HIPOGLICEMIANTES-200526-232949-1591025520

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SUMÁRIO
1. Para que servem os hipoglicemiantes............... 3
2. Hipoglicemiantes injetáveis ................................... 5
3. Hipoglicemiantes orais ..........................................31
Referências Bibliograficas .........................................51
3HIPOGLICEMIANTES
1. PARA QUE SERVEM OS 
HIPOGLICEMIANTES
O pâncreas é uma glândula que pode 
ser dividida em pâncreas exócrino, por 
produzir enzimas digestivas, e pân-
creas endócrino, por produzir hormô-
nios. O pâncreas endócrino consiste 
nas ilhotas de langerhans espalhadas 
por toda a glândula, que possui 5 tipos 
celulares responsáveis pela produção 
de seus respectivos hormônios (figura 
1). As células Alfa produzem Gluca-
gon, hormônio hiperglicemiante que 
mobiliza reservas de glicogênio; as 
células B produzem a insulina, hor-
mônio hipoglicemiante, anabólico e 
de armazenamento, além de produ-
zir peptídeo C e amilina, sendo que 
esse último modula as secreções de 
insulina e glucagon, além do apetite e 
esvaziamento gástrico, enquanto que 
o peptídeo C facilita processos diges-
tivos; as células Delta produzem a 
somatostatina, inibidor universal das 
células secretoras; as células épsi-
lon produzem a grelina, responsável 
pela liberação do hormônio do cresci-
mento na hipófise. As ilhotas de lan-
gerhans correspondem a um miniór-
gão, e representa apenas 1-2% de 
toda massa pancreática, sendo 75% 
dessa massa, representada pelas cé-
lulas Beta.
Figura 1. Anatomia de uma ilhota de Langherans. Fonte: Guyton, 2011.
4HIPOGLICEMIANTES
O diabetes mellitus (DM) é definido 
pelo aumento dos níveis sanguíne-
os de glicose, associada a uma pro-
dução diminuída ou ausente de in-
sulina pelo pâncreas endócrino. Os 
dois principais tipos de DM são: DM 
tipo 1 e DM 2. Vamos entender as di-
ferenças entre eles.
Diabetes tipo 1
O diabetes tipo 1 é resultado da 
destruição das células Beta, levan-
do a deficiência absoluta da insuli-
na (Figura 1). Quando essa destrui-
ção tem componente autoimune, 
chamamos de DM tipo IA, sendo o 
tipo mais comum, quando essa des-
truição é idiopática, chamamos de 
DM tipo IB. Estima-se que no Brasil 
existem mais de 88 mil brasileiros te-
nham DM1, ocupando o terceiro lugar 
em prevalência de DM1 no mundo, 
segundo a International Diabetes 
Federation. Apesar disso, a DM1 cor-
responde a 5-10 % de todos os casos 
de DM. O diagnóstico de DM costu-
ma ser em crianças e adolescentes, 
podendo atingir adultos, geralmente 
<30 anos. No DM1, o indivíduo torna-
-se dependente do uso de insulina, 
pois este é um hormônio essencial à 
vida, e esta não está mais sendo pro-
duzida pelo pâncreas. O não uso ou 
interrupção da insulina por esses pa-
cientes, pode levar a quadros graves 
como cetoacidose diabética. 
Diabetes tipo 2
O diabetes tipo 2 se caracteriza pela 
resistência dos tecidos à ação da 
insulina, associado à redução de 
sua produção (Figura 2). Possui 
etiologia complexa e multifatorial, 
envolvendo fatores genéticos e am-
bientais. Corresponde a 90-95% dos 
casos de DM, acometendo com maior 
frequência pessoas > 40 anos. Os 
pacientes costumam ser assintomáti-
cos por muito tempo, e muitas vezes 
o diagnóstico é feito através de exa-
mes laboratoriais ou manifestações 
das complicações crônicas. Existem 
fatores de risco já consagrados para 
DM2, são eles: história familiar da 
doença, avançar da idade, obe-
sidade, sedentarismo, diagnosti-
co prévio de pré-diabetes ou DM 
gestacional (DMG) e presença de 
componentes da síndrome meta-
bólica, tais como hipertensão arterial 
e dislipidemia. Embora a insulina seja 
produzida pelas células beta nesses 
pacientes, o hormônio é inadequado 
para superar a resistência, e ocorre 
elevação do nível de glicemia, sendo 
necessário o uso de hipoglicemiantes, 
e em alguns casos faz-se necessário o 
uso na insulina por falência das célu-
las beta pancreáticas. Indivíduos com 
DM 2 sem tratamento ou controle 
inadequado da glicemia, pode ocorrer 
quadros de desidratação pode levar 
a uma condição potencialmente fa-
tal, denominada coma hiperosmolar 
não cetótico.
5HIPOGLICEMIANTES
Figura 2. Liberação de insulina que ocorre em resposta a uma carga de glicose por via IV em indivíduos normais e em 
pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2. Na linha azul vemos como seria o gráfico de um indivíduo normal frente a uma carga 
de glicose, levando a um pico de insulina. No DM1 (linha preta), devido a destruição das células beta pancreáticas, não há 
liberação de insulina em nenhum momento. No DM2, o pâncreas mantém alguma função das células, mas a secreção de 
insulina é variável e insuficiente para manter a homeostasia da glicose. Fonte: Clark, Farmacologia ilustrada, 2013
SAIBA MAIS!
O diabetes é uma doença tão antiga quanto a própria humanidade. O termo foi criado pelo 
médico romano Areteus, e significa “passar através de”, pelo fato de a poliúria, sintoma típico 
da doença, assemelhar-se à drenagem de água através de um sifão.
2. HIPOGLICEMIANTES 
INJETÁVEIS
Os hipoglicemiantes ou antidiabé-
ticos, são drogas usadas para tra-
tar pacientes com diabetes melli-
tus, com o objetivo de controlar a 
glicemia para níveis de glicose em 
jejum < 100 mg/dL e pós-prandial < 
140 mg/dL. Existem várias classes de 
medicamentos, com mecanismos de 
ação diferentes, que podem ser ofe-
recidos de forma oral, como na maio-
ria dos casos, ou em soluções injetá-
veis. Vamos falar de cada um deles, 
começando pelos hipoglicemiantes 
injetáveis que abrangem as insulinas 
e miméticos da incretina.
6HIPOGLICEMIANTES
Insulinas
Química
A insulina é uma pequena proteína 
que possui uma cadeia A, composta 
de 21 aminoácidos e cadeia B que 
possui 30 aminoácidos, sendo essas 
cadeias ligadas por ponte dissulfeto 
(figura 3). A proinsulina é uma lon-
ga molécula proteica de cadeia sim-
ples, é processada e armazenada em 
grânulos no interior do aparelho de 
Golgi da célula beta, lá é hidrolisada 
em insulina e em um segmento de 
conexão residual denominado peptí-
deo C, por meio de remoção de qua-
tro aminoácidos. A insulina e o pep-
tídeo C são secretados em resposta 
a todos os secretagogos de insulina, 
assim como uma parcela da proinsu-
lina não processada ou parcialmen-
te hidrolisada, podendo esse último 
apresentar uma ação hipoglicemiante 
discreta, diferente do peptídeo C que 
não desempenha nenhuma função fi-
siológica conhecida. Os grânulos no 
interior das células beta armazenam 
a insulina nas formas de cristais que 
consistem em dois átomos de zinco e 
seis moléculas de insulina. O pâncre-
as humano possui em média 8 mg de 
insulina, que equivale a 200 unidades 
biológicas. A unidade hoje é defini-
da com base no peso, e os padrões 
atuais de insulina utilizados para fins 
de dosagem contem 28 unidades por 
miligrama.
SAIBA MAIS!
A primeira injeção de insulina com finalidade terapêutica foi aplicada em 1922. A descoberta 
da insulina foi um marco histórico na história do diabetes, e proporcionou o prêmio Nobel à 
Frederick Banting, após extensos experimentos na universidade de Toronto.
Figura 3. Estrutura da proinsulina humana (cadeias A e B mais peptídeo C) e da insulina. A insulina é mostrada na 
forma de cadeias peptídicas A e B sombreadas (cor laranja), e o peptídeo C está representado na cor verde. Fonte: 
Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.
7HIPOGLICEMIANTES
Secreção de insulina
A secreção de insulina pode ser esti-
mulada e inibida por fatores diversos 
(Tabela 1). O principal fator estimu-
lante é a glicose, sendo a resposta ao 
açúcar por via oral maior que a res-
posta do açúcar por via endoveno-
sa, pois quando a glicose é ingerida 
por via oral ela induz a produção de 
incretinas pelo intestino, que por sua 
vez, também estimula a secreção de 
insulina no pâncreas. No estado ba-
sal, a insulina é excretada pelo pân-
creas em baixa taxa, mas quando há 
um estímulo secretagago, essa taxa 
aumenta consideravelmente.
SAIBA MAIS!
A insulina faz parte da mesma família dos fatores de crescimento insulina-símile(IGFs). Os 
IGFs são produzidos em vários tecidos e é importante na regulação do crescimento. A insulina 
pode se ligar aos receptores IGF e vice-versa. Isso justifica a macrossomia em filhos de mães 
diabéticas não controladas, pois a hiperglicemia nessas pacientes estimula a produção de 
insulina pelo pâncreas, que em níveis elevados ocupa os receptores IGF e estimula o cresci-
mento do feto.
FATORES ESTIMULANTES FATORES INIBITÓRIOS
Glicose Própria insulina
Outros açúcares (ex. manose) Leptina
Atividade simpática B-adrenérgica Atividade simpática alfa-adrenérgica 
Aminoácidos (arginina, leucina) Elevação crônica de glicose
Altas concentrações de ácido graxo Baixa concentração de ácidos graxos
Hormônios (GLP-1, GIP, glucagon, 
colescistocinina
Beta-bloqueadores
Fármacos (Sulfoniureias, meglitinida, nategli-
nidae, isoproterenol e acetilcolina.
Outros fármacos (diazóxido, fenitoína, vimblastina e colchicina).
 Tabela 1. Controle da secreção de insulina Fonte: Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.
Na célula Beta pancreática em re-
pouso com níveis normais (baixo) de 
ATP, o potássio (K+) sofre difusão 
para fora da célula através dos canais 
de K+ regulados pelo ATP, mantendo 
o potencial intracelular em nível ne-
gativo totalmente polarizado. Nesse 
estado, a liberação da insulina é mí-
nima. Como foi dito acima, o estímulo 
mais importante para a secreção de 
insulina é a glicose. Em estados de hi-
perglicemia, a glicose entra na célula 
beta pancreática através do transpor-
tador de glicose (GLUT 2), lá dentro 
os produtos do metabolismo da gli-
cose levam a geração de trifosfato 
de adenosina (ATP). O aumento do 
ATP intracelular leva ao fechamento 
8HIPOGLICEMIANTES
dos canais de potássio (K+), que de-
sencadeia a despolarização celular e 
aberturas dos canais de cálcio volta-
gem dependentes, que levará a um 
influxo de cálcio e este estimulará a 
secreção de insulina por exocitose. 
Para entender melhor, veja o esque-
ma da figura 4.
