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Nota de aula da disciplina Imunorradiobiologia Clínica HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS E DA FUNÇÃO OVARIANA A avaliação dos hormônios implicados nas funções das gônadas é essencial para o diagnóstico de disfunção endócrina e o conhecimento de sua etiologia. Por outro lado, são importantes para avaliar a capacidade de resposta terapêutica e para efetuar o seguimento dos tratamentos endócrinos destinados a conseguir a fertilidade. O perfil hormonal é relevante, portanto, na avaliação de várias fases da vida do homem e da mulher. Na mulher a glândula alvo do hormônio gonadotrófico é o ovário. O ovário tem duas funções, a primeira é produzir óvulos, e a outra, secretar hormônios (estrógeno e progesterona). No homem, a glândula alvo do hormônio gonadotrófico é o testículo. Como o ovário, o testículo tem um papel duplo: produção de esperma e de hormônios andrógenos (testosterona). Hormônios hipofisários estimulam a produção de hormônios testiculares, que, por sua vez, regulam a produção de hormônio hipofisário, por feedback. HORMÔNIO FOLÍCULO ESTIMULANTE (FSH) E HORMÔNIO LUTEINIZANTE (LH): O hipotálamo secreta GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas), em pulsos, inicialmente durante o sono, e por fim também durante as horas de vigília. Os hormônios ovarianos fazem loops (alça) de retroalimentação para a hipófise e desenvolvem características sexuais que distinguem homens e mulheres. Os pulsos de GnRH estimulam a hipófise a secretar LH e FSH, que, por sua vez, estimulam as gônadas a aumentarem de tamanho e a secretar esteróides sexuais, que circulam e promovem o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Na mulher, o hormônio FSH estimula a produção de óvulos, no homem o mesmo hormônio estimula a produção de esperma. Na mulher o hormônio LH assegura que o óvulo seja emitido no seu caminho para o útero e que outro hormônio chamado Progesterona seja secretado pelo sistema reprodutor feminino. O mesmo hormônio LH realiza uma função totalmente diferente no homem, estimulando as células para a secreção da Testosterona. Mecanismo de Retroalimentação negativa (LH/FSH/Testosterona) O hormônio testosterona secretado pelos ovários/testículos em resposta ao LH possui o efeito recíproco de impedir a secreção adeno-hipófise de LH. Em maior parte isto resulta pelo efeito direto da testosterona sobre o hipotálamo para diminuir a secreção de GnRH que, por sua vez, determina a redução correspondente na secreção adeno-hipofisária de LH e FSH. A diminuição de LH, então, reduz a secreção de testosterona pelos ovários/testículos. Portanto, sempre que houver secreção muito grande ou muito pequena de testosterona esse efeito de retroalimentação negativa irá operar através do hipotálamo e da adeno-hipófise até que a secreção de testosterona atinja seu nível funcional normal. Acredita-se que a testosterona também tenha um fraco efeito de retroalimentação negativa atuando diretamente sobre a adeno-hipófise na diminuição da secreção de LH. As dosagens de FSH e LH têm indicação nos adultos de ambos os sexos no estudo e classificação de hipogonadismo. Se estiverem elevados, indica hipogonadismo hipergonadotrófico (Síndrome de Klinefelter). Se diminuídos, será sugestivo de falência hipofisária (hipogonadismo hipogonadotrófico). Podem ser solicitados na avaliação do ciclo ovulatório da mulher, na avaliação do desenvolvimento puberal em meninos e meninas e infertilidade em ambos os sexos. Todos os hormônios liberados durante o ciclo menstrual são segregados em quantidades diferentes. FSH e LH apresentam valores baixos 3-4 dias antes da menstruação, ascendem durante o começo da fase folicular mantendo-se altos até o pico ovulatório na metade do ciclo, e diminuem paulatinamente durante a fase lútea. Após o pico de LH a ovulação se produz entre 16 e 48 horas seguintes. “A menstruação depende de uma complexa rede de comunicação hormonal entre os