Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
1 ANTIINFLAMATÓRIOSNÃO-ESTEROIDAIS AINES RANG, H. P., DALE, M. M. - Farmacologia. 5 ed. - Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2003. Profª.Monara Bittencourt de Amorim 11 AUTACÓIDES São substâncias Derivadas do Metabolismo do Ácido Araquidônico - AA 22 2 ORIGEM DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 33 C O O CH H2C H2C (CH2)2 R O P Choline O (Ethanolamine) O Choline PO R(CH2)2H2C H2C CHHO + H2O COOH AA PL PLA2 44 3 Ácido Araquidônico 5-Lipoxygenase Cyclooxygenase 5-HPETE 5-HETE PGG2 LTA4 PGH2 LTB4 LTC4 TxA2 PGI2 LTD4 PGD2 PGF2α PGE2 LTE4 TxB2 6-keto-PGF1α Leucotrienos Tromboxanos Prostaglandinas55 Fosfolipídios da membrana celular Fosfolipase A2 Ácido Araquidônico TxATxA22PGIPGI22 PGDPGD22 PGEPGE22 PGF2PGF2αααααααα PGGPGG22 PGHPGH22 COX AINEsAINEsXX5-LIPOX 55--HPETEHPETE LTALTA44 LTBLTB44 LTCLTC44 LTELTE44 LTDLTD44 55--HETEHETE ↑ VASODILATAÇÃO Responsáveis também por fenômenos inflamatórios. Os LT estão aumentados em asmáticos, e são os responsáveis pelo ↑ da broncoconstricção. 66 4 CicloCiclo--oxigenases oxigenases (COX) (COX) •• COXCOX--1 (ou fisiológica)1 (ou fisiológica) –– constitutivaconstitutiva –– estímulo fisiológicoestímulo fisiológico –– liberaçãoliberação •• plaquetas plaquetas --> tromboxana A> tromboxana A22 •• endotélio endotélio --> prostaciclina (PGI> prostaciclina (PGI22)) •• rim rim --> prostaglandina E> prostaglandina E22 (PGE(PGE22)) •• COXCOX--2 (ou inflamatória)2 (ou inflamatória) –– Induzida por um estímulo inflamatório Induzida por um estímulo inflamatório --> ex.: IL> ex.: IL--11 –– Constitutiva no rim, cérebro, etc Constitutiva no rim, cérebro, etc •• prostaglandinasprostaglandinas •• radicais livres oxigenados radicais livres oxigenados --> inflamação> inflamação •• COXCOX--3 (parece ser inflamatória)3 (parece ser inflamatória) –– Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos.Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos. 77 CicloCiclo--oxigenases oxigenases (COX) (COX) Sítio catalítico plaqueta Canal de acesso 88 5 AçãoMetabólito PGF2αααα Broncoconstrição e Contração Uterina TXA2 Vasoconstrição, Agregação plaquetária PGI2 Inibição Agregação Plaquetária, Citoproteção Gástrica, Vasodilatação,Sensibilização a Dor PGE2 Febre,Citoproteção Gástrica, Vasodilatação, Sensibilização a Dor LTB4 Quimiotaxia, Aderência leucocitária LTC4 LTD4 LTE4 PGD2 Vasodilatação Periférica, Broncoespasmo Propriedades Farmacológicas dos Principais Propriedades Farmacológicas dos Principais Metabólitos do Ácido AraquidôdinicoMetabólitos do Ácido Araquidôdinico Aumento da Permeabilidade Vascular, Broncoespasmo 99 COX-1 COX-2 Prostaglandinas “Boa” AINEs “Ruim” 1010 6 ANTIINFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES e NÃO-ESTERÓIDES (AINEs) 1111 Antiinflamatórios Antiinflamatórios NãoNão--esteróidesesteróides 1212 7 HistóricoHistórico AC - Hipócrates que recomendava uso de folhas Salix alba vulgaris (salgueiro) para aliviar dores e cicatrizar feridas; XVIII - Reverendo Edmund Stone – Propriedades curativas da casca do Salgueiro branco no estado febril 1829 - Leroux isolou e testou o principio ativo da casca do Salgueiro com propriedades antipiréticas – Salicina 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina 1897: extração da fórmula do AAS - por Felix Hoffmann, químico alemão do laboratório de Friedrich Bayer 1899:Dreser introduziu o uso clínico do AAS 1900: BAYER