Farmacologia do Trato Gastrointestinal

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Resumo por: Yasmin Barros - @idealizavet @yasminbarro.s
Trato Gastrointestinal
1. Redutores da acidez gástrica (gastrite, ulcera gástrica)
2. Protetores de mucosa 
Animais monogástricos: região cardia, fundica, corpo do estomago e pilórica. Células parietais gástricas: fundo e corpo do estomago 
Glândulas tubulares: células parietal ou oxínticas: secretores de ácido clorídrico e fator intrínseco; célula mucosa: secretora de muco, importante para proteção gástrica, pois o acido clorídrico tem ações nocivas que em contato direto com a célula poderia causar ulceras; células enteroendocrina: produção de seretonina e somatostatina 
Região pilórica: glândulas pilóricas: células que secretam muco e células produtores e secretoras de gastrina (células G), células D: produtoras de somatostatina 
Região cardia: Glandula da cárdia: muco, lizosima e algumas células parietais.
Secreção gástrica: acontece via célula parietal gástrica. Na membrana luminal apresenta invaginações, formando longos canalículos intracelulares, e na membrana desses canalículos são encontradas as bombas de prótons, secretoras de ions H+, formando o ácido clorídrico. Na membrana luminal além da bomba de prótons, há outros sistemas proteicos que são responsáveis pelo transporte de íons cloreto e potássio.
 Os ions h+ são derivados da decomposição do ácido carbônico formado dentro da célula parietal, dentro da célula tem gás carbônio, agua e a enzima anidrase carbônica, por ação da enzima, o gas e a agua reagem e formam o acido carbônico (H2CO3) e ele é instável e decompõe-se em íons H+ e ions bicarbonato (HCO3-), os ions H+ são transportados ativamente para fora da célula para os canalículos via bomba de prótons, constituídas por várias cadeias peptídicas, responsável pelo transporte desses ions H+ e isso ocorre com gasto de energia pela quebra de ATP (transporte ativo) e é acompanhado do transporte de ions potássio em sentido oposto aos movimentos do ions H+, o potássio que esta fora, entra na célula. O movimento de ions cloreto é acompanhado pelo ions potássio (sinporte).
 Na membrana basolateral há outros sistemas de transporte de ions, retira o bicabornato formado dentro da célula e trás ions cloreto para dentro da célula, e pela bomba de sódio potássio ATPase o potássio entra. 
Controle neuronal 
Controle hormonal
Células enterocromafins (semelhantes a mastócitos) que contem histamina. 
Principal fator de liberação de ácido clorídrico: histamina (principal modulador).
Gastrina atua diretamente nas células parietais, receptores metabotropicos acoplado a Gq, via dependente de cálcio, ativando PKC. Os mesmos receptores são encontrados nas células enterocromafins e a gastrina também atua nelas, e esse efeito é muito mais importante do que a ação direta nas células parietais, liberando histamina. A histamina atua em receptores H2 acoplados a Gs, adenilato ciclase e aumento dos niveis de AMPc e ativação de PKA, levando a ativação da bomba de prótons. PKC e PKA fosforilam resíduos de aminoácidos na composição da bomba de prótons levando a sua ativação. (controlador hormonal: gastrina)
Ach por meio da ativação de receptores muscarinicos (M3) também levam a secreção ácida (controle neuronal: Ach)
As células epiteliais são produtoras de muco e bicabornato e nesse sistema existe um controle negativo, exercido pela somastotatina que vem das células B pilóricas, ela inibe a secreção de gastrina e inibe diretamente na liberação de histamina pelas células enterocromafins e também inibe diretamente as celulas parietais gástricas atuando em receptores específicos 
Alvos para ação de fármaco: 
-Antagonismo muscarínicos, porem bloqueia só o efeito de Ach, assim não são muito eficazes. Antagonista dos receptores H2: simetidina, ranitidina
-Inibidores da bomba de prótons: omeprazol, melhor classe para este fim, inibindo a etapa final.
-Antiácidos: bicabornato de sódio, que neutraliza os ions H+ secretados. 
Protetores de mucosa: fortificam a barreira de muco 
Prostaglandinas: estimulam secreção de muco e inibe a secreção ácida
Esogafo: esfíncter gastroesogafico inferior (doença do refluxo gastroesofagico)
Doenças Ácido-pepticas: doença do refluxo gastroesofagica (DRGE); ulcera péptica (gástrica e duodenal), lesão da mucosa associado a AINEs.
