Biologia do Crescimento Tumoral

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Biologia do Crescimento Tumoral
Apesar das exceções quanto mais rápido for o crescimento do tumor, e quão mais anaplásico, ou seja, quanto mais indiferenciado esse tumor for, menor é a probabilidade de haver uma atividade funcional especializada nesse tumor. As células nos tumores benignos são quase sempre, como já falamos, bem diferenciadas e lembram suas células de origem; já as células no câncer são relativamente diferenciadas, mas alguma perda de diferenciação está sempre presente, e essa perda de diferenciação que é vista a morfologia, vai influenciar diretamente na perda de funcionalidade daquela massa de tecido.
Quando um tumor sólido é clinicamente detectável, ele já completou uma porção importante do seu ciclo de vida. Daí a dificuldade no tratamento de um câncer quando é clinicamente detectável, ou seja, quando já é uma massa palpável.
Nesse slide podemos observar a esquerda da imagem as estimativas mínimas das duplicações das células tumorais que precedem a formação de uma massa clinicamente detectada. Nós podemos observar aqui que uma célula tumoral isolada, num primeiro momento, nem detectável vai ser (simbolizada bela bola vermelha).
Já quando essa célula alcança um número equivalente a 30 duplicações, ela pesa cerca de 1g e esse é o menor volume tumoral clinicamente detectável. Já seria possível perceber num exame de imagem a presença dessa célula e possíveis metástases ainda visíveis apenas microscopicamente, mas que poderiam ser visualizados com exames adequados. Porém, a partir do momento que essa célula desenvolveu 30 duplicações, com mais 10 duplicações, apenas, ela já alcançaria 1 kg, que é a massa máxima compatível com a vida. Então no exame veríamos uma massa bem grande e várias metástases a distância. Então podemos perceber que quando um tumor se torna clinicamente detectável, ele já alcançou ¾ do seu prazo de vida, da sua possibilidade de crescimento. Fica apenas a cargo de ¼ que falta no tempo de replicação pra que ele chegue à massa máxima compatível com a vida.
Aqui a direita da imagem, nós podemos observar a evolução clonal, aonde novos clones surgem a partir dos descendentes das células que já foram transformadas malignamente, ou seja aquelas células que já perderam a sua formação original, e com o crescimento progressivo e rápido dessa massa do tumor, essas células são enriquecidas com variantes mais aptos a escapar das defesas do hospedeiro, e provavelmente são mais agressivos. O que vemos então é uma formação tumoral que possui várias variantes que se formaram a partir da expansão clonal. 
Podemos observar então um evento de transformação, onde a célula tumoral já começa a gerar clones diferentes, como observamos aqui, e começa a apresentar variantes da célula original, e cada variante vai ter características diferentes de resistência e várias outras características diferentes, então a gente observa aqui a presença dos clones, em laranja, a continuidade dessa expansão clonal de cada variante que surge a partir dessa replicação tão rápida e repetitiva, e aqui podemos observar uma massa tumoral com várias características, como por exemplo, células com perfil não antigênico, células com perfil de invasividade, células com perfil com potencial metastático, células com necessidade de menos fatores de crescimento... então, até mesmo a própria expansão clonal e as variantes que as células adquirem à medida que a diferenciação a anaplasia vai se construindo na massa, nós podemos observar que tudo isso vai alterar a funcionalidade e o tratamento. Aqui podemos perceber o quão complexo é o tratamento de um carcinoma, porque não é um alvo específico, precisamos pensar no químico, no fármaco que é algo que atinge todas essas variantes, o que torna bastante complicado o tratamento desta doença.
Evolução Clonal
-Como ocorre?
Novos subclones surgem a partir dos descendentes da célula que foi transformada originalmente, e com o crescimento progressivo da massa do tumor são enriquecidos por variantes mais aptos a escapar das defesas do hospedeiro e provavelmente são mais agressivos.
