DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

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Endocrinologia 
 
 
Aula de Diferenciação Sexual: 
 
 A determinação do sexo de um indivíduo ocorre mediante presença ou ausência do GENE SRY 
(localizado na região pseudosomática/pseudoautossômica do cromossomo - porção terminal), o qual se 
estiver presente determina o desenvolvimento de todas as características sexuais masculinas e, 
consequentemente, se estiver ausente determina o desenvolvimento de todas as características sexuais 
femininas. 
 Durante as divisões celulares, como esse gene encontra-se na porção terminal do cromossomo, ele 
pode permutar tanto para o cromossomo X quanto para o cromossomo Y. Se permutar para um genótipo XX 
determina alterações sexuais nesses indivíduos como o desenvolvimento de testículos em mulheres. 
 Quando presente, o Gene SRY determina a diferenciação dos componentes da GÔNADA 
BIPOTENCIAL resultante da CRISTA UROGENITAL e esta, por sua vez, proveniente do MESODERMA 
INTERMEDIÁRIO: 
✓ Células Germinativas Primordiais se diferenciam em Espermatogônias Testiculares; 
✓ Precursores de Células de Sustentação se diferenciam em Células de Sertoli produtoras do hormônio 
anti-muleriano (AMH); 
✓ Precursores de Células Esteirodogênicas se diferenciam em Células de Leydig produtoras de 
testosterona. 
 
 Quando ausente, o Gene SRY determina a diferenciação: 
✓ Células Germinativas Primordiais em Oócitos; 
✓ Precursores de Células de Sustentação em Células da Granulosa produtoras de estradiol; 
✓ Precursores de Células Esteirodogênicas em Células da Teca produtoras de androgênios. 
 
 O HORMÔNIO ANTI-MULERIANO produzido inicialmente pelas células de Sertoli, em indivíduos 
com SRY+, provocará a regressão dos Ductos Mullerianos a partir da apoptose (presentes em todos os 
indivíduos antes da diferenciação) que formariam as estruturas femininas; e a testosterona produzida pelas 
células de Leydig provocará mediante ligação com os receptores androgênicos sensibilização dos Ductos de 
Wolf que formarão as estruturas masculinas (epidídimo, ducto deferente, vesículas seminais e ductos 
ejaculatórios). Além disso, a ligação da testosterona aos receptores androgênicos também induz a 
diferenciação masculina do seio urogenital e genitália externa. 
 Na ausência dos testículos/hormônio anti-muleriano/gene SRY, a gônada bipotencial naturalmente 
desenvolverá uma organogênese ovariana com produção de folículos primários, diferenciação dos ductos de 
Muller em tuba uterina, útero (fusão da porção distal) e 1/3 superior da vagina; e involução dos ductos de 
Wolf (substituição pelo ligamento redondo do útero). 
 A genitália externa do embrião inicialmente é formada pelo TUBÉRCULO GENITAL, o qual é 
composto por: 
✓ Área glandular (glande do pênis ou do clitóris); 
✓ Epitélio peduncular (prepúcio do pênis ou do clitóris); 
✓ Prega urogenital; 
✓ Sulco urogenital; 
✓ Pilar lateral (bolsa escrotal ou grandes/pequenos lábios); 
✓ Sulco anal; 
✓ Tubérculo anal (ânus). 
 
 Se houver produção de testosterona haverá VIRILIZAÇÃO e desenvolvimento da genitália externa 
masculina. Se não houver produção de testosterona haverá desenvolvimento natural da genitália externa 
feminina e ausência de virilização. 
 
 
 
 
➢ ANOMALIAS DA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL (ADS): 
 
 Compreendem as seguintes alterações = Alteração cromossômica, Alteração Gonadal e Alteração 
Anatômica. São definidos como ADS 46 XY (fenótipo feminino); ADS 46 XX (fenótipo masculino); ADS 
Cromossomos Sexuais e Ovotestis (presença de 46 XX e 46 XY). 
 Durante as primeiras 6-8 semanas pode ocorrer o desenvolvimento de ADS Gonadal em virtude de 
mutações genéticas nos genes definidores da formação gonadal como o SRY, SOX9, FGF9, WNT4, etc. Se as 
alterações sexuais ocorrerem após as primeiras 6-8 semanas, chama-se ADS Pós-Gonadal. Nessa ADS, 
ocorrem alterações hormonais importantes que podem provocar alterações sexuais como: deficiência de 
aromatase placentária na mãe inibindo a conversão de testosterona em estradiol na placenta; excesso de 
produção do SDHEA pelas adrenais; ou falha na conversão da testosterona em diidrotestosterona. 
 
❖ ADS GONADAL (alteração na genitália interna): 
ADS 46,XY: defeito na formação testicular (ausência de SRY ou mutação dos genes subsequentes) 
 ADS 46,XX: defeito na formação ovariana (presença de SRY ou mutação dos genes subsequentes) 
 ADS Ovotesticular (XX,XY) 
 Ausência do AMH e consequentemente ausência na transformação da genitália feminina em 
masculina pela regressão dos ductos de Muller e sensibilização dos ductos de Wolf. 
 