ovários, o hipotálamo, e a glândula pituitária (hipófise) no cérebro. O hipotálamo segrega um hormônio que libera gonadotrofina (GnRH), que desencadeia a produção do hormônio estimulador dos folículos (FSH) pela hipófise. O FSH então estimula o crescimento dos folículos do óvulo (pequeno saco ou glândula excretora) nos ovários, para provocar a ovulação. À medida que os folículos crescem, o estrogênio é produzido e lançado no sangue. Esta reação em cadeia não é uma via de mão única. O estradiol, um dos estrógenos ovarianos na corrente sanguínea, também age sobre o hipotálamo, causando uma alteração no GnRH. A seguir, esse hormônio modificado estimula a hipófise a produzir o hormônio luteinizante (LH), o qual provoca a eclosão dos folículos e a liberação do óvulo. Após o óvulo ser expelido, também a progesterona é produzida pelos folículos, os quais se transformam em corpo lúteo.” No estudo da infertilidade, na mulher, permite avaliar a presença ou não de ovulação pelo achado de elevados níveis que ocorre na metade do ciclo (coletas diárias entre o 11º e 17º dias do ciclo). No homem, os valores normais de LH e altos de FSH são indicativos de falência espermatogênica. Para o diagnóstico da menopausa precoce e fase inicial, as concentrações desses hormônios são fundamentais, onde seus valores estão bastante elevados. Os níveis encontrados em mulheres em reposição são em geral acima da faixa de normalidade para a faixa etária. Durante toda a infância e período pré-puberal, o LH se mantém em ambos os sexos em valores mais ou menos estáveis. No homem, ao iniciar o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, LH, FSH e Testosterona se elevam. Na mulher, o FSH e o Estradiol começam a aumentar com o desenvolvimento puberal, sendo que o FSH atinge níveis basais de adulto antes do LH e Testosterona (LH se eleva mais tardiamente, após o início do desenvolvimento puberal). Nas amenorreias secundárias (doença ovariana policística, insuficiência ovariana prematura), lesões por irradiação ou química, e menopausa, os níveis de LH e FSH estão elevados. VARIAÇÕES INTRA- INDIVIDUAIS (FSH) VARIAÇÕES FISIOLÓGICAS (FSH) EFEITO DE DROGAS (FSH) Picos no meio do ciclo menstrual. Diminui na obesidade, má nutrição, jejum prolongado. Os níveis na fase folicular aumentam com a idade nas mulheres que menstruam. Aumenta: L-dopa, clomifeno, cetoconazol. Diminui: Contraceptivos orais, estrógenos e fenotiazidas. VARIAÇÕES INTRA- INDIVIDUAIS (LH) VARIAÇÕES FISIOLÓGICAS (LH) EFEITO DE DROGAS (LH) Durante o dia valores mais altos, próximos ao adormecer; Mais baixo no final da tarde. Na mulher; seus picos mais pronunciados são antes da ovulação. Aumenta: Insuficiência renal; “stress” psicológico. Diminui: Obesidade; Fome (jejum prolongado); Altitudes elevadas; Exercícios pesados; Enfermidades agudas. Aumenta: Clomifeno, Propranolol (nos homens) Cetoconazol Diminui: Contraceptivos orais, Testosterona, Estrógenos, Fenotiazinas, Digoxina, Progesterona, Tetrahidrocanabinol. O término das menstruações também acarreta mudanças muito significativas nos níveis dos hormônios diretamente ligados ao ciclo, mudanças estas que podem começar a ocorrer algum tempo antes do término definitivo da perda sanguínea. Pode também ocorrer a inibição da liberação de LH e FSH, em condições como estágios avançados da infecção por HIV. Ensaios de LH apresentam reatividade cruzada com hCG. As subunidades BETA da gonadotrofina coriônica e do homônio luteinizante são bastante semelhantes no que diz respeito à composição dos seus aminoácidos. Os níveis de LH e FSH podem ser suprimidos com o uso de anabólicos esteróides; níveis suprimidos de testosterona (homem), níveis suprimidos de estradiol (mulheres), simulando uma condição de hipogonadismo hipogonadotrófico. Anotar a data da última menstruação ou mês dagestação. Anotar sexo e idade. Coletar a amostra, preferencialmente, em jejum. Teste de estimulo de LH e FSH após LHRH: Indicação: Avaliação da reserva gonadotrófica