Figura 4. Modelo de controle da liberação de insulina da célula beta do pâncreas pela glicose. Hiperglicemia resulta 
em aumento dos níveis intracelulares de ATP, que fecham os canais de potássio dependentes de ATP. A diminuição 
do efluxo de potássio resulta de despolarização da célula beta e abertura dos canais de cálcio regulados por voltagem. 
O consequente aumento do cálcio intracelular desencadeia a secreção do hormônio. Fonte: Farmacologia básica e 
clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.
SE LIGA! O uso de betabloqueadores (ex. propranolol) deve ser evitado em pacientes 
diabéticos. Mas porquê? Vamos te explicar: As ilhotas de Langerhans são inervadas tanto 
pelo sistema simpático como pelo parassimpático. Quando há estímulo dos receptores Alfa-
2-adrenérgico há inibição da secreção de insulina, enquanto que estímulos aos receptores 
Beta2-adrenérgico e vagal, aumentam a secreção de insulina. Desta forma, antagonista al-
fa-adrenérgicos aumentam a insulina plasmática, enquanto que os Beta-adrenérgicos dimi-
nuem sua secreção e consequentemente diminui a insulina circulante, sendo nocivo para os 
pacientes diabéticos.]
9HIPOGLICEMIANTES
Degradação da insulina
A degradação e eliminação da insulina 
circulante é realizada principalmente 
pelo fígado e rins, porém uma parcela 
menor é degradada nos músculos e 
outros tecidos. O fígado é responsá-
vel pela depuração da maior parte da 
insulina, cerca de 60%, por ser o sitio 
terminal do fluxo sanguíneo da veia 
porta, enquanto que os rins removem 
cerca de 35-40% do hormônio en-
dógeno. Essa relação se inverte nos 
pacientes em uso de insulina sub-
cutânea, 60% da insulina exógena 
são depurados pelo rim, e o fígado re-
move o restante, que equivale a cerca 
de 30 a 40%. A meia-vida da insulina 
circulante é de 3 a 5 minutos, e na sua 
maior parte é eliminada da circulação 
em torno de 10 a 15min. A atividade 
proteolítica do trato gastrointestinal 
destrói a insulina, por isso não pode 
ser usada por via oral.
Insulina circulante
Os níveis basais séricos da insuli-
na variam de 5 a 15 μU/mL (30 a 90 
pmol/L), durante a refeição, nos indi-
víduos normais, há elevação máxi-
ma para 60 a 90 μU/mL (360 a 540 
pmol/L). A maior parte da insulina cir-
cula livremente, apenas uma peque-
na fração se prende a B-glubulina.
Receptor de insulina
Após a liberação da insulina para a 
circulação, ela é difundida para os te-
cidos e para realizar suas ações é ne-
cessário que ela se ligue a receptores 
presentes na membrana das células 
da maioria dos tecidos. O número de 
receptores por célula varia desde 40 
em eritrócitos, relativamente insensí-
veis à insulina, até 30.000 por células 
nos adipócitos e hepatócitos, que são 
altamente sensíveis à ação da insuli-
na. O receptor de insulina consiste em 
dois heterodímeros ligados por duas 
pontes dissulfeto, contendo, cada um 
deles, uma subunidade alfa (A), que é 
totalmente extracelular e que constitui 
o sitio de reconhecimento onde a in-
sulina se liga, e uma subunidade beta 
(B), que se estende pela membrana 
e possui atividade de tirosinocinase 
(figura 5). As subunidades A inibem 
a atividade das tirosinocinases das 
subunidades B, quando a insulina se 
liga à subunidade A ativa o receptor 
e libera essa inibição, possibilitando 
a aproximação e fosforilação de uma 
subunidade B pela outra, bem como 
a auto fosforilação em sítios específi-
cos. A ativação do receptor da insuli-
na inicia a sinalização intracelular pela 
fosforilação de proteínas tais como 
os substratos do receptor de insulina 
(IRS). Os IRS interagem com efetores, 
como por exemplo a fosfatidilinosi-
tol-3-cinase que amplificam e esten-
dem a cascata de sinalização. Essa 
rede de fosforilações dentro da célula 
10HIPOGLICEMIANTES
representa o segundo mensageiro da 
insulina e resulta em múltiplos efeitos, 
como por exemplo, a translocação de 
transportadores da glicose (particu-
larmente GLUT 4) para a membrana 
celular com objetivo de captação de 
glicose para a célula, além de outras 
ações como, aumento da atividade 
da glicogênio-sintase e da formação 
de glicogênio, múltiplos efeitos sobre 
a síntese de proteína, lipólise e lipo-
gênese, e a ativação de fatores de 
transcrição, que aumentam a síntese 
de DNA e o crescimento e a divisão 
das células. O GLUT 4 está presente 
em tecidos que são altamente sen-
síveis à insulina, tais como músculo 
esquelético e tecido adiposo, estes 
se constituem importantes locais de 
deposição de glicose após uma refei-
ção. O GLUT 4 se encontra dentro da 
célula, sendo deslocado para a mem-
brana celular após a ativação dos re-
ceptores de insulina, assim ele facilita 
a entrada de glicose na célula. Exis-
tem outros tipos de transportadores 
de glicose em outros tecidos, na ta-
bela 2 vocês podem ver os tipos de 
transportadores, onde se encontram 
e suas determinadas funções.
Figura 5. Esquematização do receptor de insulina. A insulina se liga à subunidade alfa de seu receptor, o que provoca 
a auto fosforilação do receptor da subunidade beta, que por sua vez induz à atividade da tirosinocinase. A atividade 
da tirosinocinase do receptor inicia a cascata de fosforilação celular que aumenta ou diminui a atividade das enzimas, 
incluindo os substratos dos receptores de insulina (IRS) que medeiam os efeitos da insulina sobre a glicose, lipídios 
e metabolismo proteico. Por exemplo, os transportadores de glicose são translocados para a membrana celular, para 
facilitar a entrada da glicose na célula. Fonte: Guyton, 2011.
11HIPOGLICEMIANTES
TRANSPORTADOR TECIDOS FUNÇÃO
GLUT1
Todos os tecidos, particularmente os eri-
trócitos e o cérebro
Captação basal de glicose; transporte 
através da barreira hematoencefálica
GLUT2
Células beta do pâncreas; fígado; rins; 
intestino
Regulação da liberação de insulina; outros 
aspectos da homeostasia da glicose
GLUT3 Cérebro e placenta Captação em neurônios, outros tecidos 
GLUT4 Músculo e tecido adiposo Captação da glicose mediada pela insulina
GLUT5 Intestinoe rim Absorção da frutose
Tabela 2. Transportadores da Glicose Fonte: Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017
Efeitos da insulina sobre seus 
alvos
A insulina é um hormônio anabólico 
essencial na manutenção da home-
ostase de glicose e do crescimento e 
diferenciação celular. Ela também in-
terfere no metabolismo da gordura e 
das proteínas, ativa uma série de ro-
tas metabólicas, além da glicólise, a li-
pogênese e a glicogênese e inibe ou-
tras, como a lipólise, a glicogenólise e 
a gliconeogênese hepática. Um dos 
mais importantes de todos os efei-
tos da insulina é o de fazer com que a 
maioria da glicose absorvida após re-
feição, seja armazenada quase ime-
diatamente no fígado sob a forma de 
glicogênio (glicogênese), ao mesmo 
tempo que inibe a produção e libera-
ção de glicose no fígado através do 
bloqueio da gliconeogênese hepática 
(produção hepática de glicose) e gli-
cogenólise (quebra de glicogênio em 
glicose). No geral, a ação resultante 
de todos os efeitos da insulina no or-
ganismo é a redução do nível de glico-
se sanguíneo, sendo considerado um 
hormônio hipoglicemiante. Quando a 
quantidade de glicose que penetra as 
células hepáticas é maior do que pode 
ser armazenada sob a forma de gli-
cogênio ou da que pode ser utilizada 
para o metabolismo local dos hepa-
tócitos, a insulina promove a conver-
são de todo esse excesso de glicose 
em ácidos graxos. Esses ácidos gra-
xos são subsequentemente empa-
cotados sob a forma de triglicerídeos 
em lipoproteínas de densidade muito 
baixa e, dessa forma, transportados 
pelo sangue para o tecido adiposo. A 
insulina ativa a lipoproteína lipase 
nas paredes dos capilares do tecido 
adiposo, que quebram os trigliceríde-
os, formando outra vez ácidos graxos, 
requisito para que possam ser absor-
vidos pelas células adiposas, onde 
voltam a ser convertidos em triglicerí-
deos e armazenados. Além disso, ela 
inibe a lipólise através da inibição da 
lipase hormônio sensível, por isso na 
ausência de insulina haverá quebra 
dessa gordura armazenada com libe-
ração de ácidos graxos para corrente 
sanguínea levando a quadros de ce-
tose e acidose. O resultado final da 
ação da insulina no metabolismo da 
12HIPOGLICEMIANTES
gordura é o seu armazenamento. Em 
relação ao metabolismo de proteínas, 
a insulina promove a tanto a sua for-
mação, como impede a sua degrada-
ção. Ela estimula o transporte de mui-
tos dos aminoácidos para as células, 
aumenta os processos de tradução 
do RNA mensageiro pelos ribosso-
mos, formando, desta maneira, novas 
proteínas. Em contrapartida, a insuli-
na inibe o catabolismo das proteínas, 
reduzindo, assim, a liberação de ami-
noácidos das células, em especial das 
células musculares. 
Os tecidos-alvo mais importantes de 
ação da insulina são fígado, múscu-
lo e tecido adiposo, porém a insuli-
na exerce efeitos em outras células. 
Para saber mais sobre os efeitos da 
insulina nos principais tecidos, veja a 
tabela.
ÓRGÃO-ALVO AÇÕES
Fígado • Inibe a glicogenólise
• Inibe a conversão dos ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos
• Inibe a conversão dos aminoácidos em glicose (gliconeogênese)
• Promove o armazenamento da glicose na forma de glicogênio (glicogênese)
• Promove a síntese de triglicerídeos e a formação de LDL
Músculo • Aumento da síntese de proteínas 
• Aumento no transporte de aminoácidos 
• Aumento da síntese ribossômica de proteínas 
• Aumento da síntese de glicogênio (glicogêneses) 
• Aumento do transporte de glicose 
• Ativação da glicogênio-sintase e inibição da fosforilase
Tecido adiposo
• Aumento do armazenamento de triglicerídeos
• Ativa a lipoproteínas lipase (LPL) que quebram os triglicerídeos, formando 
outra vez ácidos graxos, para ser absorvidos pelas células adiposas
• Inibe a lipólise através da inibição da lipase hormônio sensível
Tabela 3. Efeitos endócrinos da insulina nos principais orgãos Fonte: Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.
Característica das preparações de 
insulina disponíveis
As preparações de insulina comerciais 
diferem em diversos aspectos, como 
diferenças nas técnicas de produção 
por DNA recombinante, sequência de 
aminoácidos, concentração, solubi-
lidade, tempo de início e duração de 
sua ação biológica.
Há quatro tipos principais de insulina 
injetáveis: 
13HIPOGLICEMIANTES
• de ação rápida, com início muito 
rápido e curta duração; 
• de ação curta, com rápido início 
de ação; 
• de ação intermediária; 
• de ação longa, com início lento.