❖ ADS PÓS-GONADAL (alteração na genitália externa): 
 Defeito na síntese de Esteróides = desenvolvimento de genitália ambígua por deficiência de 
andrógenos em 46, XY ou excesso de andrógenos em 46, XX. 
 Se o excesso de androgênios ocorrer no 1º trimestre de gestação, haverá uma virilização em 46, XX 
com fusão parcial ou total dos grandes lábios, vagina curta (falha na formação do 1/3 inferior) e formação 
comprometida do seio urogenital (ascensão da uretra em direção ao clitóris), alterações características de 
genitália ambígua. Entretanto, se o excesso de androgênio ocorrer no 2º e 3º trimestre de gestação, haverá 
um estímulo ao crescimento do clitóris (> 6mm), alteração denominada de clitoromegalia. 
 
 OBSERVAÇÃO: 
 Como o AMH é um hormônio responsável pela transformação da genitália interna e a Testosterona é 
um hormônio responsável pela transformação da genitália externa, é possível o desenvolvimento de uma 
genitália externa masculina normal sem o desenvolvimento normal de uma genitália masculina interna. 
Logo, nesse caso, o paciente é homem porque a testosterona predomina para o desenvolvimento das 
características sexuais masculinas. 
 
➢ HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA: 
 
 Principal causa de excesso de andrógenos em 46, XX causando virilização intra-uterina. 
✓ Conjunto de erros inatos do metabolismo esteróide 
✓ Anomalias geneticamente determinadas da síntese hormonal adrenocortical (mutação 
genética) 
✓ Resultante de deficiências enzimáticas 
✓ Apresentação clínica depende da enzima deficiente 
 Estereidogênese Adrenal = O colesterol é o esteróide precursor para formação dos principais 
hormônios adrenais: mineralocorticóides (aldosterona), glicocorticóide (cortisol) e esteróides sexuais 
(produção de SDHEA, testosterona que será convertida na periferia em DHT - diidrotestosterona, e estradiol 
resultante da conversão de testosterona pela aromatase na placenta, no ovário ou o tecido adiposo). 
 
❖ DEFICIÊNCIA ENZIMÁTICA: 
 Quando houver um bloqueio em alguma via metabólica de produção de algum hormônio, o substrato 
acumulado irá deslocar a sua via metabólica para a produção em excesso dos outros hormônios 
relacionados. 
 A principal deficiência enzimática da hiperplasia adrenal congênita é a 21BETA-HIDROXILASE 
responsável pela conversão da progesterona em deoxicorticoesterona e pela conversão da 17-
hidroxiprogesterona em deoxicortisol, vias de produção de aldosterona e cortisol, respectivamente. 
 Essa deficiência favorece o acúmulo de progesterona e 17-hidroxiprogesterona, e aumenta, 
consequentemente, a conversão de progesterona em 17-hidroxiprogesterona a qual é convertida em 
androstenediona. Por fim, ocorre um aumento da produção de testosterona e DHT mediante aumento de 
androstenediona. Esses pacientes, então, desenvolvem insuficiência adrenal por falta de mineralocorticóides 
(aldosterona) e glicocorticóide (cortisol). Se o paciente for um 46,XX o excesso de androgênios produzidos 
no final das vias metabólicas induzirá o desenvolvimento de virilização. 
Apresentações clínicas (46, XX): 
✓ Forma “não clássica” 
✓ Forma “clássica” com perda de sal 
✓ Forma “clássica” virilizante simples 
 
 A deficiência enzimática corresponde a 90% das causas de Hiperplasia Adrenal Congênita. 
 Prevalência: 1:10000 nascidos. 
 Transmissão com Padrão de Herança Autossômica Recessiva. 
 Em 46 XY - deficiência de mineralocorticóide, macropênis, puberdade precoce em virtude do excesso 
de androgênios no homem.Diagnóstico: 
✓ Achados clínicos sugestivos; 
✓ Distúrbios hidroeletrolíticos (hipercalemia pela falta de aldosterona, hiponatremia pela baixa 
absorção de sódio, desidratação pela perda de sódio e água); 
✓ Níveis elevados de 17α-hidroxiprogesterona (precursor); 
✓ Screening neonatal (teste do pezinho). 
 