1.Redutores da acidez gástrica.
1.1 Antagonistas do receptor H2 de histamina: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina, inibição reversível competitivo. 
Farmacocinética: preparações para uso oral, intramuscular e por via intravenosa; bem absorvidos por via oral (boa disponibilidade); reduzem a secreção rápida em 60-70% da secreção ácida em 24 horas; baixa taxa de ligação proteica plasmáticas; baixa biotransformação hepática, eliminada na sua forma inalterada; atravessam barreira transplacentária; excreção no leite materno 
1.1.1Cimetidina: inibição das enzimas do citocromo P450. Interação medicamentosa com outros fármacos: efeitos adversos pelo aumento da concentração de outros medicamentos como anticoagulantes (varfarina), antidepressivos tricíclicos (imipramina e outros).
1.1.2 Ranitidina e famotidina: mais utilizadas (interação insignificante com enzimas CYP450, são drogas mais potentes)
Efeitos adversos: antagonistas H2 são bem tolerados, com baixa incidência de efeitos adversos, se existir: anorexia, vômitos, diarreia.
Famotidina: hemólise intravascular em gatos quando administrada por via intravenosa. 
1.1.3 Tolerancia: com a redução da secreção acida, aumenta PH, servindo como estimulo para secreção de gastrina (hipergastrenemia secundaria pelo uso de antagonistas de H2), estimulando secreção de histamina e vai competir com a droga, se ganhar leva ao aumento rebote da secreção ácida gástrica.
1.1.4 Usos terapêuticos: Ranitidina: mais utilizadas em cães e gatos, gastrite não ulcerosa; cicatrização de ulceras gástricas e duodenais não complicadas; DRGE; gastrinomas (raro) 
Equinos e potros: gastrite e erosão gástrica 
Cimetidina: também usada em equinos e potros com gastrite e erosão gástrica 
Famotidina: mais efetiva em reduzir secreção ácida que a ranitidina. 
02/12/19 Aula 2
1.2 Inibidores da bomba de prótons (h+, k+ ATPase): omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol. 
Possuem grupo piridina: anel aromático com heteroátomos de nitrogênio, grupo de enxofre (ambos se repetem em todos fármacos), grupo benzimidazol: duas estruturas cíclicas - anel aromático e uma que possui 2 nitrogenios.
Omeprazol e lanzoprasol são drogas que são comercializadas como mistura racêmica (dois isômeros juntos, o que desvia a luz para esquerda e para direita).
Ao desenvolvimento, separaram o isômero S do omeprazol -> Esomeprazol: tem vantagem de tempo de meia vida plasmática maior, então o efeito dele é maior comparado ao omeprazol.
Dexlansoprazol, maior tempo de meia vida comparado ao lansoprazol e esomeprazol, através do isômero-R de lansoprazol (isolado do Omeprazol também).
Todos tem eficiência como redutores da secreção acida, pela inibição irreversível da bomba de prótons
1.2.1 Mecanismo de ação geral: Todos eles são pro fármacos: desprovidas de ação farmacológica, então precisam da metabolização para a ativação da droga para produzir efeito, e essa metabolização acontece em meios ácidos, por isso tem comprimidos com revestimento entérico, assegurando a proteção do princípio ativo contra o PH do estomago e não deixando que ele tenha a metabolização precocemente.
 Essa capsula se dissolve, mas dentro delas tem microcápsulas que contem dentro de si o pro-fármaco, e elas são formas revestidas com essa proteção entérica. Tem também o medicamento em pó, mas junto dele tem bicarbonato de sódio pois o bicarbonato de sódio neutraliza o PH do estomago, não deixando que ativa a droga precocemente também. Se for adm via parenteral, não precisa se preocupar com a acidez do estomago. 
Se fosse adm a droga já ativa, diminuiria a biodisponibilidade pois ele reage com várias proteínas e muco da mucosa gástrica, então a quantidade de fármaco que conseguiria penetrar essa barreira seria bem menor, reduzindo o efeitoda droga.
Mecanismo de ativação dos pro-fármacos: Os pro-fármacos são ativados no interior das células dos canalículos intracelulares.
Explicação: em meio ácido, O H+ quebra ligação entre o enxofre e nitrogênio virando o ácido sulfênico (intermediário na biotransformação do fármaco). Mas esse ácido sulfênico por ser instável, ele perde uma molécula de água por meio de interação com a hidroxila e o hidrogênio ligado ao nitrogênio, sobrando a sulfenamida cíclica droga cíclica.