Essas insulinas possuem colorações 
diferentes e associações com dife-
rentes produtos com o objetivo de 
prolongar sua ação, melhorar estabi-
lidade, entre outros. As insulinas de 
ação rápida e de ação curta se apre-
sentam em soluções transparentes 
em pH neutro e contém pequenas 
quantidades de zinco para melhorar 
a sua estabilidade e o prazo de vali-
dade. As insulinas NPH (insulina com 
protamina neutra Hagedorn) de ação 
intermediária se apresentam em sus-
pensão turva de pH neutro e são 
associadas à protamina com o obje-
tivo de se obter uma ação prolonga-
da. A insulina de ação longa, como 
a glargina e a detemir são solúveis e 
transparentes.
SE LIGA! Apesar de as insulinas serem 
estáveis na temperatura ambiente, de-
vem ser conservadas em lugar frio, de 
preferência no refrigerador. A exposição 
a temperaturas muito baixas (<8ºC) ou 
elevadas (<30ºC) podem degradar a in-
sulina de forma permanente.]
SAIBA MAIS!
A insulina humana é produzida por tecnologia de DNA recombinante usando cepas espe-
ciais de Escherichia coli ou leveduras. A insulina humana é extraída de células pancreáticas 
e o gene da produção de insulina é isolado. Um DNA plasmidial é extraído de uma bactéria 
e cortado com enzimas de restrição, formando um plasmídeo vetor. O gene humano da pro-
dução de insulina é inserido no vetor plasmidial para formar o DNA recombinante. Esse DNA 
recombinante é introduzido em células bacterianas, formando as bactérias recombinantes 
que se multiplicam em um tanque de fermentação e produzem a insulina humana. A insulina 
é extraída e purificada, e estará pronta para uso.
Insulina de ação rápida
Para produzir uma preparação de in-
sulina com início de ação mais rápido 
e menor duração de ação que a in-
sulina comum, foram feitas modifica-
ções na molécula de insulina humana 
para impedir a formação de hexâme-
ros ou polímeros que retardam a ab-
sorção e ação da insulina (figura 5). 
Existem 3 tipos de insulina de ação 
rápida: Lispro, Asparte e Glulisina. 
Essas insulinas, quando comparadas 
à insulina regular, simulam melhor a 
insulina endógena liberada pelo pân-
creas no período prandial, pois elas 
possuem rápido início de ação e ação 
máxima precoce. Sua ação dura em 
torno de 2 a 4h, o que diminui o ris-
co de glicemia pós-prandial. Vamos 
conhecer as características de cada 
uma delas.
14HIPOGLICEMIANTES
A insulina Lispro, foi o primeiro aná-
logo de insulina monomérica a ser 
comercializado. Ela é produzida por 
tecnologia recombinante, onde dois 
aminoácidos estão em posições in-
vertidas da original, a prolina na posi-
ção B28 passou para a posição B29, 
ao passo que a lisina na posição B29 
foi deslocada para a posição B28 (fi-
gura 7). Essa inversão não interfere 
na ligação ao receptor de insulina, 
nem em suas ações, muito pelo con-
trário, essa mudança trouxe a vanta-
gem de ter uma menor tendência a 
autoagregação (forma de hexâmero), 
produzindo dímeros e monômeros. 
Após a injeção subcutânea, a insuli-
na se dissocia quase que instantane-
amente em monômeros, sendo en-
tão absorvida, com início de ação em 
3 a 15minutos, e atividade máxima 
em 45 a 75 min. O tempo para atin-
gir sua atividade máxima independe 
da dose. Geralmente é administrada 
15min antes ou logo após a refeição.
A insulina Asparte foi criada pela 
substituição da prolina na posição 
B28 por um ácido aspártico de carga 
negativa (figura 7). Essa modificação 
foi capaz de inibir a autoagregação da 
insulina, em grau semelhante a lispro.Sua absorção e perfil de atividade 
assemelham-se aos da lispro. Em 
estudos clínicos, a insulina lispro e in-
sulina asparte exerceram efeitos se-
melhantes sobre o controle da glicose 
e a frequência da hipoglicemia, com 
taxas mais baixas quando compara-
da a insulina regular.
Barreira Capilar
Hexâmero de insulina
Difusão mínima
Barreira Capilar Barreira Capilar Barreira Capilar
Difusão limitada Difusão rápida
Figura 6. Moléculas de insulina em diferentes formas. As moléculas de insulina formam hexâmeros e dímeros em 
soluções. A difusão do hexâmero é dificultada por seu tamanho. A difusão dos dímeros é limitada, e a difusão dos 
monômeros é rápida. Fonte: Penildo
Dímeros de insulina Monômeros de insulina
15HIPOGLICEMIANTES
A insulina Glulisina é obtida pela 
substituição da lisina por ácido glu-
tâmico em B29 e substituição da as-
paragina pela lisina em B23 (figura 
7). Essas substituições levam a uma 
redução da autoagregação e rápida 
dissociação em monômeros ativos. O 
perfil de início e tempo de ação asse-
melha-se as da lispro e asparte.
SAIBA MAIS!
O análogo ultrarrápido mais recente é o Fiasp. Trata-se de uma formulação da insulina as-
parte a qual foi adicionada nicotinamida (vitamina B3), resultando em uma absorção mais 
rápida, com início e pico de ação mais rápidos. É constituída por uma solução aquosa, incolor 
e levemente acida (pH = 7,1) e em comparação com a insulina asparte, o Fiasp tem início de 
ação 5 minutos antes, pico 11 minutos mais cedo, e nos primeiros 15 minutos da aplicação 
disponibiliza mais insulina na circulação.
Embora as insulinas de ação rápida 
sejam mais caras que a insulina regu-
lar , a conveniência dos pacientes em 
relação ao momento da administra-
ção pré-refeição e a redução da hipo-
glicemia relatada em alguns estudos 
representam vantagens importantes 
para os pacientes.
Figura 7. Análogos da insulina e suas modificações com o objetivo de alterar seu perfil farmacocinético. Em azul temos 
a molécula de insulina com 2 cadeias (A e B) e com o total de 51 aminoácidos. Em verde, temos a insulina lispro origi-
nada através da inversão dos aminoácidos 28 e 29 na cadeia B. em laranja temos a glulisina através da substituição da 
asparagina por Lisina em B23 e da Lisina por ácido glutâmico em B29. em vermelho, substituição da prolina na posição 
B28 por um ácido aspártico gerando a insulina asparte. Essas 3 insulinas têm como resultado menor tendência à auto-
agregação e, portanto, ação mais rápida. Em marrom, na insulina determir, a treonina na posição B30 é suprimida, e o 
ácido mirístico (cadeia de ácidos graxos C-14) é fixado à lisina na posição B29 terminal, isso aumenta a ligação reversí-
vel a albumina, lentificando sua ação. Em lilás, a insulina glargina é originada com substituição de glicina por asparagina 
na posição da cadeia A 21 e pela adição de duas moléculas de arginina (31, 32) ao terminal amino da cadeia B, levando 
à absorção mais lenta desta molécula. Fonte: As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman, 2012. 
16HIPOGLICEMIANTES
Insulina da ação curta
A insulina regular é uma insulina de 
ação curta. Trata-se de uma insulina 
solúvel complexada com zinco que 
possui a mesma sequência de ami-
noácidos que a insulina humana en-
dógena. Após a injeção por via sub-
cutânea, os hexâmeros formados se 
dissociam em dímeros e monômeros 
para então serem absorvidos (figura 
5). Isso causa um atraso no aumento 
das concentrações de insulina na cor-
rente sanguínea, por isso seu efeito é 
obtido apenas após 30 minutos da 
injeção subcutânea, atingindo um 
pico entre 2 e 4 horas e, em geral, du-
rando 5 a 8 horas, tempo esse, maior 
que o tempo de duração do aumento 
da glicose no período pós-prandial, 
podendo levar a quadros de hipo-
glicemia horas depois de comer. Por-
tanto, a absorção tardia da insulina 
regular faz com que esta deva ser 
usada 30 a 45 minutos antes das re-
feições, no entanto, alguns pacientes 
tendem a aplicá-la na hora da refei-
ção, o que contribui para hiperglice-
mias pós-prandiais e hipoglicemias 
no período entre as refeições, pois a 
insulina regular atingirá seu pico no 
horário em que a alimentação já foi 
metabolizada.
A duração de ação, o tempo de iní-
cio e o pico da insulina regular, au-
mentam com o tamanho da dose. 
Do ponto de vista clínico, isso repre-
senta um grande problema, pois a 
farmacocinética e a farmacodinâmica 
de pequenas doses de insulina regu-
lar diferem muito daquelas de gran-
des doses, podendo levar a um de-
sequilíbrio entre a disponibilidade de 
insulina e sua necessidade.
A insulina regular endovenosa é bas-
tante usada no tratamento de ceto-
acidose diabética. Quando diluída, 
sofre dissociação imediata dos he-
xâmeros em monômeros, facilitando 
sua absorção.
Insulinas de ação intermediária 
A insulina NPH (protamina neutra 
Hagedorn) é uma suspensão cris-
talizada de insulina humana, prota-
mina e zinco em um tampão neutro 
que atrasa a liberação da insulina na 
corrente sanguínea. Isso produz uma 
solução turva ou esbranquiçada, dife-
rente das soluções transparentes de 
outras insulinas. Geralmente é usa-
da para controle de insulina basal, 
sendo necessário a administração de 
pelo menos duas vezes ao dia para 
fornecer cobertura basal de 24 ho-
ras. Após injeção subcutânea, as en-
zimas teciduais proteolíticas degra-
dam a protamina, possibilitando sua 
absorção. A insulina NPH tem início 
de ação de cerca de 2 horas e dura-
ção aproximada de 8 a 18 horas, com 
duração normal de ação em torno de 
12 horas. A ação da insulina NPH é 
imprevisível, e existe uma grande va-
riabilidade de absorção. Seu uso clini-
co está declinando, em virtude de sua 
17HIPOGLICEMIANTES
farmacocinética adversa e com o fato 
de existirem outras insulinas de ação 
longa disponíveis e que apresentam 
ação mais previsível e fisiológica.
Insulinas de ação longa
A insulina glargina é idêntica à insu-
lina humana, exceto pela substituição 
de glicina por asparagina na posição 
A21 e pela adição de duas moléculas 
de arginina ao terminal amino da ca-
deia B da molécula de insulina, desta 
forma, esse análogo da insulina é so-
lúvel em
solução ácida, mas precipita no pH 
mais neutro do corpo (figura 7). Após 
administração subcutânea, a glargi-
na precipita no tecido, formando he-
xâmeros, o que atrasa a absorção e 
prolonga a duração de sua ação. Ela 
não possui pico de ação e exibe um 
platô de concentração plasmática. A 
glargina apresenta início de ação len-
to (cerca de 2h) e tem a duração de 
sua ação mantida de 20 a 24 horas 
ou mais. Em geral, a glargina é ad-
ministrada uma vez ao dia; todavia, 
alguns indivíduos muito sensíveis ou 
resistentes à insulina beneficiam-se 
de doses fracionadas (2 vezes ao dia). 
Para manter a solubilidade, a formu-
lação é extremamente ácida (pH = 4), 
e a glargina não deve ser misturada 
com outra insulina. Em comparação à 
NPH, a glargina tem menos hipogli-
cemia noturna.