Um outro fator importante em relação ao crescimento tumoral é que a taxa de crescimento de um tumor é determinada por 3 fatores importantes:
1. O tempo de duplicação das células tumorais (ou seja, os tumores de crescimento rápido podem apresentar uma rápida multiplicação celular, aonde a grande maioria de células transformaram-se enquanto ainda em divisão celular, ainda numa fase submicroscópico, ou seja, não perceptível, implicando uma grande elevação das taxas de proliferação que ultrapassam as taxas apoptose. Então o que vamos ver nessa situação as células tumorais crescendo de uma forma mais rápida do que as taxas de apoptose podem segurar, digamos assim, e aí vemos um crescimento bastante expansivo e diretamente podemos apontar pra um prognóstico ruim, porque como já aprendemos, quanto mais rápida a proliferação, mais diferenciação ela vai perdendo, mais a sua morfologia vai ficando danificada, o que vai se refletir na sua funcionalidade também).
2. A fração das células tumorais que se encontra em divisão celular (isso é muito importante pois vai direcionar a terapia de contensão desse tumor que, pode ser aplicada. Isso porque essa fração interfere na susceptibilidade à quimioterapia, visto que a quimioterapia atua sobre as células que estão em constante divisão. Tumores de crescimento lento, como câncer de cólon, câncer de mama, com 5% das células em crescimento mais ou menos é o que se encontra nesse tipo de tumor, não respondem bem a quimioterapia, porque um percentual muito pequeno dessa massa está em divisão constante. Já os linfomas, por exemplo, que são tumores mais agressivos e tem um grande percentual de células em proliferação na sua composição, eles desmancham com a técnica de quimioterapia, ou seja, uma estratégia para os tumores de crescimento lento são, leva-los a fases de zero do ciclo, aplicar a conduta do tipo radioterapia ou mesmo uma cirurgia de redução. Feito isso, as células tumorais sobreviventes vão entrar no ciclo celular novamente e tentar a replicação, e nesse momento elas ficam susceptíveis a quimioterapia, então saber o tipo de tumor, o percentual de fração de células que se encontram em divisão naquela massa é fundamental para direcionar a terapia, o tratamento mais adequado para cada tipo de tumor).
3. A taxa com que as células são eliminadas e perdidas na lesão tumoral crescente (porque quanto mais células forem eliminadas em maior velocidade, melhor será o prognóstico. Ou seja, qual a taxa de apoptose que está acontecendo naquela massa? Ela se sobrepõe a taxa de crescimento ou é inferior?)
Uma pergunta comum quando a gente fala de crescimento tumoral é: quanto tempo uma célula transformada leva pra produzir um tumor clinicamente detectável?
Não há uma única resposta para todo tipo de tumor, porém, o período latente antes do qual o tumor se torna clinicamente detectável é imprevisível. Ele pode levar desde menos de 90 dias até anos, dependendo do tumor, da taxa de crescimento de cada um deles.
Aqui nessa imagem podemos ver uma leucoplasia pilosa oral, uma lesão pré-cancerosa.
O tempo de duplicação médio, para situações letais como câncer de pulmão e cólon é cerca de 2 a 3 meses. É importante enfatizar que os tumores humanos são diagnosticados apenas depois de estar bastante avançado em seu ciclo de vida.
Além disso, outra informação importante é que a faixa de valores do tempo de duplicação é extremamente ampla, variando de menos de 1 mês para alguns tumores da infância, até mais de 1 ano para certos tumores das glândulas salivares.
Visto estas características sobre a biologia do crescimento tumoral, é importante saber que, em geral, a taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nível de diferenciação. Assim, a maioria dos tumores malignos, crescem mais rapidamente que as lesões benignas. 
O crescimento dos tumores malignos é acompanhado por infiltração, invasão e destruição do tecido adjacente. São mal demarcados e não apresentam um plano de clivagemdefinido, o que também dificulta o tratamento e a cura. Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas coesas que permanecem localizadas em seu sítio de origem, e não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar para locais distantes. Essas massas benignas em geral, desenvolvem uma borda de tecido conjuntivo condensado, que chamamos normalmente de capsula fibrosa.
Essa capsula fibrosa não impede o crescimento do tumor, mas ajuda a manter o tumor como uma massa circunscrita facilmente palpável e removível cirurgicamente. É outra vantagem, pois o próprio encapsulamento ou a pseudo-cápsula facilita identificação para remoção cirúrgica.