Enzima SH simboliza a bomba de H+ e tem resíduos de aminoacidos de cisteina que tem no seu radical grupos sulfidrilicos, que reage com o enxofre da sulfenamida cíclica por meio de ligação covalente de forma irreversível, só acaba o efeito quando novas bombas de prótons forem sendo sintetizadas.
Elas são bases fracas com PKA 3,9-5. Quando o fármaco for absorvido a nível intestinal, a droga alcança o sangue (com PH 7,1), então no sangue prevalece na forma molecular, ficando muito lipossolúvel, então quando ela alcançar a mucosa gástrica, que encontra as células parietais gástricas, penetra a membrana basolateral com facilidade por essa lipossolubilidade. 
Ela entra dentro da célula, mas dentro da célula tem um PH ácido em volta de 1,0, então a droga fica aprisionada por ficar na forma ionizada dentro da célula, mas isso é bom pois ali que a droga atua.
Resumindo: Drogas que inibem de modo irreversível a bomba de prótons: saída de H+, diminui potássio que culmina diminuir secreção de CL (Pois potássio acompanha cloreto já falado).
1.2.2 Comparação dentre fármacos: Inibidor de H2 (ranitidina) e IBPs (Omeprazol)
Secreção ácida como controle: maiores picos nas refeições, em períodos noturnos com uma secreção basal por não ter estímulos para a liberação da secreção ácida.
Ranitidina: Não são drogas tão eficientes para reduz a secreção acida durante uma refeição, mas são boas para reduzir a secreção basal. Reduz cerca de 60% secreção acida preante a um estimulo. 
Omeprazol: reduz secreção basal e também redução da secreção acida induzida pelo alimento, são melhores pois reduzem tudo. Reduz secreção acida de 80 – 95% perante a um estimulo.
1.2.3 Farmacocinetica 
Deve ser administrado pelo menos 30 minutos antes da refeição, para ter tempo de ter absorção e ser distribuída e alcançar seu alvo para inibir as bombas de prótons. O efeito não é imediato, pode demorar até uma semana pois depende da quantidade de bombas ativadas.
Administração por via oral (com revestimento entérico) e injetáveis 
Absorção rápida; alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas; tempo de meia vida de aproximadamente 1 hora; supressão prolongada da secreção ácida ; única dose diária afeta secreção por 2 a 3 dias, pois a inibição é irreversível, não dependente do tempo de meia vida. 
Metabolismo hepático por CYP hepáticas (principalmente as enzimas CYP2C19/CYP3A4). Se o animal tiver insuficiência renal, ele pode utilizar. Reduzir dose em pacientes com hepatopatia grave. Excreção urinaria de metabolitos. Atravessam a barreira placentária humana. 
Omeprazol inibe a enzima CYP2C19 e induz expressão de CYP1A1 e CYP1A2 podendo inibir a metabolização de fármacos e até o seu próprio metabolismo hepático 
Substancias contaminantes de ambientes e de alimentos tem potencial para gerar compostos carcinogênicos. A CYP1A1 e CYP1A2 que estão relacionadas a biotransformação de substancias que levam a metabolitos carcinogênicos, portanto o omeprazol pode ser carcinogênico por aumentar os níveis de substâncias carcinogênicas.
1.2.4 Interações medicamentosas 
Diminuição de fármacos biotransformados por enzimas CYP hepáticas.
Varfarina (depende de enzimas do CYP, que são inibidas pelos inibidores da bomba de prótons, aumentando a concentração de varfarina que é anticoagulante, prolongando seu efeito podendo ocasionar hemorragia) versus esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol 
Diazepam versus esomeprazol, omeprazol 
Ciclosporina versus omeprazol, rabeprazol
Omeprazol inibe a enzima CYP2C19 que é importante pro Clopidogrel que é um pro fármaco, precisando ser biotransformada pra levar a um metabolito ativo e depende da enzima CYP2C19, não tendo o efeito anti coagulante esperado
IBPs, diminuem a absorção de vitamina B12, minerais (sais de Fe, Ca+2, Mg+2), cetoconazol, outros. 