A insulina determir é o análogo de 
insulina mais recentemente desen-
volvido. A treonina terminal é supri-
mida da posição B30, e o ácido mi-
rístico (cadeia de ácidos graxos C-14) 
é fixado à lisina na posição B29 ter-
minal (figura 7). Essas modificações 
prolongam a disponibilidade do aná-
logo injetado, aumentando tanto a 
autoagregação no tecido subcutâneo 
como a ligação reversível à albumina 
devido a presença da cadeia lateral 
de ácidos graxos. A detemir tem um 
início aproximado de ação de 2 horas, 
com o pico de ação entre 3 a 9 ho-
ras e com duração que varia entre 6 e 
24 horas, pois vai depender da dose 
de insulina utilizada. Doses mais al-
tas estão associadas a durações mais 
longas de ação. Geralmente é admi-
nistrada duas vezes ao dia para ob-
tenção de um nível basal uniforme de 
insulina. Comparado com a glargina, 
ela tem um pico perceptível e rara-
mente dura 24 horas. A detemir não 
pode ser misturado com insulinas de 
ação rápida, pois a cinética de ambas 
será alterada.
A farmacocinética das principais in-
sulinas está resumidana Tabela 4 e 
na Figura 9. É preciso salientar que 
os valores apresentados na tabela 4 
são valores aproximados, pois a ação 
e duração das insulinas podem variar 
de indivíduo para indivíduo. O gráfico 
apresentado na figura 9 nos dá uma 
ideia da duração da ação de forma 
mais visível. 
18HIPOGLICEMIANTES
Misturas de insulina
Na maioria dos pacientes, a terapia 
com insulina é realizada a partir da 
associação entre as insulinas de ação 
mais rápida para que posso ser usa-
da antes das refeições principais e 
as insulinas responsáveis por manter 
um estado basal de insulina circulan-
te. Por exemplo, a NPH necessita de 
várias horas para alcançar níveis te-
rapêuticos adequados, sendo neces-
sário o uso de uma insulina com ação 
rápida, como por exemplo, a insuli-
na regular, antes das refeições. Para 
evitar várias agulhadas, o paciente 
pode misturar em sua seringa a dose 
da insulina NPH e da insulina regu-
lar e injetar de preferência 30 minu-
tos antes das refeições, pois esse é 
o tempo de início de ação da insulina 
regular. As insulinas Lispro, asparte e 
glulisina também podem ser mistura-
das com a NPH, sem afetar sua rá-
pida absorção, e devem ser injetadas 
poucos minutos antes das refeições. 
Misturas como essas não podem ser 
feitas com a insulina Glargina e De-
termir, que devem ser administradas 
em injeções separadas. Apesar des-
se procedimento diminuir o número 
SE LIGA! Um dos fatores que determinam a velocidade de absorção da insulina é o seu local 
de administração. A insulina é administrada via subcutânea e sua absorção é mais rápida 
nas seguintes regiões (ordem decrescente): parede abdominal, braço, face anterior da coxa 
e glúteos. A insulina regular antes da refeição deve ser rapidamente absorvida e, portanto, 
a injeção na parede abdominal pode ser preferível. Já insulina de ação intermediária à noite 
deve ser absorvida lentamente para garantir uma duração da ação que dura durante a noite, 
e pode ser preferível a injeção na perna ou nádega.
Figura 8. As áreas sombreadas podem ser usadas para injeções de insulina. Fonte: Uptodate,2020
19HIPOGLICEMIANTES
de injeções, ele requer habilidade, 
conhecimento da técnica e atenção 
especial do usuário para fazer a dose 
correta das insulinas. Existem à dis-
posição do mercado, preparações de 
insulinas pré-misturadas em diferen-
tes proporções, ela pode ser útil para 
pacientes com restrições visuais ou 
motoras, que tenham dificuldade na 
realização correta e segura da mistu-
ra de dois tipos de insulinas com dife-
rentes tempos de ação, para aqueles 
que rejeitem o esquema de insuli-
nização mais intensivo e para pa-
cientes com DM2 com necessidade 
de insulinização plena. As insulinas 
pré-misturadas eram instáveis até o 
desenvolvimento de insulinas inter-
mediárias compostas de complexos 
isófanos de protamina com lispro e 
asparte. Essas insulinas intermediá-
rias foram denominadas “NPL” (pro-
tamina lispro neutra) e “NPA” (prota-
mina asparte neutra), e sua ação dura 
o mesmo que a da insulina NPH. Elas 
têm a vantagem de permitir associa-
ções pré-misturadas de lispro e NPL e 
de NPA e asparte, as quais demons-
traram ser seguras e efetivas em es-
tudos clínicos. No mercado brasileiro, 
existem formulações de pré-mistura 
com insulinas humanas (NPH e re-
gular, na formulação 70/30) e com 
análogos de insulina (lispro protami-
na + lispro, nas formulações 75/25 e 
50/50, e asparte protamina + aspar-
te, na formulação 70/30).
SE LIGA! Embora a NPH possa ser 
misturada com insulina regular em uma 
única seringa para injeção, as duas in-
sulinas devem ser misturadas imediata-
mente antes da injeção. A insulina regu-
lar (“clara”) deve ser aspirada antes da 
insulina NPH (“turva”), pois fazendo o 
contrário, os cristais da NPH podem en-
trar no frasco da regular, reduzindo a sua 
atividade. Esta mistura deve ser injetada 
imediatamente após a preparação.
TIPO DE INSULINA INÍCIO DE AÇÃO PICO DE AÇÃO DURAÇÃO DA AÇÃO
Lispro, asparte e 
glulisina 3 a 15 minutos 45 a 75 minutos 2 a 4 horas
Regular 30 minutos 2 a 4 horas 5 a 8 horas
NPH 2 horas 4 a 12 horas 8 a 18 horas (duração normal 12h)
Glargina 2 horas Sem pico 20 a >24horas
Determir 2 horas 3 a 9 horas 6 a 24horas*
Tabela 4. Farmacocinética das preparações de insulina mais usadas Legenda: NPH (Protamina Neutra Hagedorn); (*) A 
duração da ação depende da dose. Em doses altas, a duração pode chegar a 24h. Fonte: Uptodate, 2020.
20HIPOGLICEMIANTES
Sistemas de administração de 
insulina
A insulina é administrada via sub-
cutânea através de vários dispositi-
vos que veremos logo abaixo.
SE LIGA! O rodízio dos pontos de apli-
cação da insulina é fator decisivo para 
um tratamento insulínico seguro e eficaz, 
prevenindo lipo-hipertrofia e descontro-
le glicêmico. A Associação Americana 
de Diabetes (ADA) recomenda a aplica-
ção em um local por semana, esgotan-
do-se as possibilidades de quadrantes 
da mesma região (por exemplo abdo-
me), para só então escolher outro. Para 
múltiplas aplicações diárias, entretanto, 
essa recomendação não é facilmente 
executada, sendo necessário o plane-
jamento de rodizio das áreas. O profis-
sional de saúde deve avaliar o esquema 
de rodízio a cada consulta e ajustá-lo de 
acordo com a necessidade e conforme 
a terapia avança. O rodízio apropriado e 
consistente dos pontos de aplicação co-
labora para proteger e manter o tecido 
subcutâneo normal.
Figura 9. O gráfico mostra a extensão e duração de ação de vários tipos de insulina, conforme indicado pelas taxas de 
infusão de glicose (mg/kg/min) necessárias para se manter uma concentração constante de glicose. As ações duram o 
indicado para uma dose média de 0,2 a 0,3 U/kg. A duração da insulina regular e da NPH aumenta consideravelmente 
quando se aumenta a dose. Fonte: Farmacologia básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017.
Administração-padrão
O método padrão para a absorção 
de insulina é a injeção subcutânea 
com agulhas e seringas descartá-
veis, e apesar dos avanços tecnológi-
cos dos dispositivos de insulina, este 
é ainda o mais usado no Brasil. A se-
ringa é graduada em unidade (UI) até 
100, por isso são identificadas como 
seringas U100. As seringas são de 
uso individual e único, devendo ser 
descartadas após o primeiro uso 
(figura10).
Figura 10. Seringa e agulha de insulina. Fonte: https://
bit.ly/2VZdRL9
21HIPOGLICEMIANTES
SE LIGA! A angulação das agulhas na 
aplicação de insulina varia conforme o 
comprimento da agulha. Em agulhas 
com 4 ou 5 mm de comprimento, reco-
menda-se angulo de 90°. Em agulhas 
com 6 ou 8 mm de comprimento, o ân-
gulo pode variar entre 45° e 90° para 
adultos, de acordo com a quantidade de 
tecido subcutâneo no local da injeção 
(em pacientes obesos costuma-se usar 
90º), e de 45° para crianças e adoles-
centes. Em agulhas com mais de 8 mm 
de comprimento, o ângulo indicado é 
de 45°, independentemente da quanti-
dade de tecido subcutâneo em adultos, 
não sendo indicadas para crianças e 
adolescentes.]
Injetores portáteis do tipo caneta
Foram criados injetores portáteis do 
tamanho de uma caneta para faci-
litar a vida de pacientes que faziam 
uso de múltiplas injeções de insuli-
na. Existem canetas recarregáveis e 
descartáveis, nelas podem-se regis-
trar doses pares e impares, a depen-
der da necessidade do paciente. Elas 
têm cores e/ou identificações diferen-
ciadas, para evitar a troca do tipo de 
insulina no momento da aplicação. 
Entre as vantagens da caneta em re-
lação a seringa, estão a praticidade de 
manuseio e de transporte e a disponi-
bilidade de agulhas mais curtas, com 
4, 5 ou 6 mm de comprimento, além 
de agulhas com alto fluxo (paredes 
mais finas). Essas vantagens propor-
cionam maior aceitação social e boa 
adesão ao tratamento, colaboran-
do para o melhor controle glicêmico. 
Em 2019, o Sistema Único de Saúde 
(SUS) iniciou a dispensação de cane-
ta de insulina descartável, uma gran-
de conquista para o tratamento com 
insulina no Brasil (figura 11).
Figura 11. Caneta de insulina.Fonte: https://bit.
ly/3dc6BBl
Dispositivos de infusão subcutânea 
contínua de insulina
O sistema de infusão continua de in-
sulina (ISCI) subcutâneo, também co-
nhecido como terapia com bomba de 
insulina, consiste em um dispositivo 
eletrônico que realiza infusão conti-
nuada de micro-doses de análogo de 
insulina rápida (lispro, asparte e glu-
lisina), por meio de pré-programação 
individualizada, e proporciona tanto li-
beração continua de insulina, chama-
da basal, como liberação de insulina 
bolus de uso prandial ou para even-
tuais correções de hiperglicemia. Os 
dispositivos possuem reservatório de 
insulina, conjunto de infusão (cateter e 
cânula) e bateria (figura 12). Em geral, 
o dispositivo é colocado no cinto ou 
em uma bolsa, sendo a insulina infun-
dida por meio de um tubo de plástico 
22HIPOGLICEMIANTES
fino, conectado ao equipamento de 
infusão inserido por via subcutânea. 