Na imagem, os exames histológicos quase sempre mostram filas de células que penetram na margem infiltrando as estruturas adjacentes, o que indica início de metástases na região. Se observarmos a histologia dessa imagem, a gente pode imaginar o quão difícil é a incisão de um tumor desse. Toda essa marcação em preto é uma marcação de células tumorais, de células alteradas. Imaginem como um cirurgião pode retirar exatamente a massa tumoral garantindo que não tem células que vão promover recidiva do tumor ali. Mesmo quando o tumor aparece bem circunscrito, é necessário ainda remover uma margem considerável de tecidos normais adjacentes ao neoplasma infiltrante, justamente por conta dessa frase escrita aqui, que “exames histológicos podem mostrar filas de células que penetram na margem infiltrando as estruturas adjacentes, indicando início de metástases naquela região”, por isso mesmo que após a remoção do tumor cirúrgico o paciente tem que retornar pra que o profissional tenha certeza – através de exames, que não ficou nenhuma célula tumoral que permita a recidiva daquela lesão.
Invasão e Metástases
Metástase - colonização ou formação de um novo tumor, a partir de um tumor de base.
São importantes no diagnóstico do tumor maligno
Juntamente com o desenvolvimento das metástases, a invasividade é a característica mais segura que distingue os tumores malignos dos tumores benignos.
Falando nisso, é importante começar falando um pouco sobre a história natural dos tumores malignos. Vamos falar de características específicas dos tumores malignos (câncer).
Inicialmente as células sofrem uma transformação, (células alteradas com atipias) que estão ligadas diretamente a algumas alterações fisiológicas. E que transformações são essas?
-A célula que incorreu a uma lesão não letal que vai dar origem a expansão clonal é uma célula que se torna autossuficiente aos sinais de crescimento, é uma célula que responde com insensibilidade aos sinais dos inibidores do crescimento, é uma célula que tem uma capacidade de evasão da apoptose, é uma célula que consegue superar os defeitos no reparo do DNA, é uma célula que tem potencial infinito de replicação, é uma célula que tem característica de angiogênese mantida, apesar de imperfeita, além ainda de uma capacidade de proliferação autônoma. Então todas essas transformações que a célula tumoral sofre permitem as outras características que vão culminar na transformação maligna, dentre elas o crescimento da massa (e aí tem vários proto-oncogenes desenvolvidos), esse crescimento é tamanho que permite essa massa incorrer em invasão local (começa a invadir os tecidos próximos a ela inicialmente), e depois disso, essa massa começa a sofrer metástases, que é a disseminação desse tumor à distância desse tumor de base.
Transformação
A essência da transformação neoplásica é um transtorno do crescimento e da diferenciação celular (consequente a alterações intrínsecas e hereditárias; ou por exposições ambientais), do genoma da célula afetada, as quais correspondem a mutações que afetam a expressão dos oncogenes.
Como Que Funciona A Cinética Do Crescimento Tumoral?
Ela vai acontecer a partir:
-Da duplicação celular de uma única célula
-Do pool proliferativo a partir do qual a célula vai crescer, por uma expansão clonal. 
Toda a população de células dentro de um tumor surge de uma única célula isolada que sofreu uma alteração genética, e a partir daí os tumores são considerados clonais.
Um tumor é a manifestação culminante de um conjunto de pequenos erros a nível celular e molecular.
Processos de invasão e metástases
O crescimento dos tumores malignos é acompanhado por uma infiltração, invasão e destruição progressivas do tecido adjacente. Eles não identificam limites anatômicos normais, o que dificulta sua ressecção cirúrgica.
Para reforçar: as metástases e a invasividade são as principais características dos tumores malignos, e as principais características que diferenciam os tumores malignos dos benignos.
As Metástases são, por definição, implantes tumorais separados do tumor primário. Ela caracteriza de modo inequívoco um tumor como sendo maligno, porque os tumores benignos não metastatizam. Com poucas exceções, todos os tumores malignos podem metastatizar. Dentre as exceções – dos tumores malignos que não metastatizam temos os gliomas e os carcinomas basocelulares da pele. Não confundir os carcinomas basocelulares da pele com os melanomas, pois são situações diferentes.
Nessa imagem é a imagem de um rim e podemos pensar nesse tumor mais à esquerda e inferior como um tumor de base (pelos focos de hemorragia e necrose), e podemos observar metástases a distância, ou seja, implantes tumorais separados do tumor de base/primário. É diferente de uma expansão ou de uma invasão. A invasividade é diferente da metástase. A metástase é um implante tumoral SEPARADO do tumor de base, e aí pode estar dentro de um mesmo órgão ou em órgãos diferentes.