1.2.5 Efeitos adversos 
Efeitos adversos mais comuns: náuseas, constipação, flatulência, diarreia, dor abdominal. Podem diminuir a absorção oral de vitamina B12. Hipergastrinemia. Pode haver hipersecreção ácida de rebote após interrupção do IBP (vai ter alta concentração de gastrina e secreção acida). Risco aumentado de fraturas osseas (uso crônico de IBPs – em humanos). Maior susceptibilidade a algumas infecções (Clostridium difficile, Salmonella, Shigella, E. coli, Campylobacter)
1.2.6 Usos terapêuticos 
Omeprazol (cães, gatos, equinos)
Cicatrização de ulceras gástricas e duodenais. Doença do refluxo gastroesofágico (esofagite erosiva e refratária ao tratamento com antagonistas H2). Prevenção de recidivas de ulceras gástricas associadas ao uso continuo de AINEs. 
1.3 Antiácidos: tratamentos de doenças ácido pépticas.
Mecanismo de ação: aumenta o PH gástrico por neutralização da acides instragastrica.
Podem causar elevação secundaria de gastrina. E se interromper abruptamente pode causar efeito rebote. 
A maioria dos antiácidos podem elevar o PH urinário interferindo na secreção de alguns fármacos que usam esse meio de excreção.
São divididos em antiácidos sistêmicos: Tem absorção sistêmica, tais como: bicarbonato de sódio NaHC03: interagem com HCL e forma Nacl + água e Co2, por isso a pessoa arrota
Reagem com o ácido clorídricos formando sais como cloreto de cálcio: e esse calcio pode estimular a secrecao de gastrina
Hidróxido de alumino relaxa a musculatura lisa e pode causar constipação intestinal
Hidróxido de magnésio como efeito adverso tem efeito laxante osmótico. 
09/12/19 
2. Protetores da mucosa gástrica 
2.1 Misoprostol: análogo sintético da PGE1 que tem semelhança estrutural e funcional da PGE2 que diminui secreção ácida e aumenta a produção de muco. Quando usado pra proteção gástrica, estimula também motilidade de musculatura lisa uterina, então em animais prenhes, é contraindicado o uso. É de uso único hospitalar, tem venda proibida. 
2.2 Sucralfato: quando administrada por via oral, em meio acido o hidróxido de alumínio separa dos grupos sulfatos, formando sal de alumínio + sacarise sulfatada repleta de cargas negativas, quando existe lesão tecidual gástrica leva a exposição de protéinas com resíduos de aminoácidos carregados positivamente, aí a sacarosa sulfatda se liga a essas proteínas no local da lesão, e também são ligadas varias moléculas de água, formando uma substancia gelatinosa forrando a mucosa gástrica, dessa forma ele reveste a mucosa gástrica em sítios de lesão. 
Assim, ele não é redutor da produção ácida e nem neutraliza o pH, ele reveste. Ele também pode estimular a produção de prostaglandinas (PGE2, PGI2) e de muco, efeito citoprotetor adicional. Deve ser administrado 2 horas de pois de outro medicamento, pois pode diminuir a absorção de outros fármacos. Ele tem um potencial bem reduzido de afetar microbiota gástrica. Medicamentos que alcalinizam o ph gástrico (como bloqueadores de canais de potássio ?), pode favorecer o desenvolvimento de infecções, inclusive que pode levar a pneumonia. Nesses casos, pode-se usar o sucrafato, que não levam a essas situações. Leva a constipação instestinal por liberar hidroxido de alumino em pH acido que estimula musculatura lisa a relaxar e diminui a motilidade.
3. Fármacos que alteram a motilidade do TGI 
3.1 Purgativos: agentes que aumentam o trânsito intestinal, acelerando a passagem de alimentos e sua eliminação, acelera a eliminação do bolo fecal formado e produtos da alimentação que ainda não viraram bolo fecal 
3.2 Procinéticos: agentes que aumentam a motilidade da MLTGI sem interferir no ritmo normal do peristaltismo. Atua nos segmentos iniciais do intestino delgado sem causar purgação.
3.3 Antidiarreicos: que diminuem a motilidade 
3.4Antiespasmodicos: que diminuem o tônus da MLTGI 
3.2 Procinéticos 
3.2.1 Usos terapêuticos: -doença do refluxo gastroesofagico (DRGE) pois, o conteúdo gástrico tende a retornar para o esôfago, assim precisa aumentar a velocidade do esvaziamento gástrica e por meio de aumentar o tônus da ML no esfíncter superior. E os agentes procinéticos realizam essas duas funções 
-Estase (paresias/hipomotilidade) gástrica/intestinal sem que haja obstrução mecânica, pois pode causar uma perfusão por aumento de motilidade.
