Mutação e Formação de Células Neoplásicas

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NEOPLASIAS 
LITERATURA: ROBBINS
Da uma lida rápida no Robbins pequeno
SLIDE 1:
No câncer a fundamentação é mutação. Mutação é algo não planejado, é algo caótico
A irradiação quebra o DNA e, após isso, ele pode rearranjar de outra maneira. Isso que é a chamada mutação.
Mutação é a questão central do universo
Aqui nesse slide é uma sucessão de fatos para formação de uma super célula.
É uma célula que não morre ou que tem uma forte resistência à morte (resistência apoptose)
Tem a morte por perda de integridade da membrana que ocorre necrose. O tumor ou a célula neoplásica não consegue ser resistente. Mas ela tem resistência à morte programada (silenciosa, não causa inflamação).
Para matar a célula neoplásica dá muito trabalho. 
A célula neoplásica tem duas características básicas: 
1) Resistência à morte, ela é virtualmente imortal; 
2) Capacidade de proliferar, de se duplicar.
Pense: não morre e tem capacidade de se proliferar, ou seja, vai dominar TUDO. A sensação é que ela pode fazer o que quiser
É um evento difícil, pois precisa acumular mutações que regulam a morte celular e a capacidade de se replicar
Toda e qualquer neoplasia se origina dessa única super célula que apareceu no sistema, ou seja, todo câncer tem a célula mãe chamada de clone seminal
Uma displasia vai ficar mais esquisita e de repente uma célula daquela vira super célula, se multiplicando rapidamente
Existem tumores que se multiplicam rápidos e outros lentos, uns podem ir para outros tecidos e outros não... tudo isso é de acordo com a mutações adicionais que vão acontecendo e deixando ela cada vez mais forte.
Uma das primeiras coisas que a célula neoplásica é fazer menos checagem no processo de mitose e isso aumenta a probabilidade de gerar mais mutações erráticas. 
A célula pode não ter nenhuma mutação adicional e gerar um tumor benigno
Normalmente uma célula que muta rapidamente é destruída pelo nosso corpo. Nosso sistem é muito eficiente para matar essas células mutáveis que aparecem. Mas imagine uma célula peitando as células do sistema imunológico e sobrevivendo, matando-os. Uma célula se expandiu, sobreviveu, matou células do sist. imune e ela te mata depois. Por isso que cÂncer é muito perigoso.
Uma neoplasia é resistente a esses mecanismos do próprio sistema imunológico, ela não morre.
Todo momento nós sofremos agressões, como bioquímicas, substâncias danosas, luz UV, cigarro, ar poluído... existem muitas coisas que você se expõe diariamente e tudo isso causa danos na sua célula. Esse dano pode ser pequeno e a célula ser capaz de reparar, mas esse dano pode ser grande. Isso tudo vai depender da natureza e intensidade do dano.
Tem uma célula normal que sofreu qualquer uma dessas ações e agora todas as células da epiderme estão sofrendo. A maioria desses danos envolvem produção de radicais livres, eles são gerados e agora eles começam a roubar elétrons de qualquer lugar (ribossomo, DNA...) e após isso ele pode mudar a sequência do DNA. 
Toda vez que uma célula se duplica, antes dela finalizar, existem uma checagem (proteína P53) na abertura da dupla hélice. Se essa mudança for muito simples, o sistema corrige, mas muitas vezes eles deixam passar. Essas são mutações somáticas, nas células maduras. Na maioria das vezes a gente repara os danos, mas tem vezes que isso falha. 
Esse erro tem duas origens:
1) Probabilística (se faz a mesma coisa mil vezes, existem uma mínima chance de errar alguma vez). Probabilisticamente tem alguns erros, um dia vai errar.
2) Base genética. Você pode ir para praia todo dia e não desenvolver câncer de pele. Na prática, na grande maioria existe uma base genética muito bem estabelecida. Existem mutações genéticas que foram transferidas para do pai e mae para o filho, é o chamado polimorfismo que foram mutações aceitadas pelo corpo e transferidas pro filho. Você carreia mutações do pai ou mãe. Algumas dessas mutações estão bem associadas ao câncer.
Ex: Angelina Julie tinha um histórico familiar muito severo de câncer de mama. Ela fez o rastreamento molécula e ela carreava um gene que estava associado a problemas de reparo. Pessoas com mutação nesse gene tem uma severa chance de ter câncer de mama. Ela tinha um risco 60% maior de ter câncer de mama e resolveu fazer a retiradas das mamas. Ela tem uma condição de base que afeta a capacidade de reparar o DNA direito.
Se faz mutações em genes que ativam a apoptose, agora os genes mutantes não fazem ou tem dificuldade de fazer a apoptose. Agora eles não morrem. Agora tbm tem genes que ativam fatores de crescimento e ao mesmo tempo pode suprimir genes que dificultam.
