
PAMPs.
SINAIS DE 
ALARME DE 
LESÃOTECIDUAL
São sinais endógenos do organismo.
Sinais compostos por moléculas
liberadas por células danificadas ou por
morte celular.
Essas moléculas são chamadas
coletivamente de padrões moleculares
associadas a morte celular/ danos ou
DAMPs.
COMO OCORRE O RECONHECIMENTO 
DE PAMPs E DE DAMPs?
Reconhecimento 
de PAMP e de 
DAMP
• O reconhecimento de padrões
moleculares associados a patógenos
(PAMPs) e de padrões moleculares
associados a morte celular (DAMPs) ocorre
através da interação destas moléculas
com receptores de reconhecimento de
padrões moleculares (PRRs) que se
encontram em células sentinelas
localizadas por todo o organismo e por
receptores PRRs solúveis no plasma.
Reconhecimento 
de PAMP e de 
DAMP
• Após o reconhecimento de PAMPs e de
DAMPs pelos receptores de
reconhecimento de padrões moleculares
(PRRs) há ativação do sistema imune
inato.
• A ativação do sistema imune inato irá
iniciar uma sequência de reações
bioquímicas de sinalização que
desencadeará a produção de moléculas
pró-inflamatórias como citocinas,
quimiocinas e enzimas específicas.
CÉLULAS 
SENTINELAS
• As células cuja função primária é reconhecer e
responder a micróbios invasores são
denominadas células sentinelas.
• As principais são os macrófagos, as células
dendríticas e os mastócitos, mas ainda as
células epiteliais, as células endoteliais e os
fibroblastos podem atuar como sentinelas
quando necessário.
CÉLULAS 
SENTINELAS
• Um equipamento encontrado nas células
sentinelas responsáveis pelo reconhecimento
de microrganismos invasores são os receptores
de reconhecimento padrão (PRRs) para
moléculas de patógenos (PAMPs) e também
para moléculas associadas a morte celular
(DAMPs).
• Esses receptores associados às células
sentinelas podem ser encontrados tanto nas
membranas citoplasmáticas dessas células,
quanto no interior de seu citoplasma, ou ainda
no interior de suas vesículas citoplasmáticas.
PRINCIPAIS RECEPTORES DAS CÉLULAS 
SENTINELAS PARA PAMPs E DAMPs
PRINCIPAIS 
RECEPTORES DE 
RECONHECIMENTO 
DE PADRÃO (PRRS)
• Receptores Toll (TLR) – encontram-se na
superfície celular e no interior da célula
• Receptores RIG-I - encontram-se no interior da
célula
• Receptores NOD – encontram-se no interior da
célula
• Receptores de Lectina C – encontram-se em
superfícies celulares
(TYZARD, 2014, P. 29)
Há diversos receptores de reconhecimento de padrão encontrados no corpo. Muitos são encontrados no
interior ou na superfície de células. Outros são moléculas solúveis que circulam pela corrente sanguínea.
Receptores TOLL (TLR)
• Estes receptores TOLL encontram-se parte localizados em
superfícies das células sentinelas onde são responsáveis
pelo reconhecimento de invasores extracelulares como
bactérias e fungos.
• Detectam principalmente PAMPs relacionadas a proteínas,
lipoproteínas e lipolissacarídeos.
Receptores TOLL (TLR)
• Estes receptores TOLL também podem estar localizados no
interior de células sentinelas onde são responsáveis pela
detecção de invasores intracelulares como vírus.
• Esses receptores de reconhecimento de padrões detectam
PAMPs intracelulares relacionados a ácidos nucleicos virais
e bacterianos.
(TYZARD, 2014)
Receptores RIG-I
• A denominação desse tipo de receptor é “receptores similares ao
gene induzido por ácido retinoico”, resumidamente RIG-I.
• São receptores de reconhecimento de padrão (PRR) encontrados no
interior do citoplasma das células sentinelas.
• Esses receptores reconhecem RNA viral, ativam as caspases e
desencadeiam vias de sinalização que levam a produção de
interferon-1 (IFN-1) pelas células sentinelas.