-Em geral, quanto mais agressivo, de crescimento mais rápido e maior o tumor primário, maior é a probabilidade de que vai metastatizar. No entanto, existem exceções. É importante ainda, falando nesse aspecto relacionado a metástases, que aproximadamente 30% dos pacientes recém diagnosticado com tumores sólidos já apresentam metástase. Isso é um percentual muito alto e é muito ruim para o prognóstico. Isso diminui bastante a chance de sobrevida do paciente.
Etapas 
-Separação de uma célula tumoral da massa tumoral de base
-Invasão local da célula tumoral (algum vaso sanguíneo ou alguma parede)
-Disseminação da célula
-Colonização do local de onde essa célula tiver, ou seja, uma nova base
Caderina E -> tem função importante nas situações de metástases. A disseminação metastática pode diminuir fortemente a possibilidade de cura, daí, além da prevenção, não existe mais nada a ser feito, a não ser métodos de bloquear essas metástases a distância. Falando em bloqueio de metástase a distância, é importante lembrar da função da Caderina E.
A Caderina E, que é uma imunoglobulina, ou seja, uma molécula de adesão célula-célula, favorece essa adesão das células diminuindo as chances de desprendimento. Em contrapartida, a inibição da Caderina E favorece as metástases a distância.
A gente observa na imagem uma massa tumoral cercada de vasos sanguíneos (angiogênese e neo-vascularização imperfeita), células tumorais saindo e se direcionando pra locais a distância. Aonde esses focos acontecem, bioquimicamente notamos uma baixa expressão de Caderina E, o que é um achado importante dentro da questão relacionada a cura do câncer. É claro que isso não pode ser observado em todo tipo de tumor, pois cada tipo tumoral tem uma característica diferente relacionada ao órgão que está inserida, mas existem vários estudos relacionados a Caderina E. Se conseguimos aumentar a expressão de Caderina E no foco tumoral, a gente pode contribuir com a diminuição da metástase e dessa forma melhorar o prognóstico do paciente. 
 
Nessa imagem já é uma histologia de uma invasão neural onde podemos notar os núcleos hipercromáticos e uma pseudocápsula, e mesmo com a pseudocápsula vemos uma invasão tumoral ao redor.
Mecanismos de invasão e metástases
-A disseminação dos tumores/metastáticas pode ocorrer através de uma das 3 vias:
-Implante direto nas cavidades corporais ou nas superfícies - ocorre na maioria das vezes nas cavidades peritoneal.Em outras cavidades como pleural e pericárdica também podem ser afetadas. As células de tumor podem permanecer na superfície externa de vísceras revestidas sem as penetrar por um bom tempo
-Disseminação linfática - via mais comum de disseminação inicial; via de vasos linfáticos localizados nas margens tumorais. O padrão de comprometimento de linfonodos segue as vias naturais de drenagem linfática, por exemplo, tumores de mama tendem a disseminar pra linfonodos axilares.
-Disseminação hematogênica - típica nos sarcomas, mas pode ocorrer também em regiões epiteliais. As artérias que, são mais espessas que as veias, são mais difíceis de penetrar do que nas veias, como por exemplo, no pulmão e no fígado, que são mais envolvidos. No caso de tumores no pulmão, é importante lembrar que todo sangue da veia cava flui para os pulmões, por isso ele é um foco importante na metastatização, assim como o fígado também, lembrando que toda área de drenagem porta vai fluir pro fígado também, por isso que esses dois órgãos são foco onde se busca observação de metástases quando se pensa em tumores do tipo sarcoma, de origem mesenquimal.
-> Disseminação vascular
· Agrupação homotípica - entre células neoplásicas. As próprias células se juntam e caem na corrente sanguínea para disseminação a distância. 
· Agrupação heterotípica - entre células neoplásicas e elementos figurados do sangue. As células neoplásicas pegam “carona” nos elementos figurados e vão percorrendo a circulação também, a busca de um local para colonizar. 
Ainda falando sobre os mecanismos de invasão e metástases, alguns exemplos de direcionamento de células tumorais que se desprendem:
Vias drenagem linfática
-Câncer de mama -> linfonodos da axila
-Câncer pulmonar -> linfonodos paratraqueais
Via de drenagem sanguínea
-Câncer cólon -> fígado e pulmões
-Câncer estômago -> pulmões
Organotropismo: direcionamento para locais específicos
-Câncer de próstata -> tropismo para deposição de metástases em ossos.