O abdome constitui o local preferido 
do equipamento de infusão, embora o 
flanco e a coxa também sejam utiliza-
dos. O reservatório de insulina, o tubo 
e o equipamento de infusão precisam 
ser trocados, utilizando-se uma técni-
ca estéril, a cada 2 ou 3 dias. O siste-
ma de ISCI e considerado o método 
mais fisiológico de reposição da insu-
lina. O uso desses dispositivos de in-
fusão continua é incentivado em ca-
sos de indivíduos incapazes de obter 
o controle necessário com esquemas 
de múltiplas injeções ou em circuns-
tâncias nas quais se deseja um con-
trole excelente do nível de glicemia, 
como durante a gravidez.
SAIBA MAIS!
A bomba deve ser desconectada o durante banho e atividades como natação, pois não são 
à prova d’agua. É recomendado ficar sem a bomba no máximo durante 2 horas. Após esse 
período é necessário monitorar a glicose, com maior frequência, e realizar bolus de correção, 
se necessário. Existem bombas mais modernas, que são a prova d’agua por 24 horas. Para 
atividades de impacto/contato, a recomendação é retirar a bomba e respeitar o tempo máxi-
mo, para prevenir a cetoacidose.
Figura 12. Dispositivos de infusão subcutânea contínua 
de insulina. Fonte: https://bit.ly/35qUCgR
Insulina inalada
Atualmente, foi aprovada para uso 
uma formulação em pó seco de in-
sulina regular recombinante (insuli-
na de tecnologia tecnosfera). Após a 
sua inalação, a partir de um pequeno 
aparelho de uso individual, os níveis 
máximos de insulina são alcançados 
em 12 a 15 minutos e declinam para 
valores basais em 3 horas, com iní-
cio significativamente mais rápido e 
duração mais curta do que a insulina 
subcutânea. O efeito adverso mais 
comum da insulina inalada consistiu 
em tosse, afetando 27% dos pacien-
tes, de modo que o uso requer teste 
inicial da função pulmonar, com re-
petição do teste após seis meses de 
uso e anualmente a partir de então. O 
23HIPOGLICEMIANTES
fármaco está contraindicado para fu-
mantes e pacientes com doença pul-
monar obstrutiva crônica.
Figura 13. Aparelho utilizado para uso de insulina ina-
lável. Fonte: https://bit.ly/3bZVJ9v
Tratamento com insulina
O DM1 se caracteriza por produção 
insuficiente de insulina, portanto, o 
tratamento medicamentoso depen-
de da reposição desse hormônio, 
utilizando-se de esquemas e prepa-
rações variados e estabelecendo-se 
“alvos glicêmicos” pré e pós-prandiais 
para serem alcançados. A Tabela 5 
resume as principais metas de con-
trole glicêmico e de HbA1c adotadas 
pela Sociedade Brasileira de Diabetes 
(SBD).
GLICEMIA 
PRÉ-PRANDIAL
GLICEMIA 
PÓS-PRANDIAL
HBA1C
<100mg/dL <160mg/dL <7,0%
Tabela 5. Metas glicêmicas propostas pela SBD 
Fonte: Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes, 
2019-2020.
O tratamento com insulina é impres-
cindível no paciente com DM1 e deve 
ser iniciado o mais rápido possível 
após o diagnóstico, para prevenir a 
descompensação metabólica e a ce-
toacidose diabética (CAD). A dose di-
ária total de insulina preconizada em 
pacientes com DM1, com diagnostico 
recente ou logo após diagnóstico de 
cetoacidose diabética, varia de 0,5 a 
1,0 U/kg/dia. Durante a fase de remis-
são parcial, a dose diária total de in-
sulina administrada é < 0,5 U/kg/ dia 
(até < 0,3 U/kg/dia). Recomenda-se 
que a dose basal de insulina diária 
varie de 30 a 50% da dose total, a fim 
de tentar mimetizar a secreção endó-
gena de insulina, e que o restante da 
dose diária seja em forma de bolus 
pré-refeições. 
Diferentemente do que ocorre no 
DM1, em que 100% dos pacientes 
precisam de insulina exógena no tra-
tamento, a maioria dos pacientes com 
DM2 não utiliza insulina inicialmen-
te após o diagnóstico. A frequência 
de uso da insulina no tratamento do 
DM2, seja em combinação com ou-
tros hipoglicemiantes, seja isolada-
mente, aumenta progressivamente 
ao longo da doença, pois ocorre um 
declínio progressivo da função da cé-
lula beta pancreática.
Quando o uso terapêutico de hipogli-
cemiantes orais não for mais eficien-
te em manter um controle glicêmico 
adequado, preconiza-se a introdu-
ção de insulina exógena. A estratégia 
24HIPOGLICEMIANTES
preferencial para iniciar a insulino-
terapia nos pacientes com DM2 é a 
introdução de uma única dose diária 
de insulina basal. A dose inicial de in-
sulina usualmente é de 0,1 a 0,2 UI/
kg/dia. Essa dose de insulina costuma 
ser prescrita à noite. As drogas orais 
constantes do esquema combinado 
cobrem as necessidades prandiais, 
atuando com maior eficiência à me-
dida que se reduz a glicotoxicidade 
pela introdução da insulina.
SE LIGA! A cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação grave que pode ocorrer tanto na 
evolução do DM1(mais comum), como pode acontecer em alguns casos de DM2 (incomum). 
Em 25% dos pacientes com DM1 o diagnóstico de diabetes é feito após um quadro de CAD, 
sendo a causa mais comum de morte entre crianças e adolescentes com DM1. Alguns fatores 
são listados como precipitantes dessa condição tais como infecções (mais comum), acidente 
vascular cerebral (AVC), ingestão excessiva de álcool, pancreatite aguda, infarto agudo do 
miocárdio (IAM), traumas, uso de glicocorticoides em altas doses e drogas ilícitas (cocaína). 
O desenvolvimento da CAD se dá pela diminuição sanguínea de insulina com ativação de 
hormônios contra regulatórios como o glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio do cres-
cimento. O resultado será a maior produção de glicose pelo fígado e rins e diminuição de sua 
captação pelos tecidos periféricos, levando ao quadro de hiperglicemia e hiperosmolaridade, 
que está associado ao aumento da liberação dos ácidos graxos provocados pela lipólise, onde 
serão levados até o fígado para serem oxidados em corpos cetônicos, levando à cetonemia 
e acidose metabólica. Os sinais e sintomas consistem em náuseas, vômitos, dor abdominal, 
respiração profunda e lenta (Kussmaul), alteração do estado mental, elevação dos níveis san-
guíneos e urinários de cetonas e glicose, pH arterial inferior a 7,3 e baixo nível de bicarbonato 
(< 15 mmol/L). O tratamento é realizado com hidratação venosa intensa para corrigir a desi-
dratação, correção dos distúrbios eletrolíticos, se necessário e o uso de insulinoterapia. Nos 
casos mais graves, a via de escolha é a infusão intravenosa contínua de insulina regular com a 
dose de 0,1 U/kg/h. Em casos leves ou moderados, pode-se utilizar insulina regular IM, a cada 
hora, ou análogos ultrarrápidos SC, a cada 1 ou 2 horas.]
25HIPOGLICEMIANTES
SE LIGA! A síndrome hiperosmolar hiperglicêmica (SHH) é uma complicação grave mais co-
mum nos pacientes com DM2, sendo incomum em pacientes com DM1. É menos comum que 
a CAD, porém possui maior morbimortalidade. Essa síndrome é caracterizada por hiperglice-
mia severa (>600), hiperosmolaridade e desidratação, porém não há cetoacidose associada 
como na CAD. A SHH está associada a fatores precipitantes, que devem ser pesquisados e 
tratados, são eles infecção (mais comum), cirurgias ou eventos isquêmicos, comorbidades, 
idade avançada e severidade de desidratação. O desenvolvimento de SHH se dá pelo pela 
redução da insulina, aumento da resistênciados tecidos à insulina e concomitante aumento 
dos hormônios contrarreguladores. A consequência será aumento da produção de glicose 
pelo fígado e rins, menor utilização periférica de glicose, que culminarão em hiperglicemia 
levando a diurese osmótica e a depleção de volume intravascular, podendo ocasionar desi-
dratação, redução da taxa de filtração glomerular e alterações hemodinâmicas (hipotensão e 
choque). A ausência de corpos cetônicos e acidose metabólica na SHH pode ser explicada 
pelo fato de que os níveis de insulina presentes podem ser adequados para prevenir a lipó-
lise e subsequente cetogênese. A SHH tem início insidioso. Em geral, os pacientes relatam 
histórico de poliúria, polidipsia, fraqueza, turvação visual e declínio progressivo do nível de 
consciência. Nos quadros mais graves, pode haver sintomas neurológicos focais, convulsões, 
hipotensão, choque e/ou insuficiência renal aguda. Náuseas e vômitos são incomuns na SHH. 
Os achados laboratoriais diagnósticos para SHH são glicemia superior a 600 mg/dL, osmo-
laridade sérica efetiva superior a 320 mOsm/L e ausência de cetoacidose (pH > 7,3 e bicar-
bonato > 18 mEq/L). O tratamento da SHH consiste em reidratação agressiva e restauração 
da glicose e dos eletrólitos. A insulinoterapia deve ser feita com insulina regular intravenosa 
com a administração de bolus intravenoso inicial de 0,10 U/kg, seguido de infusão continua 
na dose de 0,1 U/kg/hora. Tanto em CAD como em SHH a infusão de insulina só pode ser 
realizada se o K+ sérico for >3,3 pelo risco de arritmias cárdicas e fadiga muscular. Nesses 
casos, primeiro se corrige o K+ e depois faz a insulina.]
SAIBA MAIS!
Vários estudos mostraram que o controle rigoroso da glicemia beneficia os pacientes porta-
dores tanto do diabetes tipo 1 como de diabetes tipo 2. Em um estudo prospectivo rando-
mizado de longo prazo, envolvendo 1.441 pacientes com diabetes tipo 1, foi relatado que “a 
quase normalização” do nível de glicemia resultou em retardo no aparecimento e em acentu-
ada redução da progressão das complicações microvasculares e neuropáticas do diabetes, foi 
observada uma redução de cerca de 60% no risco de retinopatia, nefropatia e neuropatia dia-
béticas no grupo de controle rigoroso, em comparação com o grupo de controle convencional. 
Portanto, o consenso da American Diabetes Association orienta que a terapia-padrão nos 
pacientes diabéticos seja o controle intensivo da glicemia (controle normal ou quase normal 
da glicemia) associado a um treinamento abrangente de autoadministração. Porém existem 
alguns pacientes que são exceção, como os pacientes com doença renal avançada e indiví-
duos idosos, visto que, nesses grupos, os riscos de hipoglicemia podem superar o benefício 
de um controle normal ou quase normal da glicemia, e em crianças com menos de 7 anos, 
devido à extrema suscetibilidade de lesão por hipoglicemia no cérebro em desenvolvimento.
26HIPOGLICEMIANTES
Complicações da insulinoterapia
A terapia com insulina pode trazer al-
guns riscos aos usuários, sendo a hipo-
glicemia o mais comum deles. Veremos 
agora sobre cada um desses riscos.