e maturação das células hipofisárias produtoras de LH e FSH em indivíduos com retardo puberal ou hipogonadismo, avaliação da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em crianças com suspeita de puberdade precoce, monitorização de terapia com análogo de LHRH, tumores hipotalâmicos. Coletar amostra antes da aplicação do estímulo (Tempo 0 ou basal) Injetar via endovenosa GnRH 100 μg (LHRH) Coletar amostras após 15, 30, 60 e 90 minutos (variável de acordo com o solicitante). Resposta normal observa-se aumento de LH e FSH em 2 a 3 vezes o valor basal Resposta ao FSH e não resposta ao LH, indicativo de impúbere. Crianças pré-púberes: observa-se incremento maior do FSH em relação ao LH. Nenhuma resposta ao teste, indicativo de tumor produtor de estradiol/testosterona. Pico de LH > 9,6 U/L (meninos) ou > 6,9 U/L (meninas), principalmente se associada a uma resposta do LH > FSH após GnRH → sugere padrão puberal de secreção de gonadotrofinas. http://www.laboratoriocentralmm.com.br ESTROGÊNIOS: Grupo de hormônios sexuais que estimulam caracteres femininos. Estes hormônios são secretados principalmente pelos ovários e muito pouco pelo córtex da adrenal, durante a gravidez a placenta também secreta grande quantidade de estrogênios. No plasma os principais estrogênios são: β-estradiol, estrona e o estriol. Têm funções idênticas e estruturas químicas muito semelhantes, portanto, por este motivo podem ser considerados juntos, como um único hormônio. O hormônio estradiol além de ser mais potente que os outros dois também é mais abundante no plasma sanguíneo, sendo ele o principal hormônio estrogênio na mulher. O Estradiol é o hormônio esteróide em circulação de mais potente ação feminilizante. É sintetizado no ovário e placenta da mulher adulta. Também é produzido a partir da testosterona de origem adrenal (na mulher) e testicular (no homem). Na menopausa os níveis de estrogênio mantêm-se baixos, aumentando na mulher o risco de osteoporose e cardiopatias. O estradiol (E2) ao atingir a circulação liga-se à globulina transportadora de esteroides sexuais (SHBG) e à albumina, diminuindo sua taxa de metabolismo. Ao atingir a periferia o E2 é metabolizado a estrona (E1) e estriol (E3). O estradiol tem importância no desenvolvimento dos caracteres sexuais femininos e na própria fisiologia da reprodução. Na mulher adulta o LH, juntamente com o FSH, estimula a produção de Estradiol durante a primeira fase do ciclo menstrual, promovendo a maturação do folículo, sofrendo uma queda no pré-ovulatório e, voltando a ser produzido em quantidade elevada durante a segunda fase pelo corpo lúteo. Os níveis de Estradiol também diminuem a produção de LH via “feedback” negativo sobre o LHRH hipotalâmico. Mecanismo de Retroalimentação negativa (LH/FSH/Estrógenos;Progesterona) O estrogênio exerce forte efeito inibitório sobre a produção de FSH e LH. Além disso, quando a progesterona está disponível, o efeito inibitório do estrogênio é multiplicado, embora a progesterona, por si só, tenha pouco efeito. Esse feedback pode ocorrer diretamente sobre a adeno-hipófise ou, em menor grau, sobre o hipotálamo, diminuindo a secreção de GnRH. Moreira, C. (2010) A dosagem sérica do estradiol auxilia no diagnóstico da puberdade precoce no sexo feminino, nas irregularidades menstruais e infertilidade de ambos os sexos. Valores aumentados: tumores ovarianos, tumores feminilizantes adrenais, puberdade precoce, doença hepática e ginecomastia masculina. Valores diminuídos: insuficiência ovariana, menopausa, síndrome de Turner, uso de contraceptivos orais e gravidez ectópica. O Estriol (E3) é o estrogênio mais importante da gravidez, representando mais de 90% do estrógeno nas mulheres grávidas. Sua síntese requer a interação de enzimas da suprarrenal e do fígado fetais, além da placenta. Portanto, para a síntese deste estrogênio placentário é necessário um feto vivo com função adrenal adequada. O estriol livre ou não conjugado é sintetizado basicamente pela