-Câncer pulmonar -> adrenais, cérebro
 
Base Molecular do Câncer
É importante lembrar que o câncer envolve mudança no genoma da célula. Células anormais se dividem sem controle e são capazes de invadir outros tecidos.
Lembrando a diferença da displasia, visto que nessa situação o crescimento acontece independente de fatores de crescimento.
A formação de um tumor tem como base mutações genéticas epigenéticas e mudanças no perfil da expressão gênica. As mutações tem relação direta com os oncogenes, com dominante ganho de função, e os genes supressores de tumor, com recessiva perda de função. As alterações genéticas ou expressão gênica leva a uma desorganização na comunicação intra-intercelular que afeta os processos como proliferação, diferenciação e como apoptose. As alterações genéticas de uma célula que formam a base para malignidade, podem ser herdadas, presentes em todas as células do indivíduo, ou podem ser adquiridas, em um determinado número de células e tecido específico.
As mudanças no genoma de uma célula em particular que leva a carcinogênese podem ser de diversos tipos, e entre essas mudanças podemos ter:
-Mutações pontuais que levam a substituição de aminoácidos
-Mutações do tipo stop códons que podem levar a proteína truncada ou a desorganização da sua sequencia
-Descontrole ou instabilidade cromossômica, resultando em amplificação, super expressão ou ainda expressão inapropriada de um gene particular
-A perda de um gene ou sua fusão com outro gene como resultado de uma quebra cromossômica e rearranjo, resultando numa proteína quimérica ou com função alterada
-Modificações epigenéticas no DNA, onde a mais importante é metilação da citosina, levando também ao silenciamento gênico
Todas essas mudanças ativam o oncogenes e inativam genes supressores tumorais ou genes de regulação e controle de ciclo celular.
Todas essas alterações moleculares são as principais responsáveis por todo panorama morfológico e funcional de desorganização progressiva que podemos observar na massa tumoral.
Então, como princípios fundamentais dessas lesões ou dessas alterações a nível molecular, temos que guardar que:
-A lesão genética não-letal encontra-se no centro da carcinogênese (danifica a célula, mas não a leva a morte, e por isso permite essa expansão clonal)
-Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que incorreu em lesão genética
Á medida que a célula sofre essa lesão genética e esses vários fatores que citamos, ela vai incorrer em alteração de genes que são normalmente reguladores:
· Protooncogenes reguladores do crescimento
· Inibidores do crescimento dos supressores do tumor
· Reguladores da morte celular programada
· Reparadores do DNA 
(Esses genes são os principais alvos da lesão genética)
->Protooncogenes: Reguladores fisiológicos da proliferação celular e da diferenciação
->Oncogenes: Promovem crescimento celular na ausência de sinais mitogênicos normais. Os seus produtos são o que chamamos de oncoproteínas, produzidos independentes de sinais de crescimento ou fatores externos. Elas favorecem as células com autossuficiência no crescimento.
Alterações fundamentais na fisiologia celular que juntas determinam o fenótipo maligno:
· Autossuficiência nos sinais de crescimento
· Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento
· Evasão da apoptose
· Defeitos no reparo do DNA
· Potencial infinito de replicação
· Angiogênese mantida
· Capacidade de invadir e metastatizar
 O aumento da produção de fatores de crescimento, por si só, não é suficiente para transformação neoplásica.
O crescimento celular deve ser controlado por diversos sinais externos para manter um estado estável. A falta de inibição do crescimento é uma das alterações fundamentais no processo da carcinogênese. As proteínas que vem frear a proliferação celular são os produtos dos genes supressores do tumor. A função fisiológica desse gene é regular o crescimento celular, e não impedir a formação do tumor.
 
Todos esses fatores possuem funções específicas no crescimento tumoral (NF-1: inibe o ciclo celular; NF-2: estabiliza o citoesqueleto; APC/Beta-catenina: inibição das transduções dos sinais). P53- guardiã do genoma, mais de 50% dos tumores humanos apresentam mutação nesse gene, que age como um policial molecular, impede a propagação de células com DNA lesado por radiação, agentes químicos e outras condições de estresse. Tanto a RB e p53 atuam no aparato do ciclo celular e também nessa levada a apoptose em resposta a lesão pelo DNA.