Hipoglicemia
A hipoglicemia em pacientes diabéti-
cos em uso de insulina pode ser origi-
nada a partir da ingestão inadequada 
de carboidratos, exercício físico inco-
mum e doses altas de insulina. Os sin-
tomas de hipoglicemia são: taquicardia, 
palpitações, sudorese, tremor, náuse-
as, fome, podendo evoluir para convul-
sões e coma nos casos mais graves e 
sem tratamento. O tratamento se re-
sume à administração de glicose que 
pode ser feita através de açúcar sim-
ples ou glicose na forma líquida. Nos 
pacientes com perda de consciência, o 
tratamento de escolha consiste na ad-
ministração de 20 a 50 mL de solução 
de glicose a 50% por infusão intrave-
nosa, durante um período de 2 a 3 mi-
nutos. Se não houver disponibilidade 
de terapia intravenosa, a injeção de 1 
mg de glucagon por via subcutânea 
ou intramuscular pode restabelecer a 
consciência em 15 minutos, permitin-
do a ingestão de açúcar. 
Alergia à insulina
A alergia à insulina é uma reação de 
hipersensibilidade de tipo imediato, e 
uma condição
rara. A urticária local ou sistêmica re-
sulta da liberação de histamina por 
mastócitos teciduais sensibilizados 
por anticorpos IgE anti-insulina. Nos 
casos graves, ocorre anafilaxia. Sua 
incidência diminuiu bastante com as 
insulinas humanas e análogos, pela 
diminuição de contaminantes protei-
cos não insulínicos, que são os res-
ponsáveis pela sensibilidade.
Resistência à insulina
Na maioria dos pacientes tratados 
com insulina, observa-se o desenvol-
vimento de baixos
títulos de anticorpos IgG anti-insulina 
circulantes, que neutralizam, em grau 
insignificante, a ação da insulina.
Lipodistrofia no local de injeções
A lipodistrofia (hipertrofia do tecido 
adiposo) é uma complicação total-
mente evitável. Ela acontece quando 
múltiplas aplicações de insulina são 
feitas no mesmo local do tecido sub-
cutâneo. Para resolver o problema, o 
paciente pode fazer rodízio das áreas 
de aplicação.
Risco aumentado de câncer
Foi relatado um risco aumentado de 
câncer atribuído a resistência à insuli-
na e a hiperinsulinemia em indivíduos 
com resistência à insulina, pré-diabe-
tes e diabetes tipo 2. Esse risco tem 
relação com o tratamento com insu-
lina e sulfonilureias, as quais aumen-
tam os níveis circulantes de insulina. 
Porém essas observações epidemio-
lógicas são preliminares e não modifi-
caram as diretrizes de prescrição.
27HIPOGLICEMIANTES
MAPA MENTAL: INSULINA HUMANA E SEUS ANÁLOGOS
Ação rápida
Inicio da ação: 
3 a 15 min
Pico: 45 a 75min
Duração da ação: 
2 a 4 horas
Ação intermediaria
Ação curtaAção longa
Menor risco de 
hipoglicemia
Solução transparente 
e pH neutro
Simulam melhor a 
insulina endógena
Lispro, 
asparte, 
glulisina
Inicio de ação: 30 min
Pico: 2 a 4 horas
Duração da ação: 
5 a 8 horas
Maior risco de 
hipoglicemia
Inicio da ação, pico 
e duração da ação 
dependem da dose
Usada no tratamento 
de cetoacidose diabética 
via endovenosa
Solução transparente 
e pH neutro
Regular
Inicio da ação: 2h
Pico: 4 a 12 h
Duração da ação: 
8 a 18h
Solução turva 
de pH neutro
Usada para controle 
basal de insulina
Necessário ser usada 
2x ao dia para 
controle de 24h
NPH
Determir
Glargina
Menos hipoglicemia noturna 
quando comparado a NPH
Menos hipoglicemia noturna 
quando comparado a NPH
Pico: 3 a 9h
Não tem pico
Inicio da ação: 2h
Inicio da ação: 2h
Duração da ação: 6 a 24h, 
depende da dose
Duração da ação: 20 a >24h
Geralmente é administrada 
duas vezes ao dia 
Usada uma vez ao dia
Não pode ser misturada 
com outras insulinas
Não pode ser misturada 
com outras insulinas
28HIPOGLICEMIANTES
Miméticos da incretina
As incretinas são hormônios libera-
dos pelo intestino, após a ingestão de 
glicose por via oral. Elas são liberadas 
na corrente sanguínea e atingem o 
pâncreas estimulando a produção de 
insulina e também a inibição de glu-
cagon, com consequente diminuição 
da glicose sanguínea. São exemplos 
de incretinas: peptídeo semelhante ao 
glucagon-1 (GLP-1) e o peptídeo in-
sulinotrópico dependente de glicose 
(GIP). O GLP-1 também está associa-
do à diminuição da fome em pacien-
tes diabéticos, que pode ser atrelado 
a sua função no retardo do esvazia-
mento gástrico ou algum possível 
efeito no sistema nervoso central.
Portanto, os miméticos da incretina 
ou agonistas do receptor de peptídeo 
semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) 
são drogas antidiabéticas que agem 
aumentando a função das incretinas 
para obter maior nível de insulina san-
guínea. Dispõe-se para uso clínico de 
quatro desses agonistas do receptor 
de GLP-1: a exenatida, a liraglutida, 
a albiglutida e a dulaglutida. Todos 
eles possuem como efeito colateral a 
intolerância gastrintestinal, portan-
to, deve-se utilizar a menor dosagem 
no início do tratamento, fazendo au-
mentos progressivos de acordo com 
a tolerância do paciente. Além disso, 
todos são de aplicaçãosubcutânea 
(SC).
A exenatida é apresentada em cane-
tas de doses fixas (5 mcg e 10 mcg), 
sendo injetada por via SC, 60 minutos 
antes do desjejum e do jantar. Alcança 
uma concentração máxima em cerca 
de 2 horas, com duração de ação de 
até 10 horas. A terapia é iniciada com 
5 mcg, duas vezes ao dia durante o 
primeiro mês e, se for tolerada, pode 
ser aumentada para 10 mcg, duas 
vezes ao dia. Existe uma exenatida 
de ação longa, forma de pó (2 mg), 
cuja preparação pode ser administra-
da uma vez por semana. O principal 
efeito colateral consiste em náuse-
as (cerca de 44% dos usuários), que 
são dependentes da dose e que di-
minuem com o decorrer do tempo. 
Ocorre perda de peso da ordem de 
2 a 3 kg, que contribui para a melhora 
do controle da glicose. Por sofrer fil-
tração glomerular, o fármaco não está 
aprovado para uso em pacientes com 
taxa de filtração glomerular estimada 
em menos de 30 mL/min.
A liraglutida é um análogo solúvel 
do GLP-1 de ácidos graxos acilados. 
Possui meia-vida de cerca de 12 
horas, possibilitando a administração 
de uma dose única ao dia. O trata-
mento é iniciado com uma dose de 
0,6 mg e aumentado depois de uma 
semana para 1,2 mg ao dia. Se hou-
ver necessidade, a dose pode ser au-
mentada para 1,8 mg ao dia. A per-
da de peso pode variar de 0 a 3,2kg. 
Os efeitos colaterais mais frequentes 
29HIPOGLICEMIANTES
consistem em náuseas (28%) e vô-
mitos (10%).
A albiglutida é um dímero de GLP-1 
humano fundido com albumina hu-
mana. A meia-vida da albiglutida é de 
cerca de 5 dias, e um estado de equi-
líbrio dinâmico é alcançado depois de 
4 a 5 semanas de sua administração 
uma vez por semana. A dose habitual 
é de 30 mg por semana por injeção 
subcutânea. A perda de peso é mui-
to menos comum do que aquela ob-
servada com a exenatida e liraglutida. 
Os efeitos colaterais mais frequentes 
consistem em náuseas e eritema no 
local de injeção.
A dulaglutida é um análogo do GLP-
1 de longa duração, consiste em duas 
moléculas do análogo de GLP-1 li-
gadas de modo covalente a um frag-
mento Fc da IgG4 humana. A meia-
-vida da dulaglutida é de cerca de 5 
dias. A dose habitual e de 0,75 mg 
por semana por injeção subcutânea. 
A dose máxima recomendada e de 
1,5 mg por semana. As reações ad-
versas mais frequentes consistem em 
náuseas, diarreia e vômitos. 
Todos os agonistas do receptor de 
GLP-1 podem aumentar o risco de 
pancreatite. Os pacientes em uso 
desses fármacos devem ser aconse-
lhados a procurar assistência médica 
imediata se tiverem dor abdominal in-
tensa, persistente e inexplicável. Es-
ses fármacos não devem ser usados 
em indivíduos com história clínica ou 
familiar pregressa de câncer medular 
de tireoide ou síndrome de neoplasia 
endócrina múltipla (NEM) tipo 2, pois 
estimulam o desenvolvimento de tu-
mores de células C (parafoliculares) 
da tireoide em roedores. 
30HIPOGLICEMIANTES
MAPA MENTAL: ANÁLOGOS DO GLP-1
Meia-vida de 5 dias
Uso: 30 mg por semana
Perda de peso 
menos comum
Efeitos colaterais: 
náuseas e eritema no 
local de injeção.
ANÁLOGOS 
DO GLP-1
• Drogas que agem aumentando 
a função das incretinas, como 
GLP-1, para estimular secreção 
de insulina
• Efeito colateral mais importante: 
Intolerância Gastrointestinal
• Uso: Subcutâneo
Dulaglutida Liraglutida
ExenatidaAlbiglutida
Canetas de dose fixa 
(5mcg e 10mcg)
Duração da ação 
de até 10 horas
Terapia inicial: 5mcg, 
2 x ao dia, podendo progredir 
a dose posteriormente.
Exenatida de ação longa: 
uso uma vez na semana
Efeito colateral: 
náuseas (44%)
Não usar em pacientes 
com TFG<30ml/min
Perda de peso
Meia-vida de 12 horas
Dose única diária
Terapia inicial com 0.6mg→ 
1,2mg→1,8 mg ao dia
Efeito colateral: náuseas 
(28%), vômito (10%)
Perda de peso
Uso: 0,75 mg 
por semana 
Dose máxima: 
1,5 mg por semana
Meia-vida 5 dias
Efeitos colaterais: náuseas, 
diarreia e vômitos. 
31HIPOGLICEMIANTES
3. HIPOGLICEMIANTES 
ORAIS
Os hipoglicemiantes orais diminuem 
os níveis glicêmicos por diversos me-
canismos, que podem ser separados 
em grupos.
• Agentes que se ligam a canais de 
potássio na célula B e que estimu-
lam a secreção de insulina (sulfo-
nilureias, meglitinidas); 
• Agentes que reduzem os níveis 
de glicose em virtude de suas 
ações sobre o fígado, o músculo 
e o tecido adiposo, além de sensi-
bilizadores à insulina (biguanidas, 
tiazolidinedionas);
• Agentes que retardam a absorção 
intestinal da glicose (inibidores da 
a-glucosidase); 
• Agentes que simulam o efeito da 
incretina ou que prolongam a sua 
ação (agonistas do receptor de 
peptídeo semelhante ao glucagon 
1 [GLP-1], inibidores da dipeptidil 
peptidase-4 [DPP-4]);
• Agentes que inibem a reabsorção 
de glicose no rim (inibidores do 
cotransportador de sódio-glicose 
[SGLT]).