Primeiro muta genes que dificultam apoptose. Depois ativa genes para proliferam a célula. Então há essa junção e isso forma um clone transformado ou célula neoplásica. Agora essa célula sabe que não vai morrer e sabe que pode se multiplicar. Então normalmente os mecanismos de reparo são suprimidos, ela não tem mais interesse em checar o DNA, logo, aumenta as chances de acontecerem mais e outras mutações. Ao sofrer essas mutações, elas se acumulam e pode ter mutações adicionais absurdas (como produzir seu próprio alimento, não se comunicar com mais ninguém, como migrar para outros tecidos...)
Essas mutações podem gerar uma mutação tão aberrante que ela morre. Isso é imprevisível, é caótico. O papel do médico é observar.
SLIDE 2:
Maneira simplificada do processo de formação do câncer
A célula neoplásica mata por mil e uma maneiras. 
Ex: câncer benigno no cérebro e agora ele vai crescendo e o cérebro não tem espaço para crescer, vai comprimir as estruturas cerebrais e isso vai formar uma isquemia do tecido e morte do tecido. O câncer pode ate bater nas células produzindo TNF, mas na grande maioria das vezes o tumor muda a fisiologia do órgão e isso vai gerar danos no tecido. Um câncer terminal estressa muito o sist. Imunológico que pode gerar até uma imunodepressão. São varias maneiras de morrer com câncer.
SLIDE 3:
Aqui tem uma célula neoplásica que se dissocializou das outras, ela tem cor, formato diferente. As células em volta dela são bem diferentes, ou seja, essa célula do meio mexe com a fisiologia orgânica do tecido em volta e ela é percebida pelo tecido.
Não é que ela se mistura, ela quer se destacar, ela se acha a melhor. Isso chama atenção do sistema imunológico e é atacada quase que instantaneamente e muitas delas morrem, mas de vez em quando aparece uma que sobrevive
SLIDE 4:
Na direita há a célula que sofreu danos, foi acumulando as mutações e garantiu as duas características neoplásica: resistência a morte e capacidade de replicar.
Agora veja que a cor dessa célula é vermelha e ela está se dividindo. Acumulou uma mutação. Umas dessas foi tao absurda que surgiu sem membrana, morreu.
A outra fila que sobreviveu é rosa, pois aqui já tem outra mutação. Ela se dividiu tbm e surgiu uma filha roxinha e depois uma verde e depois uma azul.
Essas mutações podem dar acesso à funções diferentes
Essas mutações adicionais tem caracterisiticas heterogenias e essas tem origem de uma célula mãe. Pode ter um tumor com varias características ou um tumor com uma caracterisitca mais boba
Na esquerda é um exemplo de uma neoplasia brônquica pulmonar. Tem uma célula que se transformou e vai se replicar. Após 30 ciclos de replicações há presença de um tumor de 1mg, é a mínima massa detectada pelos exames. Então pode ter um tumor que não sabe que tem, pois é mínimo e não tem sintoma, e já pode aparecer metástase, que dá sintoma. Então o diagnostico pode ser feito pela metástase, e isso é dramático. 
SLIDE 5: 
O comportamento tumoral é imprevisível 
SLIDE 6:
Aqui é para mostrar que essa fotografia com o tempo vai mudando. 
As células tumorais querem a msm coisa, que é se multiplicar e ficar vivas, então elas disputam entre si. Cada um desses subclones, que são variantes clonais, querem dominar. 
No A tem um tumor com características metastáticas. E depois surge uma característica B, como não precisar de comida, então ele sai na frente e adquire uma nova conformação
A grande maioria dos canceres não sãometastáticas
No final o tumor é uma combinação de assinaturas genicas que mudam o tempo todo. A natureza tumoral é dinâmica, é uma combinação de competição entre as células e ocorrência de mutações. Isso cria um cenário menos previsível do que vaia contecer
SLIDE 7:
A metástase é um evento do sistema neoplasica em que uma célula dissocializa das outras. 
Tem uma richa entre as células, mas tem um ambiente de contato ate chega uma célula muito doida que rompe isso
Tem duas caract: 
1) célula para de interagir com as outras com o toque, ela tem uma disfunção das integrinas e se solta.
2) Degradadores de matriz, enzimas que degradam colágeno, como as metaloproteinases. Ele produz e secreta a enzima que quebra o colágeno. Degrada a matriz extracelular e ela se solta.
Então agora ela não so se desprende das outras, como ela vai embora. Ela se solta e fica boiando no tecido, mas ele tbm fica se multiplicando. 
Imagine dois cenários: ele é drenado pela circulação linfática e vai parar no linfonodo (metástase ou disseminação linfática) ou ele pode ficar solta e se esbarrar no capilar, aí ela continua se replicando e produzindo enzimas, degrada a parede do vaso e se multiplica. Ele vai ser levado para a corrente sanguínea e é levado. 