produz 4,2 toneladas 1919: marca passa para domínio público 1970 - Vane (Nobel 1982) associou a inibição de PGs com os antiinflamatórios Atualmente – Descoberta dos inibidores da COX-2 1313 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor Spirea in= novos medicamentos 1414 8 Indicações dos AINEsIndicações dos AINEs •• Patologias dolorosas e inflamatPatologias dolorosas e inflamatóórias crônicasrias crônicas –– Artrites Artrites –– inflamação de junta ou articulaçãoinflamação de junta ou articulação –– Artrose Artrose –– artrite degenerativaartrite degenerativa –– Bursites Bursites -- inflamação de uma bursa sinovialinflamação de uma bursa sinovial –– Reumatismos Reumatismos –– inflamação, degeneração ou alteração metabólica do inflamação, degeneração ou alteração metabólica do tec. Conjuntivo (juntas, tendões, músculos e bbursa sinovial)tec. Conjuntivo (juntas, tendões, músculos e bbursa sinovial) –– TendinitesTendinites –– Dores diversas (cefaléia, mialgia, dor de dente etc)Dores diversas (cefaléia, mialgia, dor de dente etc) •• Outras indicaçõesOutras indicações –– Dismenorréia Dismenorréia –– cólicas menstruais dolorosascólicas menstruais dolorosas –– Febres e síndromes febris (antipiréticos)Febres e síndromes febris (antipiréticos) –– Antiagregantes plaquetariosAntiagregantes plaquetarios 1515 AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINEs � Efeitos antiinflamatórios: � Efeitos analgésicos: redução da dor � Efeitos antipiréticos: redução da Temp. ↓↓↓↓ PROSTAGLANDINAS ↓↓↓↓ RESPOSTA INFLAMATÓRIA ↓↓↓↓ PROSTAGLANDINAS QUE SENSIBILIZAM NOCICEPTORES DA DOR HIPOTÁLAMO ↓↓↓↓ PGE 1616 9 Efeito Antiinflamatório Fosfolipídios de membrana PLA2 Ácido Aracdônico Ciclooxigenase 1 Lipoxigenase PGG25-HEPE 5-HETE LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 Leucotrienos PGH2 PGI2(prostaciclina) PGD2 PGE2 PGF2ααααTxA2 TxB2 Tromboxanos 6-keto-PGF1 αααα Prostaglandinas Ciclooxigenase 2 ou Citocinas Fatores de crescimento Endotoxinas (AINEs)-Estímulo + 1717 Fármacos Analgésicos e Antipiréticos “Divinum“Divinum“Divinum“Divinum“Divinum“Divinum“Divinum“Divinum estestestestestestestest opusopusopusopusopusopusopusopus sedaresedaresedaresedaresedaresedaresedaresedare dolorem”dolorem”dolorem”dolorem”dolorem”dolorem”dolorem”dolorem”........ (Divino(Divino(Divino(Divino(Divino(Divino(Divino(Divino éééééééé oooooooo trabalhotrabalhotrabalhotrabalhotrabalhotrabalhotrabalhotrabalho dededededededede aliviaraliviaraliviaraliviaraliviaraliviaraliviaraliviar aaaaaaaa dor)dor)dor)dor)dor)dor)dor)dor) HipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócratesHipócrates 1818 10 DorDor “Experiência sensorial e emocional desagradável associada com lesão tecidual ” Efeito analgésicoEfeito analgésico --Estimulação local das fibras de dor Estimulação local das fibras de dor --Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal que aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia)que aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia) A dor é resultante de:A dor é resultante de: Principais mediadores envolvidos:Principais mediadores envolvidos: --Bradicinina, PGEBradicinina, PGE22, citocinas, neuropeptídios, citocinas, neuropeptídios 1919 Estímulos dolorososEstímulos dolorosos 1.1. mecânicosmecânicos (espasmo (espasmo muscular);muscular); 2.2. térmicostérmicos (T > 45(T > 45ooC);C); 3.3. químicosquímicos (subst. químicas)(subst. químicas) 2020 11 Ação Central Opióides Antidepressivos