Receptores NOD NLR
• “Receptores similares ao domínio de oligomerização ligante de
nucleotídeo” ou NOD ou NLR. Possui localização intracelular, no
citoplasma (ou citosol).
• Ativa a via do NF-ƙB desencadeando a produção de citocinas pró-
inflamatórias.
• NOD – 1: reconhece peptidoglicanos bacterianos.
• NOD – 2: reconhece o muramil dipeptídio (componente de bactérias
Gram-positivas e Gram-negativas) e atua como um sensor geral de
bactérias intracelulares.
Receptores da Lectina C
• Receptores de reconhecimento de padrão molecular (PRRs) de
carboidratos associados ao 𝐶𝑎+2.
• Alguns são de superfície celular que podem reconhecer carboidratos
de bactérias, fungos, e alguns vírus.
• Já a dectina 1 e 2 e a DEC205 (tipos de lectina C) reconhecem
beta-glicanas em paredes celulares fúngicas desempenhando
destruição intracelular de fungos.
• Receptor de manose (outro tipo de lectina C intracelular) de
macrófagos reconhecem leveduras como Candida albicans,
protozoários como a Leishmania e vírus como vírus da BVD (diarréia
viral bovina)
PRINCIPAIS PAMPs
PRINCIPAIS 
MOLÉCULAS 
ASSOCIADAS A 
PATÓGENOS 
(PAMPS)
Lipopolissacarídeos bacterianos
Peptidoglicano bacteriano
DNA bacteriano
Ácidos nucleicos virais
LIPOPOLISSACARÍDEOS
BACTERIANOS 
• São PAMPs componentes estruturais da parede
celular de muitas bactérias (Gram-negativas).
• São exemplos de lipopossacarídeos
bacterianos: micobactérias e Pseudomonas.
• Receptores específicos para essa molécula são
receptores de reconhecimento de padrão
(PRR):
• Receptor Toll das células sentinelas com
ajuda de outras proteínas.
PEPTIDIOGLICANOS
BACTERIANOS 
• São os principais componentes das paredes
celulares de bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas.
• Diversos receptores de reconhecimento de padrão
(PRRs) podem reconhecê-los:
• Receptores Toll, receptores NOD das células
sentinelas.
DNA BACTERIANO
• Há grandes diferenças entre o DNA bacteriano
(procariontes) e o DNA animal (eucariontes) e por
isso o DNA bacteriano são PAMPs importantes.
• Os receptores de reconhecimento de padrão do
DNA bacteriano são:
• Receptor Toll que irá desencadear a
produção pelas células sentinelas de citocinas
TNF-α (fator de necrose tumoral alfa), IL-6
(interleucina-6) e IL-12 (interleucina-12).
ÁCIDO NUCLEICO 
VIRAL
• Os ácidos nucleicos virais são estruturalmente
diferentes dos ácidos nucleicos animais, sendo
portanto um PAMPs.
• Os receptores de reconhecimento padrão (PRRs)
dos ácidos nucleicos virais são receptores Toll
intracelular e receptores RIG-I intracelular nas
células sentinelas.
• Há produção de IFN e citocinas inflamatórias.
(TYZARD, 2014, P. 29)
As principais características estruturais das
paredes celulares de bactérias Gram-negativas,
Gram-positivas e ácido-álcool-resistentes. Estas
moléculas estruturais conservadas atuam como
padrões moleculares associados a patógenos e
são reconhecidas por receptores de
reconhecimento de padrão, como os
receptores do tipo Toll.
PRINCIPAIS DAMPs
Moléculas associadas à lesão ou morte celular
Padrões moleculares associados a lesões que desencadeiam as respostas imunes inatas. Estes
padrões são derivados de fontes intracelulares e extracelulares.
MOLÉCULAS 
ASSOCIADAS A 
MORTE OU LESÃO 
CELULAR
• DAMPs origem intracelular
• Mitocôndrias de células lesionadas ou que
morreram;
• Proteínas HMGB-1
• DAMPs de origem extracelular
• Elastina
• Fibronectina
• São detectadas por receptores TOLL.