unidade feto-placentária, sendo indicador sensível da saúde fetal. Valores isolados são de difícil interpretação e tem baixo poder preditivo na avaliação de risco fetal (Indicador da integridade da unidade fetoplacentária), sendo mais importantes as medidas seriadas, e em conjunto a alfafetoproteína (AFP) e gonadotrofina coriônica humana (hCG). Liberado na corrente circulatória materna e excretado na urina. Coletar urina de 24 horas, se a dosagem for na urina. Também dosado no sangue (soro). O fígado fetal produz também um estrógeno denominado Estetrol (E4). Estetrol é um esteroide humano natural produzido exclusivamente durante a gravidez pelo fígado fetal. Estudos iniciais apontaram a dosagem desse elemento como sendo superior à de Estriol quanto a fornecer informações sobre a integridade fetal. Entretanto, na prática, a dosagem do E4 não demonstrou vantagens sobre a dosagem do E3. Sobre este hormônio o que se sabe atualmente é que E4 é menos potente do que E2 e exibe propriedades antagonistas em relação ao efeito proliferativo de E2 em células epiteliais mamárias. Estrona (E1), secretado em pequenas quantidades pelo ovário e adrenal, a partir da conversão do estradiol e androstenediona. Sua dosagem tem interesse na avaliação de hiperplasia congênita virilizante da suprarrenal ou tumores adrenais, em conjunto com o estradiol. Avaliação de sangramentos vaginais pós-menopausa (devido a conversão de andrógenos circulantes). É um hormônio de fundamental importância na carcinogênese mamária e endometrial. No homem, avaliação de ginecomastia ou tumor produtor de estrona. Anotar sexo, idade e o período menstrual no momento da coleta da amostra. Seus valores apresentam nítido ritmo circadiano, devido à origem adrenal de parte de seus precursores. PROGESTERONA: Hormônio esteróide produzido pelo corpo lúteo do ovário durante a segunda fase do ciclo menstrual, pelas glândulas adrenais (em menor escala), e pela placenta (após a 11ª semana de gravidez). Sua importância clinica está na avaliação da ovulação e integridade funcional do corpo lúteo, no seguimento de gestação de alto risco e nos distúrbios menstruais. Os níveis de progesterona estão baixos em homens e em mulheres anteriores à puberdade e após a menopausa ou na fase folicular. Fora da gestação, ou da segunda fase do ciclo menstrual, a concentração poderá estar elevada nos casos de tumor e de hiperplasia do córtex da suprarenal virilizante (deficiência da 21-hidroxilase). Nos ciclos anovulatórios, os valores permanecem iguais aos da fase folicular. Na gravidez, os níveis baixos de progesterona podem indicar uma má função do corpo lúteo (aborto endócrino). VARIAÇÕES INTRA- INDIVIDUAIS VARIAÇÕES FISIOLÓGICAS EFEITO DE DROGAS Na mulher, liberação em pulsos durante o dia e aumento gradativo após a ovulação. Alto na madrugada, mais baixo às 08:00hs da manhã. Aumenta: Na gravidez, com gradual aumento na gestação até o seu término. 2ª fase do ciclo menstrual Diminui: Na bulemia, no exercício físico, no posprandial. Diminui os seus valores na fase lútea com o decorrer da idade. Aumenta: Clomifeno e com cetoconazol. Diminui: Ampicilina; contraceptivos orais. Anotar a data da última menstruação ou mês da gestação, sexo e idade no momento da coleta da amostra. Comparação entre os efeitos fisiológicos dos estrogênios e da progesterona: EFEITOS DO ESTROGÊNIOS EFEITOS DA PROGESTERONA cria um endométrio proliferativo mantém um endométrio secretor retenção de sal e de líquidos diurético natural depressão e dores de cabeça antidepressivo natural interfere nos hormônios da tireóide facilita a ação dos hormônios da tireóideaumenta os coágulos no sangue normaliza a coagulação sanguínea diminui a libido restaura a libido enfraquece o controle do açúcar no sangue normaliza os níveis de açúcar no sangue perda de zinco de retenção de cobre normaliza os níveis de zinco e de cobre aumenta os riscos de câncer do endométrio evita o câncer endométrico aumenta riscos de câncer da mama