Diferenciação sexual

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Diferenciação sexual
hermafrodita: órgãos sexuais mal diferenciados
- aristóteles - fatores determinantes
Sexo
- genético
- determinado no momento da fecundação
- carga cromossômica: espermatozóide X ou espermatozóide Y
- análise da cromatina do X
- corpúsculo hiperpigmentar
- sempre que dois X estão presentes na célula, um dos X se torna inativo
- ausência: masculina (XY) ou síndrome de turner (45,X)
- cariótipo: confirmação do sexo
- gonodal
- 5º-8º semana
- Lei do Y
- depende do sexo genético (sexo cromossômico)
- crista genital indiferenciada
- cordões sexuais primitivos
- cordões medulares: testículos
- cordões corticais: ovários
- Y (gene SRY) -> produz um hormônio hidrossolúvel proteico ->
ação local -> diferencia o tecido para gônada masculina
- caso não haja o cromossomo Y, a gônada é feminina (não
depende do cromossomo X)
- células germinativas primordiais migram para a região da crista genital
indiferenciada
- começa a produção de hormônios de ação parácrina -> diferenciação
das células
- hormonios testiculares -> espermatogônias
- hormônios ovarianos -> oogônia
- no caso feminino, a partir da 6ª semana, as células germinativas
fazem mitose e se transformam em oogônias
- o ovário produz um fator indutor de meiose fazendo com que a
oogônia se torne um oócito primário
- no nascimento já não possui mais oogônia, mas sim oócito
primário
- as células germinativas femininas são todas formadas na vida
embrionária e não podem mais se dividir em número após o
nascimento, visto que só quem faz mitose são as oogônias
- células envelhecidas: maiores chances de sofrer mutação
genética
- genital interno
- hormônio antimulleriano -> inibe ductos de muller -> desenvolve ductos de
wolff (mesonéfricos)
- ductos mesonéfricos: epidídimo, canal deferente, vesícula seminal e próstata
- testosterona promove o desenvolvimento dos ductos mesonéfricos
- células de Sertoli produz o hormônio antimulleriano (MIH)
- no caso do sexo feminino
- não tem testículo, não tem hormônio antimulleriano
- formação da tuba uterina, útero e fundo da vagina
- ductos de muller (paramesonéfricos)
- genital externo
- 7ª semana - genitália externa indiferenciada
- masculiniza por ação androgênica
- tubérculo genital -> pênis
- 15ª a 28ª semana
- diferenciação do testículo acontece na cavidade abdominal
- testículos passam pela migração testicular -> retração do gubernáculo
- passam pelo forame inguinal
- homem adulto: hérnia inguinal (o tecido é menos resistente)
- andrógeno
- andro: elemento de composição que significa homem/macho
- genos: gênese
- origina ou estimula os caracteres masculinos
- principal representante: testosterona
- se liga ao AR -> androgen receptor
- produção testicular estimulada por hCG (human chorionic
gonadotrophin)
- produzido pela placenta
- desenvolvimento ductal - testosterona
- genitália externa - testosterona e DHT
- ação da 5-alfa-redutase -> adição de duas hidroxilas na
testosterona
- genitália externa depende da ação conjunta
- migração testicular - hCG e T
- pela ação da aromatase, testosterona se torna estradiol
- todos derivam do colesterol
- hipotalâmico
- hipotálamo produz GnRH que estimula a produção de LH e FSH
- secretado em pulsos
- ritmo infradiano:
- em mulheres, acontece a cada 28 dias
- isso se deve a neurônios do hipotálamo
- neurônios do hipotálamo masculino não alteram produção de GnRH -> tônica
ao longo dos meses
- psicológico
- legal
Anomalias de diferenciação sexual
- distúrbios de diferenciação gonadal
- disgenesia dos túbulos seminíferios (Klinefelter, XXY)
- disgenesia ovariana (turner, XO)
- hermafroditismo verdadeiro (mosaicos XY/XO, XY/XX)
- ovário c/ folículos e tecido testicular
- presença em um indivíduo de gonodas com tecidos de ambos o sexos
- pseudohermafroditismo feminino (XX) -> tem ovários
- defeito na diferenciação da genitália externa
- pseudohermafroditismo masculino (XY) -> testículos
- não tem formação de DHT -> defeito na diferenciação externa -> não tem
masculinização da genitália externa
Sistema reprodutor masculino
- possui gametogênese contínua que perdura por toda a vida
- células de sertoli