Sulfonilureias
As sulfonilureias são fármacos secre-
tagogos de insulina. São divididas em 
duas gerações. As sulfoniureias de 
primeira geração, hoje, são raramen-
te utilizadas no tratamento de diabe-
tes, são elas: tolbutamida, tolazami-
da, clorpropamida e acetoexamida). 
A segunda geração possui fármacos 
mais potentes, são eles: glibenclami-
da, glipizina, glimeperida e glicazida). 
Mecanismo de ação
As sulfonilureias são drogas que es-
timulam a secreção de insulina pelo 
pâncreas. Elas fecham os canais de 
potássio dependentes de ATP pre-
sentes na célula beta do pâncreas. 
Como consequência, haverá despo-
larização da membrana e abertura 
de canais de cálcio voltagem-depen-
dente, resultando em influxo de cálcio 
e liberação de insulina pré-formada 
(figura 14).
32HIPOGLICEMIANTES
Figura 14. Os secretagogos da insulina fecham os canais de potássio dependentes de ATP, com consequente des-
polarização da membrana e aumento da liberação de insulina por meio do mesmo mecanismo. Fonte: Farmacologia 
básica e clínica, Katzung BG e Trevor AJ, 2017
Eficácia e segurança das 
sulfonilureias
As sulfonilureias são metabolizadas 
pelo fígado e, com a exceção da ace-
toexamida, os metabólitos são fraca-
mente ativos ou inativos. Os meta-
bólitos são excretados pelos rins e, 
no caso das sulfonilureias de segun-
da geração, excretados em parte na 
bile. As reações idiossincrásicas são 
raras, ocorrendo erupções cutâneas 
ou toxicidade hematológica (leucope-
nia, trombocitopenia) em menos de 
0,1% dos casos. As doses efetivas e 
os níveis plasmáticos corresponden-
temente mais baixos dos agentes de 
segunda geração reduzem, portanto, 
o risco de interações medicamento-
sas com base na competição pelos 
locais de ligação plasmáticos ou pela 
ação das enzimas hepáticas. Os prin-
cipais efeitos colaterais são ganho de 
peso e a hiperinsulinemia causando 
hipoglicemia. São contraindicados 
em pacientes com insuficiência he-
pática ou renal, devido à demora na 
excreção, resultando em acúmulo do 
fármaco e maior propensão de causar 
hipoglicemia.
Sulfoniureias de 1ª geração
A tolbutamida é bem absorvida e 
metabolizada rapidamente no fígado, 
sendo então inativada. Essa caracte-
rística faz com que a duração de seu 
efeito seja relativamente curta (6 a 
10 horas), com meia-vida de elimina-
ção de 4 a 5 horas, sendo mais bem 
33HIPOGLICEMIANTES
administrada em doses fracionadas 
(p. ex., 500 mg antes de cada refei-
ção). A dose máxima é de 3000 mg 
ao dia. Em virtude de sua meia-vida e 
inativação pelo fígado, a tolbutamida 
é relativamente segura para uso em 
idoso e em pacientes com compro-
metimento renal.
A clorpropamida, ao contrário a tol-
butamida, possui meia-vida é de 32 
horas, pois sua metabolização no fí-
gado é lenta, além de gerar produ-
tos que conservam alguma atividade 
biológica. Cerca de 20 a 30% são ex-
cretados em sua forma inalterada na 
urina. A dose de manutenção média é 
de 250 mg ao dia, administrados em 
dose única pela manhã, mas pode-
-se usar a dose de 125 a 500mg/dia. 
Esse fármaco está contraindicado 
em idosos, pois as reações de hipo-
glicemia são mais comuns nesse gru-
po. Outros efeitos colaterais incluem 
rubor hiperêmico após o consumo 
de álcool,em pacientes genetica-
mente predispostos, e hiponatremia, 
em virtude de seu efeito sobre a se-
creção e a ação da vasopressina.
A tolazamida possui potência seme-
lhante à clorpropamida, porém pos-
sui ação mais curta. Possui absorção 
mais lenta que a maioria das sulfoniu-
reias, tendo seu efeito exercido após 
várias horas. A meia-vida do fármaco 
é de cerca de 7 horas. Se houver ne-
cessidade de mais de 500 mg/dia, a 
dose deve ser fracionada e adminis-
trada duas vezes ao dia. 
A acetoexamida possui meia-vida 
de apenas 1 hora, porém o seu me-
tabolito mais ativo, a hidroxi-hexami-
da, apresenta uma meia-vida de 4 a 
6 horas; por conseguinte, a duração 
de ação do fármaco e de 8 a 24 ho-
ras. Sua dosagem é de 0,25 a 1,5 g/
dia em dose única ou em duas doses 
fracionadas.
Hoje em dia, esses medicamentos são 
raramente usados na pratica clínica.
Sulfonilureias de 2ª geração
Esses fármacos são 100 a 200 vezes 
mais potentes do que a tolbutamida, 
e, portanto, devem ser usadas com 
cautela em pacientes com doença 
cardiovascular ou idosos, nos quais 
a hipoglicemia seria particularmente 
perigosa. Elas promovem queda de 
1,5 a 2% na HbA1c e possuem como 
eventos adversos mais comuns o ga-
nho de peso e hipoglicemia.
A glibenclamida é metabolizada no 
fígado a produtos com atividade hi-
poglicemiante muito baixa. A dose 
inicial habitual e de 2,5 mg/dia ou 
menos, com dose de manutenção 
média de 5 a 10 mg/dia, administra-
da uma única vez pela manhã. Não 
se recomenda o uso de dose de 
manutenção acima de 20 mg/dia. 
A glibenclamida tem poucos efeitos 
colaterais, além de seu potencial em 
causar hipoglicemia. Raramente, foi 
34HIPOGLICEMIANTES
relatada a ocorrência de rubor após 
a ingestão de etanol, e o composto 
aumenta um pouco a depuração de 
água livre. A glibenclamida está con-
traindicada na presença de compro-
metimento hepático, bem como em 
pacientes com insuficiência renal.
A Glipizida é a que possui meia-vi-
da mais curta (2 a 4 horas) entre os 
agentes mais potentes. Para obter 
um efeito máximo na redução da hi-
perglicemia pós-prandial, esse fár-
maco deve ser ingerido 30 minutos 
antes do desjejum, visto que sua 
absorção é retardada quando in-
gerido com alimentos. A dose ini-
cial recomendada e de 5 mg/dia, com 
administração de até 15 mg/dia em 
dose única. Quando há necessida-
de de doses diárias mais altas, elas 
devem ser fracionadas e administra-
das antes das refeições. A dose total 
máxima diária recomendada pelo fa-
bricante é de 40 mg/dia, embora al-
guns estudos indiquem que o efeito 
terapêutico máximo é obtido com 15 
a 20 mg do fármaco. Cerca de 90% 
da glipizida é metabolizada no fígado 
a produtos inativos, sendo contraindi-
cada em pacientes com grave com-
prometimento hepático, ao passo que 
o restante é excretado em sua forma 
inalterada na urina. Em virtude de sua 
ação mais curta, é preferível à gliben-
clamida no idoso.
A glimepirida foi aprovada para uso 
em dose única diária como monote-
rapia ou em associação a insulina. A 
glimepirida consegue reduzir o nível 
de glicemia com a menor dose de 
todas as sulfonilureias. Foi consta-
tado que uma dose diária única de 1 
mg é eficaz, e a dose máxima diária 
recomendada é de 8 mg. A meia-vida 
do fármaco com múltiplas doses é de 
5 a 9 horas. A glimepirida é totalmen-
te metabolizada pelo fígado a meta-
bolitos com atividade fraca ou sem 
atividade.
A glicazida tem meia-vida de 10 ho-
ras. A dose inicial recomendada é 
de 40 a 80 mg ao dia, com dose má-
xima de 320 mg ao dia. Doses mais 
altas são geralmente fracionadas e 
administradas duas vezes ao dia. A 
glicazida é totalmente metabolizada 
pelo fígado a metabólitos inativos.
SE LIGA! Alguns pacientes inicialmente 
respondem bem à terapia com sulfoniu-
reias, porém após um período deixam 
de responder apresentando níveis ina-
ceitáveis de hiperglicemia. Chamamos 
esse evento de falha secundária, que 
pode ser justificado em consequência 
de uma alteração no metabolismo do 
fármaco ou, mais provavelmente, da 
progressão da insuficiência das células 
beta-pancreáticas.]
35HIPOGLICEMIANTES
MAPA MENTAL: SULFONIUREIAS
Meia-vida de 4 a 5h
SULFONIUREIAS
Tolbutamida
• Drogas que estimulam a secreção 
de insulina a partir do bloqueio do 
canal de K presente nas células B 
do pâncreas. 
• Drogas da 2ª geração são 100-
200x mais potentes
• Vantagens: Redução do risco de 
complicações microvasculares.
• Efeito colateral mais importante: 
Hipoglicemia e ganho ponderal.
• Redução importante da 
HbAc1 de 1,5 a 2 %.
• Contraindicação: Insuficiência 
renal e hepática, gravidez.
• Uso: Via oral
Primeira 
geração
Segunda 
geração
Uso: 500 mg antes 
de cada refeição
Dose máxima: 3000mg/dia
Segura em idosos e 
pacientes com DRC
Meia-vida de 32 horas
Uso: 250 mg ao 
dia/dose única
Contraindicado em idoso: 
hipoglicemia mais comum
Outros efeitos colaterais: rubor 
hiperêmico após o consumo de 
álcool, hiponatremia
Meia-vida de 7 horas
Dose inicial: 500mg/dia
Absorção mais lenta
Duração da ação: 8 a 24h
Uso: 0,25 a 1,5 g/dia 
Clorpropamida
Tolazamida
Acetoexamida
Duração do efeito de até 24h
Glibenclamida
Dose Inicial: 2,5mg/dia
Dose de manutenção 5-10mg/dia, 
não exceder 20mg/dia
Contraindicado em 
hepatopatas e DRC
Absorção diminuída com alimentos: 
ingerir 30min antes das refeições
Dose inicial: 5mg/dia
Até 15mg/dia
Contraindicado em 
comprometimento hepático grave
Preferível em idosos
Meia-vida de 5 a 6 horas
Dose inicial: 1mg
Dose máxima: 8mg
Consegue reduzir o nível de glicemia com a 
menor dose de todas as sulfonilureias
Meia-vida de 10h
Dose inicial: 40 a 80mg/dia
Glipizida
Glimepirida
Glicazida
Dose máxima: 320mg/dia
36HIPOGLICEMIANTES
Meglitinidas/Glinidas
Essa classe de fármacos inclui a repa-
glinida e nateglinida, possui o mesmo 
mecanismo de ação das sulfonilureias, 
agindo sobre os canais de potássio das 
células beta pancreáticas, como vimos 
posteriormente. Contudo, em contraste 
com as sulfonilureias, as glinidas têm 
início rápido e duração de ação mais 
curta, devendo ser usada 3 vezes ao 
dia. Elas são particularmente eficazes 
na liberação precoce de insulina que 
ocorre depois da refeição e, assim, são 
classificadas como reguladores glicê-
micos pós-prandiais. Essas drogas não 
podem ser usadas em associação com 
as sulfoniureias, pois há sobreposição 
no mecanismo de ação. Assim como 
as sulfonilureias, seus efeitos colate-
rais mais comuns são a hipoglicemia e 
ganho de peso, porém em menor pro-
porção que as primeiras. Promovem a 
redução de 1 a 1,5% na hemoglobina 
glicada (HbAc1) e são contraindicadas 
durante a gravidez.