Antiepiléticos Ação Periférica Antiinflamatórios não-esteróides Anestésicos locais ClassificaçãoClassificação Fármacos analgésicos: Fármacos antipiréticos: Antiinflamatórios não-esteróides 2121 Efeito antipiréticoEfeito antipirético •• FebreFebre:: ElevaçãoElevação dada temperaturatemperatura corporalcorporal acimaacima dede 3737 ooC,C, mediadamediada pelapela elevaçãoelevação dodo limiarlimiar termorregulatóriotermorregulatório hipotalâmicohipotalâmico.. •• HipertermiaHipertermia:: ElevaçãoElevação dada temperaturatemperatura corporalcorporal acimaacima dodo limiarlimiar hipotalâmico,hipotalâmico, secundáriasecundária aa dissipaçãodissipação dede calorcalor insuficienteinsuficiente •• SíndromeSíndrome FebrilFebril:: Inapetência,Inapetência, cefaléia,cefaléia, taquicardia,taquicardia, taquipnéia,taquipnéia, oligúria,oligúria, dordor nono corpo,corpo, calafrios,calafrios, sudorese,sudorese, náuseanáusea ee vômitos,vômitos, delírio,delírio, convulsõesconvulsões etcetc.. 2222 12 •• InibidoresInibidores nãonão--seletivosseletivos dada COXCOX •• InibidoresInibidores seletivosseletivos dada COXCOX--22 ••InibidoresInibidores seletivosseletivos dada COXCOX--33 Mecanismo de ação dos AINEs: Inibição da ciclo-oxigenase 2323 SalicilatosSalicilatos Ác. AcetilsalicílicoÁc. Acetilsalicílico Derivados do paraDerivados do para--aminofenolaminofenol paracetamolparacetamol Indóis e indazóisIndóis e indazóis indometacinaindometacina Ácidos antranílicosÁcidos antranílicos mefenâmicomefenâmico Ácidos Enólicos (oxicans)Ácidos Enólicos (oxicans) piroxicampiroxicam Ácido heteroarilacéticoÁcido heteroarilacético diclofenacodiclofenaco Ácidos ArilpropiônicosÁcidos Arilpropiônicos IbuprofenoIbuprofeno AlcanonasAlcanonas nabumetonanabumetona PirazolônicosPirazolônicos fenilbutazonafenilbutazona Inibidores não-seletivos da COX 2424 13 Salicilatos: derivados do ácido Salicilatos: derivados do ácido SalicílicoSalicílico 2525 SalicilatosSalicilatos - ↓↓↓↓ Doenças tromboembólicas Análgesico - dores de fraca e moderada intensidade Antipirético - ↓↓↓↓ rápida e eficaz da temperatura corpórea Antiinflamatório - fraco Antiagregante plaquetário Ác. Orgânico simples - pKa = 3,5; Meio ác. estômago mantém grande parte sob forma não ionizada, favorecendo absorção ÁCIDO FRACO H+ HA A- + H+ H+ H+ H+ HA A- + H+ H 2626 14 AspirinaAspirina ��BemBem absorvidaabsorvida porpor viavia oraloral ��MeiaMeia--vidavida 1515 minutosminutos ��InibiçãoInibição irreversívelirreversível dada ciclociclo--oxigenaseoxigenase ��AumentaAumenta oo tempotempo dede sangramentosangramento �� Pacientes apresentam sensibilidade (asma) � Anti-térmico, analgésico e antiinflamatório � Síndrome de Reye (insuficiência hepática e coma) � Apresenta problemas GI 2727 Intoxicação por AspirinaIntoxicação por Aspirina ��LeveLeve:: Cefaléia,Cefaléia, vertigens,vertigens, confusãoconfusão mentalmental ��SeveraSevera:: sintomassintomas SNCSNC ee distúrbiodistúrbio ácido/baseácido/base ��HipertermiaHipertermia ee desidrataçãodesidratação.. ��TratamentoTratamento:: sintomáticosintomático ++ diuresediurese alcalinaalcalina 2828 15 COX-1 COX-2 AAS AAS MA: Acetilação covalente da Serina 530 - ligação irreversível 2929 Derivados metilados dos Derivados metilados dos Indóis e IndazóisIndóis e Indazóis •• InibeInibe ciclociclo--oxigenaseoxigenase •• BemBem absorvidoabsorvido porpor viavia oraloral.. •• UtilizadoUtilizado essencialmenteessencialmente comocomo antianti--inflamatórioinflamatório • Usado para crise aguda de gota ( Ác úrico no sgue) • Não se usa como anti-térmico e analgésico • Apresenta problemas GI Indometacina (Indocid)Indometacina (Indocid) 3030 16 Ácido Ácido mefenâmicomefenâmico ((PonstanPonstan)) •• InibeInibe ciclociclo--oxigenaseoxigenase •• BemBem absorvidoabsorvido porpor viavia oraloral •• UsadoUsado comocomo AI,AI, analgésicoanalgésico ee antipiréticoantipirético •• UsadoUsado tambémtambém parapara dismenorréiadismenorréia •• ApresentaApresenta problemasproblemas GIGI (diarréia)(diarréia) •• SemSem vantagensvantagens sobresobre osos outrosoutros AINEsAINEs Ácidos Antranílicos (Fenamatos)Ácidos Antranílicos (Fenamatos) 3131 Derivados enólicos (Oxicams)Derivados enólicos (Oxicams) Piroxicam (Feldene)Piroxicam (Feldene) •• InibeInibe ciclociclo--oxigenaseoxigenase • Atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória •• BemBem absorvidoabsorvido porpor viavia oraloral •• MeiaMeia--vidavida longalonga ((11 x/x/ dia)dia) •• UsadoUsado essencialmenteessencialmente comocomo antianti--inflamatórioinflamatório.. •• ApresentaApresenta problemasproblemas GIGI 3232 17 Derivados do Ácido HeteroDerivados do Ácido Hetero--arilaril-- acético e fenil acéticoacético e fenil acético Diclofenaco (Voltaren)Diclofenaco (Voltaren) •• InibeInibe ciclociclo--oxigenaseoxigenase •• BemBem absorvidoabsorvido porpor viavia oraloral •• UsadoUsado essencialmenteessencialmente comocomo antianti--inflamatórioinflamatório.. •• ApresentaApresenta problemasproblemas GIGI (<AAS(<AAS ee Indometacina)Indometacina) •• UsadoUsado tambémtambém parapara dismenorréiadismenorréia.. 3333 Ibuprofeno (Motrin)Ibuprofeno (Motrin) •• InibeInibe ciclociclo--oxigenaseoxigenase •• BemBem absorvidoabsorvido porpor viavia oraloral •• AltaAlta concentraçãoconcentração emem líquidolíquido sinovialsinovial •• UsadoUsado essencialmenteessencialmente comocomo antianti--inflamatórioinflamatório.. •• ApresentaApresenta problemasproblemas GIGI (<AAS(<AAS ee Indometacina)Indometacina) UsadoUsado tambémtambém parapara dismenorréiadismenorréia Ácidos ArilpropiônicosÁcidos Arilpropiônicos 3434 18 AlcanonasAlcanonas Nabumetona •• InibidorInibidor fracofraco dada ciclociclo--oxigenaseoxigenase •• AtividadeAtividade analgésicaanalgésica ee antinflamatóriaantinflamatória •• PróPró--fármacofármaco:: metabólitometabólito ativoativo:: Ácido 6-metóxi-2- naftilacético •• PotentePotente analgésicoanalgésico •• AntitinflamatórioAntitinflamatório moderadomoderado 3535 Inibidores seletivos da COXInibidores seletivos da COX--22 FuranonasFuranonas RofecoxibRofecoxib PirazóisPirazóis CelecoxibCelecoxib Ácido indolacéticoÁcido indolacético EtodolacoEtodolaco SulfonanilidaSulfonanilida NimesulidaNimesulida 3636 19 Rofecoxib (Vioxx) -Atividade analgésica, antipirética, antiinflamatória -Não inibe a COX-1 -Não altera a função plaquetária -Incidência de ulcerações gástricas menor que o ibuprofeno Efeitos colaterais: Edema periférico, Hipertensão arterial, Sensação de vertigem, cefaléia, nauseas Dor abdominal, diarréia, entre outros FuranonasFuranonas 3737 PirazóisPirazóis Celocoxib (Celebra) - Extensivamente ligado a proteínas plasmáticas - T1/2 ≅ 11 horas - Aprovado nos EUA para o tratamento da artrite reumatóide - Menos efeitos colaterais 3838 20 Ácido indolacéticoÁcido indolacético Etodolac (Ultradol) - O tratamento crônico não reduz a produção de prostaglandinas da mucosa gástrica -Toxicidade gastrointestinal é muito