ajuda a prevenir o câncer da mama restringe um pouco a função dos osteoclastos estimula a construção óssea pelos osteoblastos reduz o tônus vascular restaura o tônus vascular normal aumenta riscos de doença na vesícula biliar necessária para a sobrevivência do embrião aumenta o risco de doenças autoimunes precursora dos corticosteróides PROLACTINA: A prolactina (PRL) é um hormônio produzido pela hipófise anterior e a sua secreção é regulada por fatores de inibição e de liberação do hipotálamo (fatores neurais e endócrinos). Do ponto de vista de peso molecular, existem três formas principais em circulação: monômero de 23kDa, dímero (big prolactin) de 45kDa e macroprolactina (big- big prolactin) de peso molecular acima de 150kDa. Em condições normais ou em pacientes com hiperprolactinemia sintomática, predomina em circulação a forma monomérica. Exibe flutuação diurna e responde a vários estímulos. Liberação em pulsos durante o dia; 2 a 3 vezes mais alto à noite e mais baixo ao entardecer. Os níveis aumentam após as refeições, após uma forma de estresse, como a hipoglicemia e as convulsões, durante o sono, após atividade física e após o coito ou a estimulação mamilar vigorosa. A coleta deve, preferencialmente, ser feita no final da manhã (9 às 12 h), e no mínimo 1 hora após a última refeição. A avaliação da prolactina tem importância no estudo da galactorréia, dos distúrbios menstruais de qualquer etiologia e na infertilidade conjugal. No homem, nos casos de impotência sexual (devido sua ação inibidora da espermatogênese), ginecomastia e hipogonadismo. E em todo paciente portador de tumor hipofisário. Quase não se modifica no ciclo menstrual. Na puberdade há uma elevação na mulher, talvez devido à elevação de estrogênios. É alto nas crianças, caindo para valores de adulto aos 12 anos. Diminui com o passar da idade. Os valores elevados podem também ser causados por: meningite, herpes zóster, trauma da parede do tórax, doença sistêmica (insuficiência renal ou cirrose). As drogas que comumente aumentam a prolactina incluem: anticoncepcional com alto teor de estrógeno, diazepam, opiáceos, antidepressivos, fenotiazinas e neurolépticos. Os fatores que diminuem a concentração de prolactina incluem a administração de L-dopa e bromocriptina. É importante anotar a data da última menstruação ou o mês da gestação, sexo e idade da coleta da amostra. Recomenda-se repouso do paciente por 20-30 minutos antes da coleta da amostra. Atenção: Na abordagem diagnóstica da hiperprolactinemia, merecem atenção especial: o efeito gancho, a macroprolactina e situações fisiológicas, farmacológicas e patológicas). O efeito gancho (efeito hook) se caracteriza pela presença de valores falsamente baixos/normais de prolactina, quando a concentração deste hormônio no paciente é muita elevada, podendo causar saturação na capacidade de ligação de alguns imunoensaios. Nessa situação, uma nova dosagem da PRL após diluição do soro a 1:100 resultará em um aumento dramático no valor de seu nível sérico. O efeito gancho deve ser excluído em qualquer paciente com um macroadenoma e níveis séricos de PRL <200ng/mL. A macroprolactina resulta de um excesso de prolactina de alto peso molecular (macroprolactina ou big big prolactina) com biodisponibilidade e bioatividade baixas, visto que a maioria dos pacientes não apresenta os sintomas clássicos de hiperprolactinemia e, habitualmente não requerem tratamento. Em geral, é formada por um complexo entre a prolactina monomérica e um anticorpo anti-IgG, com baixa atividade biológica. A hiperprolactinemia é vista em cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário que ocasionalmente desenvolvem acentuada hiperplasia das células tireotróficas, simulando adenoma hipofisário, ou ainda em pacientes em uso de drogas que elevam a prolactina, em estado gestacional, insuficiência renal e hepática, e prolactinoma e macroprolactinemia. A prolactina maior de 250 ng/mL ocorre na maioria dos casos de prolactinomas (65%). Alguns indivíduos com tumores não funcionantes podem apresentar valores de prolactina abaixo de 100 ng/mL, necessitando, portanto, de investigação por imagem para obtenção de melhor diagnóstico. A macroprolactinemia pode ser encontrada em qualquer faixa etária e em homens, ainda que seja mais comum entre mulheres em idade fértil; e pode causar elevação de prolactina para qualquer nível. A pesquisa de macroprolactina é realizada por precipitação do polietilenoglicol (PEG), método de triagem mais empregado, por sua simplicidade, boa reprodutibilidade e correlação com o método de referência. O teste tem como base a observação de que a exposição de imunoglobulinas a concentrações definidas de PEG levam à sua insolubilização. O PEG precipita a macroprolactina, cujos níveis no sobrenadante, portanto, se reduzem. O teste é feito com a mistura de 250µL de soro do paciente com 250µL de uma solução de 250g/L de PEG 6000 em água, mantida a 4°C. Homogeneiza por agitação por 1 minuto centrifuga-se por 5 minutos a 9.500g. A quantidade de prolactina existente no sobrenadante é medida no mesmo ensaio empregado na rotina. Esse novo valor de prolactina é comparado ao inicial – obtido antes do soro ser submetido ao tratamento com PEG -, e determina-se a porcentagem de recuperação do hormônio. Recuperações > 60% classificam a amostra como tendo predomínio de formas monoméricas (indicativas da ausência de macroprolactina), e recuperações ≤30% como predomínio de formas de alto peso molecular (presença de macroprolactina). Os valores entre 30 e 60% de recuperação são classificados como indeterminados e devem ser submetidos à cromatografia numa coluna de gel filtração para melhor definição. Interferentes: bloqueadores do receptor de dopamina, antidepressivos, drogas para tratamento de hiperprolactinemia e neurolépticos. O predomínio de formas de alto peso molecular não implica, necessariamente, em níveis normais de formas monoméricas, ou seja, o paciente pode ter hiperprolactinemia devido tanto ao aumento da macroprolactina como da prolactina monomérica. TESTE DE ESTÍMULO DE PROLACTINA APÓS TRH Avaliação da secreção de prolactina em suspeita de hipopituitarismo ou de prolactinoma. (avaliação da reserva hipofisária de prolactina). • jejum de no mínimo 4 horas, • repouso de 20 minutos com veia puncionada, • coletar a amostra basal, • administrar TRH (200μg) via endovenosa, • coletar amostras de sangue nos tempos 15, 30, 45 e 60 minutos. PROLACTINA - POOL : • Repouso de 30 minutos, • Coletar 3 amostras com intervalos de 20 minutos entre as coletas. . Para fugir de influências emocionais sugere-se a colheita, com intervalo de 30 minutos, e a dosagem quer das duas amostras, quer de um “pool” preparado com partes iguais de soro (não utilizar plasma). HORMÔNIOS EM CRIANÇAS • LH ≤ 0,7 U/L (ambos sexos) • FSH ≤ 3,0 U/L (ambos sexos) • Testosterona ≤ 19 ng/dL (meninos) • Estradiol ≤ 21 pg/mL (meninas) • Progesterona < 0,3 ng/mL (meninas) HORMÔNIO ANTI-MULLERIANO (AMH) - é uma substância produzida por células dos folículos ovarianos. Mulheres em idade fértil: teste de AMH + estradiol e FSH → estimar a reserva de ovário (tempo restante para conceber) → avaliação da função ovariana → predição do início da menopausa Pode estar elevado na síndrome do ovário policístico (>4.0 ng/mL) devido ao aumento do número de folículos. Pode estar elevado em câncer de ovário → pode ser usado como marcador tumoralauxiliando na avaliação da resposta ao tratamento e monitorar a recorrência. Em casos de genitália ambígua → integração de testes cromossômicos, testes hormonais, exames de imagem para ajudar a determinar o sexo do bebê. Normal:1.5 - 4.0 ng/ml BIBLIOGRAFIA CONSULTADA: Procedimentos hormonais CRIEP Procedimentos RHESUS Manual de exames de Laboratório. Vilar, L;Naves, LA; Casular,LA. Hiperprolactinemia-problemas no diagnóstico. Brasília Med. 42(1/2):41-47, 2005. Livros básicos sobre Endocrinologia.
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