-Constipação intestinal.
3.2.2 TGI: atividades contrátil, absortiva e secretora: Hormônios circulantes atuam controlando as funções do TGI assim como as divisões simpáticas e parassimpáticas e também pelo sistema nervoso entérico 
Inervação do TGI: Inervação extrínseca (inervação simpático e parassimpático)
Inervação instrinseca (SNE)
Plexo submucoso: entre a camada submucosa e a camada muscular circular, é responsável pelo controle das secreções a nível de TGI 
Plexo mioenterico: Entre a camada muscular e longitudinal, responsável pela função motora
Há a comunicação entre esses plexos por fibras proveniente do sistema nervosa simpático e parassimpático, comunicação da inervação extrínseca e a intrínseca.
 As fibras simpáticas, são principalmente por fibra pos ganglionares, já na divisão parassimpática são na maioria fibras pré ganglionares. Além disso tem fibras neuronais aferentes, cujo corpos celulares estão fora do SNC, como na mucosa gástrica/instestinal, e essas fibras conduzem estímulos periféricos até o SNCl ou ate gânglios pré vertebrais. Essas vias aferentes também se comunicam com os plexos mioentericos e submucosos. 
3.2.3 Rede neural que desencadeia e gera a resposta peristáltica gástrica/intestinal 
Células enterocromafins: armazenam serotonina, perifericamente é um importante mediado que é produzida por outros tipos de células, que não neuronais, a partir do triptofano. Quando tem a presença de alimento no lúmen exerce uma pressão sobre as paredes intestinais, assim como agentes químicos (drogas quimioterápicas), levando a ativação de células enterocromafins, e assim elas liberam serotonina (5HT).
 Serotonina liberada vai atuar em receptores expressos em vias neuronais aferentes extrínsecas como o nervo vago (divisão parassimpática) e essa ativação é por via de receptor 5HT3 (são do tipo inotrópico, então quando a serotonina se liga forma canais de membrana aumentando a permeabilidade a íons sódios e cálcio), e esses neurônios são pseudounipolar e atua principalmente na zona de gatilho que está associado ao centro do vomito, que causa nausea, vômitos. Também ativa as vias aferente intrínsecas que atuam nos receptores 5HT1P que são receptores acoplado a proteína Gi/Go que inibem o sistema efetor adenilato ciclase, mas ainda não sabem muito bem qual é a proteina G.
 Os 5HT4 são receptores acoplados a Gs -> AC -> [Ca²] -> estimula a liberação dos neurotransmissores que esse neurônio primário produz e armazena (acetilcolina e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina – CGRP), ACH -> ativa interneurônios do plexo mioentérico -> ACH -> ativa por meio de receptores nicotínicos neurônios motores do plexo mioentérico.
Os neurônios motores podem ser: excitatório -> libera ACH -> M3 ->contração.
Nesse neurônio possuem também receptores D2 (dopaminergicos, acoplados a Gi/Go, 5HT4R -> Gs -> Aumenta ACH.
Neurônios inibitórios: produz peptídeo vasoativo intestinal (VIP) e NO -> levam ao relaxamento.
Ambos neurônios participam na modulação do TGI, modulando o peristaltismo desde a boca até o anus.
IMAGEM QUE ACHO QUE CAI NA PROVA:
2 e 3: interneuronios do plexo mioenterico (ascendente e descendente).
1: neurônio aferente intrínseco que libera ach, que interage com os interneuronios ascendentes ou descendente que liberam ach que atuam nos receptores nicotínicos que estão nos neurônios motores excitatórios (6) que libera ach estimulando contração e estimula tbm neurônios motores inibitórios (5) NO que levam ao relaxamento.
No SNE há liberação de dopamina pelos plexos submucosos e mioentericos e nos neurônios motores excitatórios há receptores D2 (Gi) e esses tbm expressam receptores 5-HT4R, quando ativados os receptores D2 inibem a liberação da ACH, reduzindo a ativação de receptores M3 reduzindo a motilidade do TGI (diminui as pressões do esfíncter esofágico inferior e intragástrica)
· Fármacos
1.Agonistas muscarínicos: 
1.1 Betanecol (M3): DRGE: pois aumenta o tônus da musculatura, mas não preserva o ritmo normal do peristaltismopois são agonistas nos muscarínicos e não os receptores nicotínicos; na gastroparesia aumenta o esvaziamento gástrico , pormém esses fármacos não são usados mais para essa finalidade.