A repaglinida trata-se de um deriva-
do do ácido benzoico, estruturalmente 
não relacionado com as sulfoniureias. 
Apresenta um início de ação muito rápi-
do, com concentração máxima e efeito 
máximo de aproximadamente 1 hora 
após a sua ingestão. Todavia, a duração 
de ação é de 4 a 7 horas. Em virtude 
de seu rápido início de ação, a repagli-
nida está indicada para uso no contro-
le da glicose pós-prandial. O fármaco 
deve ser tomado imediatamente antes 
de cada refeição, em doses de 0,5 a 4 
mg (dose máxima de 16 mg/dia). Existe 
o risco de hipoglicemia se a refeição for 
adiada, ou se o seu conteúdo de car-
boidratos for inadequado. A repaglini-
da pode ser usada em pacientes com 
comprometimento renal e nos indiví-
duos idosos. A repaglinida foi aprovada 
como monoterapia ou em associação 
com biguanidas.
A nateglinida, um derivado da d-feni-
lalanina, é absorvida dentro de 20 mi-
nutos após a sua administração oral, 
alcançando uma concentração máxima 
em menos de 1 hora. É metabolizada 
SAIBA MAIS!
Não existe enxofre na sua estrutura, de modo que o fármaco pode ser utilizado em indivíduos 
com diabetes tipo 2 que apresentam alergia ao enxofre ou alergia às sulfonilureias.
no fígado pela CYP2C9 e CYP3A4, 
com meia-vida de cerca de 1 hora. A 
duração global de sua ação é de cerca 
de 4 horas. Recomenda-se que seja in-
gerida antes das refeições parareduzir 
a elevação pós-prandial dos níveis de 
glicemia. É disponível em comprimidos 
de 60 e 120 mg, podendo ser usada 
até dose máxima de 360mg/dia em 3 
tomadas. Pode ser administrada de for-
ma isolada ou em associação com fár-
macos orais não secretagogos (como 
a metformina). A hipoglicemia constitui 
o principal efeito colateral. A nateglini-
da pode ser usada em pacientes com 
comprometimento renal e no idoso.
37HIPOGLICEMIANTES
MAPA MENTAL: MEGLITINIDAS/GLINIDAS
Inicio de ação muito rápido
MEGLITINIDAS/
GLINIDAS
• Drogas que estimulam a secreção de insulina a partir do 
bloqueio do canal de K presente nas células B do pâncreas 
(igual sulfoniureias).
• Em contraste com as sulfonilureias, as glinidas têm início 
rápido e duração de ação mais curta.
• Vantagem: redução da variabilidade da glicose pós-prandial.
• Efeito colateral mais importante: hipoglicemia e ganho 
ponderal discreto
• Redução da HbAc1 de 1 a 1,5%
• Contraindicação: gravidez
• Uso: via oral
Duração da ação de 4 h
Uso: 60 a 120mg/ 3x ao dia
Dose máxima: 360mg/dia
Pode ser usada em idosos e pacientes 
com comprometimento renal
Nateglinida Repaglinida
Inicio de ação muito rápido
Duração da ação de 4 a 7 horas
Deve ser tomado imediatamente 
antes de cada refeição
Doses de 0,5 a 4mg por tomada, 
com dose máxima de 16mg/dia
Risco de hipoglicemia 
se refeição for adiada
Pode ser usada em idosos e pacientes 
com comprometimento renal
38HIPOGLICEMIANTES
Biguanidas
A metformina, única biguanida atu-
almente disponível no Brasil, é clas-
sificada como sensibilizadora da in-
sulina. A fenformina (uma biguanida 
mais antiga) foi retirada do mercado, 
em virtude de sua associação à aci-
dose láctica.
Mecanismo de ação
O mecanismo de ação da metformi-
na não é totalmente conhecido, mas 
sabe-se que seu principal efeito re-
sulta em ativar a enzima proteinoci-
nase ativada pelo AMP (AMPK) que 
é responsável por bloquear a produ-
ção hepática de glicose (gliconeogê-
nese hepática). Outros mecanismos 
propostos são a diminuição da ab-
sorção intestinal de glicose e melho-
ra de sua captação pelos tecidos pe-
riféricos (diminuição da resistência à 
insulina). Difere das sulfonilureias por 
não promover o aumento da secreção 
de insulina, de forma que a hiperin-
sulinemia não é um problema. Uma 
propriedade importante é a redução 
modesta da hiperlipidemia (as con-
centrações de colesterol LDL e VLDL 
caem e o colesterol HDL aumenta).
Metabolismo e excreção
A metformina, cuja meia-vida e de 
1,5 a 3 horas, não se liga às proteí-
nas plasmáticas, não é metabolizada 
e é excretada pelos rins na forma do 
composto ativo. Em consequência do 
bloqueio da gliconeogênese pela me-
tformina, o fármaco pode comprome-
ter o metabolismo hepático do ácido 
láctico. Em pacientes com insuficiên-
cia renal, as biguanidas acumulam-
-se e, portanto, aumentam o risco de 
acidose láctica, que parece constituir 
uma complicação relacionada com a 
dose.
Uso clínico
A metformina é a primeira opção de 
tratamento para DM2, quando o pa-
ciente não apresenta contraindica-
ção. Já é uma droga bastante conhe-
cida, tem uma redução importante na 
HbA1c, em torno de 1,5 a 2%, está 
relacionada à diminuição de eventos 
cardiovasculares incluído os even-
tos microvasculares, melhora o perfil 
lipídico e leva a diminuição do peso. 
Outro dado importante é que, por não 
promover secreção de insulina, essa 
droga não causa hipoglicemia. Embo-
ra a dose máxima recomendada seja 
de 2,55 g ao dia, observa-se pouco 
benefício acima de uma dose total 
de 2.000 mg ao dia. O tratamento é 
iniciado com 500 mg com uma refei-
ção e aumentado gradualmente em 
doses fracionadas. Os esquemas co-
muns consistem em 500 mg, uma ou 
duas vezes ao dia, com aumento para 
1.000 mg, duas vezes ao dia. A dose 
máxima é de 850 mg, três vezes ao 
dia. Ela pode ser usada em pacientes 
39HIPOGLICEMIANTES
com pré-diabetes com obesidade as-
sociada, com o objetivo de redução de 
peso e controle glicêmico para pre-
venção de DM2, e também pode ser 
usada por pacientes com Síndrome 
de Ovários Policísticos (SOP), para 
melhorar a sensibilidade dos tecidos 
periféricos à insulina.
Toxicidade
Os efeitos tóxicos mais comuns da 
metformina são gastrintestinais (ano-
rexia, náuseas, vômito, desconforto 
abdominal e diarreia) e ocorrem em 
até 20% dos pacientes. Esses efei-
tos estão relacionados com a dose, 
tendem a ocorrer no início da terapia 
e, com frequência, são transitórios. 
O uso de metformina a longo pra-
zo pode associar-se a deficiência de 
vitamina B12 pois interfere na absor-
ção dependente de cálcio do com-
plexo vitamina B12-fator intrínseco 
no íleo terminal. Dessa forma, reco-
menda-se a dosagem periódica dos 
níveis de vitamina B12 nos pacientes 
tratados com essa medicação, prin-
cipalmente aqueles com anemia ou 
neuropatia periférica. Algumas vezes, 
pode ocorrer acidose láctica durante 
a terapia com metformina, porém é 
um evento raro, sendo mais prová-
vel em condições de hipóxia tecidual, 
quando há produção aumentada de 
ácido lático, e na insuficiência renal, 
quando ocorre depuração diminuída 
da metformina. As contraindicações 
para uso são insuficiência renal (TFG 
<30ml/min), insuficiência hepática, 
cardíaca ou pulmonar, acidose grave 
e gravidez.
SAIBA MAIS!
A apresentação de liberação prolongada da metformina (Metformina XR) causa menor inci-
dência de efeitos gastrintestinais.
SE LIGA! A administração de meios de contraste radiológicos pode causar insuficiência renal 
aguda em pacientes com diabetes e nefropatia incipiente. Por conseguinte, a terapia com me-
tformina deve ser temporariamente interrompida no dia de administração do meio de contraste 
radiológico e retomada dentro de um ou dois dias após confirmação de ausência de deteriora-
ção da função renal.
40HIPOGLICEMIANTES
MAPA MENTAL: BIGUANIDAS- METFORMINA
Insuficiência renal
Insuficiência hepática
Insuficiência cardíaca
Insuficiência pulmonar
BIGUANIDAS
METFORMINA
• Dose: 500 - 2550g/dia
• Efeito colateral mais importante: 
intolerância gastrointestinal
• Uso: via oral
Desvantagens Vantagens
Mecanismo de açãoContraindicações 
Redução da produção 
hepática de glicose
Diminuição da absorção 
intestinal de glicose
Ação sensibilizadora da 
insulina nos tecidos
Redução de HbAc1 
de 1,5 a 2%
Diminuição de eventos 
cardiovasculares
Melhora perfil lipídico
Não causa 
hipoglicemia
Perda de peso
Deficiência de Vit. 
B12 a longo prazo
Acidose lática (raro)
Efeitos 
gastrointestinais: 
náuseas, vômitos, 
desconforto abdominal 
e diarreia
Reduz com o uso 
do metformina XR de 
ação prolongada 
Gravidez
Acidose grave
41HIPOGLICEMIANTES
Tiazolidinedionas/glitazonas
 As glitazonas são sensibilizadores de 
insulina e atuam predominantemente 
na resistência insulínica periférica em 
músculo, adipócito e hepatócito. Elas 
são ligantes do receptor gama ati-
vado por proliferador peroxissômico 
(PPAR-γ), encontrados no músculo, 
no tecido adiposo e no fígado. Esses 
receptores modulam a expressão dos 
genes envolvidos no metabolismo 
dos lipídeos e da glicose, na trans-
dução de sinais de insulina e na dife-
renciação dos adipócitos e de outros 
tecidos. Os efeitos observados das 
tiazolidinedionas consistem em au-
mento da expressão do transporta-
dor de glicose (GLUT1 e GLUT4), di-
minuição dos níveis de ácidos graxos 
livres, diminuição do débito hepático 
de glicose, aumento da adiponectina, 
liberação diminuída de resistina dos 
adipócitos e diferenciação aumenta-
da dos pré-adipócitos em adipócitos. 
Na atualidade, há duas tiazolidinedio-
nas: a pioglitazona e a rosiglitazona. 
Suas cadeias laterais distintas deter-
minam a existência de diferenças na 
ação terapêutica, no metabolismo, 
no perfil de metabólitos e nos efeitos 
colaterais. A combinação de uma tia-
zolidinediona com metformina tem a 
vantagem de não causar hipoglice-
mia. As glitazonas reduzem a HbA1c 
em 1 a 1,4%, em média, e como van-
tagem melhora o perfil lipídico com 
redução