(TYZARD, 2014, P. 35)
As propriedades da HMGB-1.
Liberada de células destruídas, a
HMGB-1 ativa muitas das células
associadas à inflamação e
desencadeia respostas sistêmicas à
lesão tissular, podendo levar ao
choque séptico.
RECEPTORES SOLÚVEIS (MOLÉCULAS CIRCULANTES) 
RECEPTORES 
SOLÚVEIS DE 
RECONHECIMENTO 
PADRÃO
• Não estão associados às células sentinelas e
sim dissolvidos no plasma sanguíneo.
• São proteínas solúveis encontradas no plasma
e em líquidos extracelulares e reconhecem
padrões moleculares associados a patógenos
(PAMPs).
• Servem como moléculas efetoras do sistema
imunológico inato.
• Sistema complemento, Pentraxinas
• Galectinas, Colectinas
• Lectina ligante de manose, Langerina
SISTEMA 
COMPLEMENTO
O sistema complemento consiste em várias
proteínas plasmáticas que são ativadas pelos
microrganismos e promovem a destruição
desses microrganismos e a inflamação.
Reconhecimento de microrganismos pelo
sistema complemento resulta na lise das
células microbianas.
Pentraxinas
• São proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas e
participam da imunidade inata.
• As pentraxinas são formadas por cinco subunidades proteicas
dispostas em anel.
• Duas delas são importantes proteínas da fase aguda da inflamação:
• Proteína C reativa
• Amiloide sérico P
• Essas moléculas são denominadas proteínas de fase aguda porque
seus níveis sanguíneos sobem muito durante infecções ou após
traumas.
Pentraxinas
• As funções das pentraxinas incluem:
• Ativação do sistema complemento
• Estimulação de leucócitos
• Essas moléculas ligam-se a carboidratos microbianos como o
lipopolissacarídeo de maneira dependente do cálcio e ativam a via
clássica do sistema complemento ao interagir com a subunidade
C1q do sistema complemento; também interagem com neutrófilos,
monócitos – macrófagos e células NK aumentando suas atividades.
Galactinas e colectinas
• Galactinas: receptores específicos para galactosídeos, moléculas
que participam da inflamação ao ligar os leucócitos à matriz
extracelular.
• Colectinas: interagem com o sistema complemento e a carboidratos
PAMP ou DAMP.
Principais características da inflamação aguda,
um mecanismo inato composto por células e
outros mecanismos de defesa. A inflamação
aguda é desencadeada por invasão microbiana
e lesão tissular.
PONTOS PRINCIPAIS
• Dois tipos de sinal desencadeiam as defesas inatas do corpo. Um sinal, gerado pela presença de microrganismos
invasores, é detectado por meio da percepção de suas características moléculas de superfície, ou ácidos
nucleicos. Essas moléculas são denominadas padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs).
• As células também detectam moléculas liberadas por tecidos lesionados e células rompidas. Essas moléculas são
denominadas padrões moleculares associados a lesões (DAMPs).
• PAMPs e DAMPs se ligam a receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) localizados nas superfícies celulares
ou no interior das células.
• Os PRRs são encontrados em diversos tipos celulares. As mais importantes destas células “sentinelas” são os
macrófagos, as células dendríticas e os mastócitos.
• Um importante grupo de PRRs é denominado receptor do tipo toll (TLR).
• Os sinais gerados pela ligação de PAMPs a TLRs ativam células sentinelas e estimulam-nas a secretar diversas
moléculas. Algumas dessas moléculas são proteínas denominadas citocinas, que “ligam” o processo inflamatório.
• Essas moléculas desencadeiam aumentos locais no fluxo sanguíneo, atraem células de defesa, como os
neutrófilos, e aumentam a permeabilidade vascular, permitindo que as moléculas antimicrobianas e as células
inundem os tecidos acometidos.