1.2 Neostigmina (anticolinesterase): É um inibidor de anticol, aumenta os níveis de ACH, tendo efeito sobre os receptores nicotínicos e muscarínicos, porem causa muitos efeitos adversos. 
Ambos não costituem abordagem eficaz ao tratamento dos distúrbios da motidilidade GI: pouca atividade propulsora efetiva.
Efeitos adversos: salivação excessiva, bradicardia, náuseas, vômitos.
2.Antagonistas dos receptores da dopamina
Uma via indireta para o aumento do peristaltismo e do tônus mediados pela ACH. 
2.1 Metoclopramida: antagonista D2, agonista em receptores 5-HT4 e antagonistas em receptores 5-HT3). Atravessa a BHE. Atua além da ZG, também no núcleo trato solitário (5-HT3, D2, M, H1, NK1, CB1
2.2 Domperidona: antagonista D2 somente. Não atravessa BHE
Leva ao aumento da amplitude peristáltica do esôfago, aumento da pressão do esfíncter esofágico inferior, aumenta o esvaziamento gástrico. Eles podem atuar na zona de gatilho dos quimiorreceptores. Podem atuar como anti eméticos e antináusea. 
Metoclopramida: modulador de receptores da serotonina, agonista em receptores 5-HT4 (efeito procinético poi aumenta a atividade seritoninérgica -> aumenta libração de ACH no mm liso e ativa neuronios motores excitatórios do plexo mioentérico) e antagonistas em receptores 5-HT3 (aferente vagal e central) que estimula o centro do vomito, portanto ela é um antiemético por esse antagonismo e também por ser antagnonista de D2.
Os neurônios motores dos plexos mioentericos dos tipos excitatórios possuem receptores pre sinápticos D2, e também expressam receptores 5-HT4. A metoclopramida também é agonista desses receptores. 
2.1.2 Efeitos importantes: procinéticos e antiemeticos 
Na zona do gatilho também tem receptores 5-HT3, além dos receptores D2 --> efeito antihemético.
2.1.3 Farmacocinética: preparações orais e injetáveis; boa absorção em via oral. T1/2 vida 4-6 horas. Cpmax de 1 hora. Metabolismo hepático (conjugação: sulfatação e glicuronídeos). Excreção urinaria 
2.1.4 Usos terapêuticos: DRGE por aumentar o tônus e em situações de gastroparesia (por aumentar o esvaziamento -> efeito prócinético).
Porem a maior ação da metoclopramida é como agente antiemético e antinauseante que geralmente acompanham as síndromes de dismotilidade do TGI
2.1.5 Efeitos adversos: alterações de comportamento; depressão; agressividade; convulsão pela alta dose 
2.2 Domperidona: não atravessa facilmente a barreira hematoencefalica, diminuindo efeitos adversos a nível de SNC. São restringidos ao agonismo em receptores D2 na zona do gatilho dos quimiorreceptores. Apresentam no TGI superior. 
3. Moduladores dos receptores da serotonina: 5-HT3, 5-HT4
Farmacos: Cisaprida, Alossetrona, Tegaserode, prucalorida..
3.1 Cisaprida: agonista 5-HT4 e antagonista 5-HT3. Mecanismo semelhante a metaclopramida. Atravssa BHE também e atua no núclo trato solitário, efeito procinético e antinauseante e antihemético.
Estimulam a motilidade GI desde o esfíncter esofágico inferior até o cólon descendente (diferente da metaclopramida e domperidona).
3.1.1 Usos clínicos: DRGE; estase gástrica/intestinal; constipação (gatos); emese induzida por quimioterápicos 
3.1.2 Efeitos adversos: arritmias cardíacas graves (prolongamento intervalo QT – interação com canais K+ retificadores tardios, prolongando o platô, entra mais cálcio e causa uma arritmia porpos despolarização); diarreia; dor abdominal. 
4.Motilídeos: macrolídeos: eritromicina 
As células enterocromafins produzem hormônio motilina, e os receptores pra elas são Gq, quando a motilina atua sobre os receptores, induzem a contração da musculatura lisa, aumentando o tônus do tecido do TGI superior.