menor do que o naproxeno - Extensivamente ligado a proteínas plasmáticas - T1/2 ≅ 7 horas - Efetivo para o tratamento da osteoartrite e artrite reumatóide 3939 SulfonanilidasSulfonanilidas Nimesulide (Nisulid) Atividade analgésica, antipirética, antiinflamatória Inibe a ativação de neutrófilos Exibe atividade antioxidantes É um inibidor da COX-2 em humanos em doses clinicamente recomendadas Muito baixa incidência de efeitos colaterais, especialmente no TGI •• InibidorInibidor dada COXCOX--22 emem humanoshumanos emem dosesdoses clinicamenteclinicamente recomendadasrecomendadas •• AtividadeAtividade analgésica,analgésica, antipiréticaantipirética ee antinflamatóriaantinflamatória •• AtividadeAtividade antioxidanteantioxidante •• BaixaBaixa incidênciaincidência dede efeitosefeitos colaterais,colaterais, principalmenteprincipalmente nono TGITGI 4040 21 Inibidores seletivos da Inibidores seletivos da COXCOX--33 Derivados do Derivados do pp--aminofenolaminofenol Paracetamol,FenacetinaParacetamol,Fenacetina Derivados Derivados pirazolônicospirazolônicos DipironaDipirona 4141 Paracetamol (Tylenol)Paracetamol (Tylenol) •• InibeInibe aa COXCOX cerebralcerebral (COX(COX--33)) •• BemBem absorvidoabsorvido porpor viavia oraloral •• ExcelenteExcelente antianti--térmicotérmico •• AnalgésicoAnalgésico parapara cefaléiacefaléia •• PoucaPouca atividadeatividade antiinflamatóriaantiinflamatória •• AltasAltas dosesdoses causacausa hepatotoxicidadehepatotoxicidade •• TratamentoTratamento -- NN--acetilacetil--cisteínacisteína •• IndicadoIndicado nana denguedengue •• FenacetinaFenacetina:: própró--farmacofarmaco paracetamolparacetamol Derivados do pDerivados do p--aminofenolaminofenol 4242 22 Toxicidade do ParacetamolToxicidade do Paracetamol 4343 PirazolônicosPirazolônicos Fenilbutazona, Dipirona •• EfeitoEfeito analgésicoanalgésico inferiorinferior aa dosdos salicilatossalicilatos parapara dordor dede origemorigem nãonão reumáticareumática •• ProibidaProibida aa vendavenda nosnos EUAEUA ee algumasalgumas regiõesregiões dada EuropaEuropa •• GrandeGrandepropensãopropensão aa causarcausar agranulocitoseagranulocitose -- LeucLeuc.. •• CausaCausa retençãoretenção dede NaNa++ (edema)(edema) •• UtilizadoUtilizado quandoquando outrosoutros analgésicosanalgésicos foremforem ineficazesineficazes 4444 23 Efeitos colaterais dos AINEsEfeitos colaterais dos AINEs Síndrome de Reye (Salicilatos) Salicilatos + Vírus da varicela ou Influenza → Lesão das mitocôndrias Exclusivamente em crianças abaixo de 15 anos (mortalidade de 50%em crianças com a síndrome): Vômitos; Lesão progressiva do SNC (estupor, convulsões, coma); Lesão hepática grave; Hipoglicemia; -Distúrbios neurológicos -Disturbios gastrintestinais -Agranulocitose -Distúrbios ácido-base -Hipersensibilidade -Irritação de pele e mucosa -Intolerância 4545 ContraContra--indicaçõesindicações •• Dengue (AAS) Dengue (AAS) –– sangramentos (sangramentos (↓↓↓↓↓↓↓↓ agregação agregação plaquetária)plaquetária) •• HipersensibilidadeHipersensibilidade a um dos constituintesa um dos constituintes •• Úlcera gastroduodenal Úlcera gastroduodenal -- ↑↑↑↑↑↑↑↑ secreção de ácidosecreção de ácido •• Sangramento gastroduodenalSangramento gastroduodenal •• Insuficiência hepática ou renalInsuficiência hepática ou renal •• Antecedentes alérgicosAntecedentes alérgicos •• Insuficiência cardiaca congestivaInsuficiência cardiaca congestiva •• Gravidez/AleitamentoGravidez/Aleitamento 4646
Compartilhar