Em contrapartida, a sobrevida celular é condicionada por genes que promovem e inibem a apoptose, como o myc (desencadeia a proliferação) e o BCL-2 (impede a morte celular). A sobrevida de uma massa tumoral depende desse equilíbrio entre genes que estimulam apoptose e que se desencadeia o crescimento celular.
Um grande número de agentes causam lesão e induzem transformações neoplásicas nas células. (Mostrados na imagem acima)
Além dessas, existem ainda carcinogêneses causadas por irradiação e neoplasias humanas:
· Raios ultravioletas
UVB -> Câncer de pele e melanoma
· Radiação ionizante eletromagnética
Raios x -> Câncer de pele e leucemia
Raios gama -> Leucemia
· Radiação ionizante particulada
Alfa, beta, prótons e nêutrons -> Leucemia 
Carcinogênese viral e neoplasias humanas
· Vírus oncogênicos constituídos de DNA
HPV 1,2,4,7,16,18 -> Papilomas (1,2,4,7); câncer de colo uterino (16,18)
EBV -> Linfoma de Burkitt; câncer nasofaríngeo
HBV -> Câncer hepatocelular
· Vírus oncogênicos constituídos de RNA
HTLV-1 -> Leucemia/linfoma T
HHV-8/KSHV -> Sarcoma de Kaposi
 
Estagiamento Clínico
A graduação de um tumor se baseia no grau de diferenciação das células tumorais, no número de mitoses dentro de um tumor, tem correlação com a agressividade do neoplasma. Assim, os tumores são classificados do grau 1 ao 5 com anaplasia crescente.
O estadiamento dos tumores se baseia:
-No tamanho da lesão primária
-Na sua extensão de disseminação para os linfonodos regionais
-Presença ou ausência de metástases hematogênicas. 
Dois grandes sistemas de estagiamentoestão em uso: 
Essas instituições empregam classificações chamadas de Sistema TNM.
Esse sistema TNM:
T: tumor primário e tamanho do tumor
N: número de linfonodos regionais comprometidos com metástase
M: número de metástases em órgãos distantes
O estagiamento do TNM varia segundo cada forma de câncer específico, mas existem princípios gerais, como:
-O aumento de tamanho
-A lesão primária se caracteriza de T1 a T4.
T0 -> caracteriza lesão em situ, ou seja, lesão localizada que não se expandiu ainda.
N0 -> não houve comprometimento nodal
N1 a N3 -> demonstra envolvimento de um número crescente de linfonodos
M0 -> ausência de metástase a distância
M1 ou M2 -> indica presença de metástase hematogênicas a distância e alguns julgamento reativo a seu núcleo
Outra forma de classificar:
Ex. Um carcinoma de colo uterino
· Estágio 0 -> câncer in situ, cresce localmente
· Estágio I -> câncer restrito ao colo uterino
· Estágio II -> câncer compromete vagina e/ou tecidos paramétricos e/ou corpo uterino
· Estágio III -> câncer compromete a parede pélvica
· Estágio IV -> câncer compromete bexiga e/ou reto, já significando a metastatização.
São dois tipos de estagiamento diferentes mas que levam a mesma questão que é graduar a gravidade e acompanhar a evolução de uma massa tumoral. 
Na imagem temos uma visão geral do que vimos até agora, na aula de hoje, onde temos uma celula normal, que por contato com agentes externos ou genéticos podem promover a iniciação de um tumor, e essa célula que sofreu a lesão não-letal/mutada promoverá a formação do tumor através da expansão clonal (com células com diferentes variantes de resistencia e várias características). 
Essa alteração genetica vai permitir a replicação rapida que acontecerá através da ação de oncogenes, inativação de genes supressores de tumor, seguida por uma resposta imunitária, fatores hormonais, agentes terapeuticos tudo isso alterando geneticamente essas células permitindo a identificação delas clinicamente após ¾ de vida de replicação dessa célula. 
Essa massa tumoral uma vez diagnosticada/visualizada clinicamente poderá iniciar o tratamento, mas já sabendo que grande dificuldade estará presente, visto que nesse ponto a ação de muitos genes para metástases e a inativação de genes antimetástases já estarão atuando. E 30% dos pacientes que são diagnosticados já incorrem em metastases.