 Os motilideos mimetizam as ações da motilina. Foram descobertas através dos efeitos adversos: diarreia, dor abdominal 
Receptores em células musculares lisas e nos neurônios entéricos (neurônios motores mioentericos excitatórios) (GqPCR)
Doses sub-antimicrobianas – pra produzirir efeito procinetico, mas não pra produzir efeito de antibiótico (aumenta pressão esfíncter esofágico inferior (usado na DRGE); aumento da contratilidade do estomago e ID; sem efeito na motilidade do intestino grosso), mesmo em doses sub-antimicrobianas podem produzir resistências de cepas, pode haver a alteração da flora microbiana levando a proliferação de alguns microrganismo causando a colite pseudomembranosa (Clostridium) pode haver situações de intoxicação e há desenvolvimento rápido de tolerância à eritromicina pela dessensibilização dos receptores. Assim o uso fica limitado, é utilizado em casos refratários a outros fármacos.
4.Antagonistas H2: são redutores da acidez gástrica: ranitidina e nizatidina 
Mecanismo: Inibem a enzima acetilcolinesterase: aumenta os efeitos da acetilcolina, aumentando esvaziamento gástrico e aumenta movimentos peristalticos e tonus da musculatura do ID e IG.
O efeito prócinético é obritdo na dose usual como redutor da acidez gástrica.
No geral, os agentes procineticos não produzem efeitos laxativos devido a preferência de ação no plexo mioenterico alto, por isso eles pouco atuam no intestino grosso, exceto os agentes colinérgicos. 
Acabamos os prócinéticos..
Revisando: constipação intestinal: Dificuldade e diminuição na evacuação levando a fezes endurecidas.
A quantidade de líquidos é o determinante principal do volume e da consistência das fezes. Precisa de um equilíbrio da ingestão e secreção de agua e eletrólitos e a absorção ao longo de todo o TGI. 
Mecanismos neuro-humorais, patógenos e fármacos podem levar ao desiquilibro SLIDE 
Causas: baixa ingestão de fibras dietéticas, fármacos, distúrbios hormonais, distúrbios neurogênicos e doenças sistêmicas. 
-Laxantes, laxativos, evacuantes: laxação.
-Laxação: evacuação do material fecal formado no reto 
-Catarticos, purgantes: catarse ou purgação 
-Catarse ou purgação: eliminação de material fecal não formado, geralmente na forma liquida, de todo o intestino grosso. 
1.Laxantes formadores de volume
Celulose é um polissacarídeo pouco fermentado. Lignina favorece as ligações entre cadeias de celulose, causando mais resistência 
Quando se tem essa matéria no lúmen intestinal, essas fibras são moléculas que se ligam a agua, fazendo com que a massa fecal aumente seu volume, pois está colocando no conteúdo fecal, substancias que incorporam água. O aumento do volume estimula os movimentos peristálticos, aumentando a defecação. De nada adianta consumir fibras e não consumir água. Vai passar no TGI dos mamíferos monogástrico sem nenhuma fermentação. 
Casca do pslio: é fonte de mucilagens e gomas, em presença de água forma uma substancia viscosa, levando a incorporação de moléculas de água, isto contribui para o aumento do volume fecal, e a casca do psilio pode ser fermentada, proliferando microrganismo, a massa de microrganismo e agua contribui pro aumento do volume fecal 
Metilcelulose: derivado da celulose, pouca fermentação; absorvem água e aumenta o volume fecal.
Fibras diatéticas: Fibras da dieta (fermentação) -> Acidos graxos de cadeia curta (efeito prócinéico), ou aumentam a contagens de bactérias (aumentam volume fecal e trânsito intestinal.
Fibras não fermentadas: podem atrair água e aumenta o volume fecal (metilcelulose e policarbofila)
1.1 Contraindicações: em situações mais graves, com sintomas obstrutivos, megacolon, megarreto ou desidratados 
1.2 Efeitos adversos: distensão abdominal (timpanismo) (mais comum com fibras fermentáveis)
Policarbofila cálcica: libera cálcio no intestino, então não pode ser utilizada quando houver restrição de alimentos que contenha cálcio, NUNCA USAR JUNTO DE TETRACICLINA.