- formam a barreira hematotesticular
- expressam receptor para andrógeno
- expressam receptor para FSH
- expressam CYP19 aromatase -> converte testosterona em estrógeno
- produção local de estrógeno aumenta a produção de espermatozóides
- produz a proteína de ligação a andrógino (ABP)
- ajuda a manter um nível alto de adrógeno no compartimento adluminal
- fagocitam os corpos residuais
- produzem hormônio antimulleriano (AMH)
- produzem a inibina
- FSH estimula a produção de inibina
- retroalimenta negativamente os gonadotrofos inibindo a produção de
FSH
- células de Leydig
- sintetizam colesterol de novo e adquirem colesterol das lipoproteínas
- colesterol livre gerado pela hidrolase do éster de colesterol é transferido para a
membrana mitocondrial externa e então para a membrana mitocondrial interna
(transportador STAR)
- convertido a pregnolona pela CYP17
- pregnenolona é processada a progesterona, 17-hidroxiprogesterona e
androstenediona pela 3beta-hidroxiesteroide desidrogenase
- isoforma da enzima quen converte androstenediona em testosterona
Destinos e ações dos andrógenos
- andrógeno intratesticular
- testosterona produzida pelas células de Leydig
- os níveis de testosterona nos túbulos seminpiferos são mais de 100 vezes
superiores aos níveis de testosterona circulantes e não necessários para a
espermatogênese normal
- ligados a ABP
- células de Sertoli, através da aromatase, converte um pouco de testosterona em
estrógeno
- células espermáticas humanas expressam pelo menos uma isoforma do
receptor de estrogênio
- conversão periférica em estrógeno
- em diversos tecidos, a testosterona é convertida em estrógeno
- estrógeno periférico desempenha um importante papel na maturação e biologia
dos ossos do homem
- aumenta sensibilidade a insuliina
- estabelece feedback negativo com as gonadotrofinas hipofisárias
- melhora o perfil das lipoproteínas
- conversão periférica de di-hidrotestosterona
- andrógeno não aromatizado
- enzima: 5alfa-redutase
- tipo 1: só começa a ser expressa na puberdade
- tipo 2: trato urogenital masculino, pele genital, folículos pilosos e fpigado
- gera DHT, o qual é necessário para a masculinização da genitália
externa in utero e para muitas das mudanças associadas a
puberdade, incluindo crescimento e atividade da próstata, do pênis,
crescimento de pelos faciais, etc
- ações periféricas da testosterona
- regula a função das células de Sertoli
- induz o desenvolvimento do trato masculino dos ductos mesonéfricos
- aumenta as lipoproteínas de densidade muito baixa
- mantém a função erétil e a libido
- mecanismo de ação andrógina
- atuam no receptor AR
- ausência de ligante: encontra-se no citoplasma, acoplado as chaperonas
- ligação testosterona ou DHT com AR causa dissociação das proteínas
chaperonas, seguida de translocação nuclear do complexo andrógeno-AR,
dimerização e ligação a um elemento de resposta ao andrógeno (ARE) ->
recruta proteínas coativadoras e fatores de transcrição
- transporte e metabolismo de andrógenos
- ligada a globulina ligadore de hormônio sexual (SHBG)
- excretados pela urina
- conjugados com glicuronato ou sulfato
Eixo hipotalâmico-hipofisário-testicular
- neurônios parvocelulares hipotalâmicos produzem GnRH, que estimula a produção de
LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo estimulante)
- regulação da função da célula de Leydig
- expressa o receptor para LH
- promove a hidrólise de esteres de colesterol e nova expressão da proteína
STAR
- aumenta a expressão de genes para enzimas esteroidogênicas e expressão de
receptores para LDL e SR-BI
- promove o crescimento e a proliferação das células de leydig
- a testosterona retroalimenta negativamente a produção de LH pelos
gonadotrofos hipofisários
- DHT e estradiol também
- inibe a expressão de beta-LH e do receptor de GnRH e também a liberação
de GnRH pelos neurônios hipotalâmicos- regulação da função da célula de Sertoli
- estimulada pela testosterona e pelo FSH
- FSH estimula a síntese de proteínas da célula de Sertoli para que ela consiga
exercer sua função estrutural e também estimula a síntese de inibina
- a inibina retroalimenta negativamente o gonadotrofono, inibindo seletivamente a
produção de FSH