Imagine que ele entrou no capilar e vai parar no estomago e se instaura. Muitas vezes la não sobrevive, existem pontos fracos para os tumores onde eles podem morrer. Tem tumores que fazem metastases que nunca vamos saber, pois as metástases não sobreviveram ou estão muito pequenas.
Mas essa célula pode encontrar um ambiente favorável 
A metástase depende da circulação sanguínea. Os órgãos que recebem mais metástases são os órgãos mais vascularizados, como cérebro, osso, pulmão e fígado.
SLIDE 8:
Outra característica para sobrevivência tumoral
A angiogênese tumoral é o processo de fazer vasos sanguíneos para nutrir as células tumorais.
Mas isso não é feito de maneira organizada
Esses vasos formados a mando do tumor são feios, não são organizados. Você olha pro tumor e tem a vascularização anormal ao redor
SLIDE 9:
Tumor maligno e benigno é uma divisão didática
Maligno é o conjunto de características que geram prognóstico ruim ao paciente, como morbidade maior
Benignas associam ao impacto menor da mordbidade do paciente
4 características essenciais para dizer se é benigno ou maligno:
1) Metástase. É uma característica que aparecem em tumores que afetam muito, ou seja, tumores malignos. Quanto mais rápido, mais mutações, tudo isso são malignas aos prognostico. Tumores benignos não fazem metástase
2) Diferenciação de um tecido ou célula é a semelhança funcional ou morfológica com o tecido que ela pertence. Tecidos benignos são bem diferenciados, eles se parecem muito com o tecido de origem deles, ou seja, as células se dividiram e se especializaram. Existe uma priorização de tempo relativo. No maligno isso é caótico, pode ter bem diferenciados ou totalmente indiferenciados, que são aqueles que não parecem com nenhum tecido, tecido anaplásico. Tecidos anaplasicos são as células que so fazem divisão, não gasta tempo amadurecendo as células do tecido, é imaturo e indiferenciável. Em geral, um tumor que a gente não sabe dizer de onde vem é maligno.
3) Taxa de crescimento, tem a ver com a diferenciação. Se a célula so fica se dividindo, ela tem alta taxa de crescimento (tumor maligno). Então o tumor maligno é difícil pois ele pode passar períodos de crescimento rápido, depois lento, depois pode ficar rápido de novo. Muita atividade mitótica. Quanto mais mitose, maior chance de ser maligno. No benigno o crescimento é lento, ele se divide e depois amadurece.
4) Invasão local. O tumor benigno gasta cresce de maneira coesa, a bola vai aumentando de tamanho, o crescimento é tão lento que o corpo tenta se afastar, ou seja, o tumor fica afastado, capsulado para isolá-lo. A capsula é uma característica benigna. Isso não quer dizer que não pode matar. O maligno invade outros locais
SLIDE 10:
O nome depende se é benigno ou maligno
O tumor benigno é fácil nominar: sufixo oma + nome da célula de origem. Ex: fibroma, lipoma
O tumor maligno depende da origem do tecido
	- tecido mesênquimal de sustentação (ex: conjuntivo, gordura): sarcoma
	- tecido epitelial: carcinoma
Exceções: tumores chamados de benigno no início, mas depois descobriram que eram malignos. Ex: melanoma, linfoma, seminomas e hepatomas
SLIDE 13:
Benigno é os da esquerda e maligno direita
A grande diferença, além do tamanho do núcleo, é a quantidade de células. Perceba que tem uma heterogeneidade no maligno, diferente do benigno
SLIDE 14:
As células benignas se parecem com as células musculares
Já na direita tem um miosarcoma, mesmo tecido de musculatura lisa mas agora maligno. Não segue a orientação, tem células diferentes umas das outras, anomalias no núcleo
SLIDE 16:
4 lesões cutâneas
Dessas, a superior direita tem uma coloração diferente, tem ulceração, pode ter vascularização, tem diferença do tecido em volta. Então essa tem chance de ser maligna
SLIDE 17:
Tecido mamário normal na esquerda, tecido glandular rico. Aí tem uma divisão, capsula fibrosa, e do outro lado um fibroadenoma. Apesar de ser glândulas neoplásicas, esse tecido se parecem e esse tecido todo que deixa mais escuro são as custas de fibroblastos. É um tumo benigno da mama das mulheres. Ele é capsulado, isolado do corpo
SLIDE 18:
Mioma, tumor benigno, mas pode causar uma relevância grande a ponto de fazer esterectomia. 
SLIDE 19:
Tem uma harmonia
SLIDE 20:
Neoplasia maligna da mama. Tem uma área não afetada na direita com glândulas normais. Esse adenomacarcinoma se parece ainda com o tecido, mas aqui não tem uma capsula dividindo e tem ilhotas de células neplasicas. Ela ta invadindo tecido sadio, isso é caracteriza tumor maligno