2. Laxantes estimulantes (irritantes): estimulação do SNE -> prócinético.
Derivados difenilmetano: bisacodil; picossulfato de sódio
Laxantes antraquinônicos: aloé, cascara sagrada, sena (antraquinonas)
Oleo de rícino (ácido ricinoleico)
Mecanismo de ação: Induzem de inflamação branda e limitada dos intestinos delgado e grosso, acumulo de água e eletrólitos, aumento da motilidade intestinal (aumento da secreção colonica de eletrólitos e líquidos)
2.1 Bisacodil: pro fármaco, precisa ser hidrolisado por esterases intestinais pra produzir efeito laxante. Ingerir os comprimidos sem tritura-los, evitar ingestão de leite ou antiácidos. Princiio ativo do lactourga.
Pode causar disfunção atônica do cólon (destruição do plexo mientérico; não deve ser usado por mais de 10 dias consecutivos). 
Excreção as fezes (5% absorção e eliminação renal – glicoconjugados).
2.2 Agarol (picosslfato de sódio)
2.3 Laxantes antraquinônicos: contem na sua composição substancias químicas que tem um núcleo antraceno (compostos aromáticos policíclicos), derivado de plantas: alóe, cassia acutifólia, espinheiro cerval. Baixa absorção no ID; dependem da ativação no IG (efeito laxante de 6 a 12 horas após a ingestão). Compostos ativos: absorção no IG - excreção na bile, saliva, leite e urina.
Efeitos adversos: melanose colonica (infiltrado de mastócitos com muitos pigmento no seu interior); 
2.4 Oleo de rícino: derivado das sementes da mamona. Ricina (proteína toxica); óleo (triglicerídeo do acido ricinoleico)
Triglicerideo do acido ricinoleico sofrem ação das lipases ID, liberando glicerol e ácido ricinoleico: estimula a secreção de líquidos e eletrólitos: aumentam o transito intestinal.
Potencial efeito tóxico SNE e epitélio intestinal: raramente ultilizado.
3. Laxantes emolientes fecais: amolecem as fezes 
Docusato sódico, docusato cálcico, óleo mineral 
Sais de docusato: surfactantes aniônicos, diminuem a tensão superficial das fezes
Óleo mineral: mistura de hidrocarbonetos alifáticos extraídos da vaselina; penetra e amacia as fezes; pode diminuir reabsorção de água.
Efeitos adversos: diminuição da absorção de compostos lipossolúveis (vitamina A, D E e K).
4.Laxantes osmóticos: retenção de água nas fezes. São compostos solúveis, porem não absorvíveis - aumentam a liquefação das fezes.
Hidróxido de magnésio (leite de magnésia), citatro de magnésio, sulfato de magnésio, fosfato de sódio: laxantes salinos.
Em casos de altas doses: soluções hiperosmóticas - causam rápida eliminação das fezes (purgativos/catarticos).
Devem ser evitados em pacientes com IR (dirturbios eletrólicos).
Sais de fosfato: bem asorvidos; precisam ser adm em doses maiores para induzir catarse.
SORBITOL, LACTULOSE, MANITOL: açucares não absorvíveis, causam flatulência e cólicas
4.1 Polietietilnoglicol (PRG balanceado).
Todos são inertes, não absorvíveis, osmoticamente ativos 
Soluções isotônicas (mistura isotônica de sulfato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio) para limpeza colonica completa antes de procedimentos endoscópicos GI): efeito osmótico sem perda de eletrólitos, esta em uma solução isotônica (íons em equilíbrio), evitando a perda de eletrólitos do organismo
Constipação intestinal crônica (pó de PRG – doses menores: essa peparação não contém eletrólitos, volumes maiores podem causar desvios iônicos).
5.Farmacos antidiarreicos 
Diarreia: evacuação rápida de fezes liquidas, muitas vezes associadas a desequilíbrios na quantidade de líquidos absorvidos ou no tempo de permanência do intestino 
Fármacos: fármacos antissecretores e supressores da motilidade 
5.1 Opioides: loperamida, difenoxilato |(metabólito ativo: difenoxina), elixir paregórico
Mecanismo de ação: tem receptores μ em neurônios motores do plexo mioenérico baixo onde atua os opioides, entãodiminui ACH (pois esses neuronios liberam ACH) -> diminui peritaltismo intestinal.
Não atravessam BHE. 40 –5x mais potente que a morfima como antidiarreico. Não exibe atividade analgesica potencial de adiçcção. Aumenta o temp de transito no ID e do trajeto boca – ceco. Aumento tonus esfincter anal -> incontinencia anal.
· Agentes antieméticos. 
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