 Tratamento: 
 Objetivos: 
✓ Controle dos níveis de andrógenos 
✓ Garantir crescimento e desenvolvimento puberal adequado 
✓ Controle hidroeletrolítico adequado (tratamento de insuficiência adrenal) 
 Estratégia: 
✓ Reposição de glicocorticoide (hidrocortisona, prednisona, dexametasona) 
✓ Reposição de mineralocorticoide (fludrocortisona) 
✓ Recomendação de cuidados em caso de estresse 
✓ Correção cirúrgica da genitália 
 
 Outra deficiência menos frequente: 11ALFA-HIDROXILASE responsável pela conversão de 
deoxicorticoesterona em corticoesterona (precursor da aldosterona), e pela conversão de deoxicortisol em 
cortisol. Como essa deficiência impede a formação dos mineralocorticóides e glicocorticóides, também 
provoca insuficiência adrenal pela falta de aldosterona e cortisol. O excesso de androgênios também 
produzido pelo acúmulo dos precursores favorece a virilização em pacientes 46,XX. Além da insuficiência 
adrenal, nesse caso, haverá também desenvolvimento de hipertensão em virtude do acúmulo de 
deoxicorticoesterona. 
 Outra deficiência rara: 3BETA-HIDROXIESTERÓIDE-DESIDROGENASE responsável pelo início da 
conversão dos precursores de todas as vias em seus respectivos hormônios finais. Nesse caso, haverá 
acúmulo de pregnelonona e 17-hidroxipregnelonona, os quais serão convertidos excessivamente em SDHEA. 
Como esse hormônio final não apresenta grande capacidade androgênica, induzirá uma leve virilização em 
46,XX, uma masculinização incompleta em 46,XY e uma grande perda de sal. Em ambos os sexos, haverá 
desenvolvimento de genitália ambígua. 
 
 
 
❖ DEFEITO DA SÍNTESE ou AÇÃO DE TESTOSTERONA/DI-HIDROTESTOSTERONA: 
 Deficiência de testosterona em 46, XY 
✓ Gônadas normais 
✓ Níveis séricos de AMH normais (regressão de Ductos de Muller) 
 
 Achados clínicos: 
✓ Início da gestação: desde hipospádia(ausência da uretra na glande peniana) até genitália feminina - 
insuficiência de testosterona para desenvolvimento da genitália externa masculina. 
✓ Final da gestação: criptorquidia(testículos ectópicos) 
 
 Causas: 
 HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO = No início da gestação a produção de testosterona pelos 
testículos é estimulada pelo HCG placentário. No 1º trimestre de gestação, o testículo do feto é estimulado 
pelo HCG o qual também age nos mesmos receptores de FSH e LH. A partir do segundo trimestre, o estímulo 
para produção de testosterona é proveniente do FSH e LH da hipófise. Se houver insuficiência placentária 
pelo HCG, possivelmente a genitália será ambígua. Já se houver insuficiência da hipófise, a genitália já terá se 
formado, porém sua formação será incompleta com ocorrência de criptorquidia. O Hipogonadismo 
Gonadotrófico pode ser isolado (somente deficiência de LH e FSH), associado a outros achados como 
Síndrome de Kallmann (aplasia/hipoplasia do bulbo olfatório com deficiência das gonadotrofinas, 
diagnosticado na puberdade) ou associado ao Pan-Hipopituitarismo. 
 
 DEFICIÊNCIA DE 5ALFA-REDUTASE = A enzima responsável pela conversão da testosterona em 
Diidrotestosterona (10x mais afinidade pelos receptores androgênicos) denomina-se 5ALFA-REDUTASE. 
Pacientes com deficiência dessa enzima, apresentam baixa sensibilização dos receptores para a DHT e, 
consequentemente, pouca atividade virilizante para formação das características sexuais masculinas. Níveis 
elevados de testosterona 
✓ Níveis baixos de Di-hidrotestosterona 
 Quadro clínico: Desde hipomasculinizaçãoaté feminilização. 
 
 INSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES = é possível pacientes apresentarem falha em seus receptores 
androgênicos sensíveis a DHT. Nesses casos, pacientes masculinos apresentarão genitália externa feminina e 
ausência de estruturas internas femininas - Síndrome de Morris. 
 
✓ Defeito no receptor de T/DHT 
✓ Quadro clínico: Presença de testículos com genitália feminina, Achado ocasional de gônadas em 
paciente com fenótipo feminino e Investigação de amenorreia e rarefação de pelos pubianos na 
puberdade. 
 
 OBSERVAÇÃO: 
 A falta de hormônio masculino - testosterona - no homem provoca formação de ginecomastia. A falta 
desse hormônio tanto em homens quanto mulheres provoca desenvolvimento de mamas, em mulheres, esse 
desenvolvimento é potencializado pelo estrógeno. Logo, a testosterona é capaz de regredir as mamas. 
 
➢ ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS: 
 
 Síndrome de Turner: 
✓ 1:2000-2500 nascidas sexo feminino 
✓ Cariótipo: 45, X0 / mosaicismo(46,XX; 45, X0) ou presença X anômalos 
✓ Suspeita clínica: Amenorréia primária / atraso puberal e Baixa estatura: Md143cm (133-153) 
✓ Diagnóstico: Cariotipagem com FISH 
✓ Hipogonadismopor disgenesiagonadal: Hipogonadismo Hipergonadotrófico(FSH e LH altos) 
 
 
 
 Síndrome de Klinefelter: 
✓ 1:700 nascidos masculinos 
✓ Principal causa de hipogonadismoprimário e infertilidade em homens 
✓ Disgenesiados túbulos seminíferos 
✓ Cariótipo: 47, XXY / variantes / mosaicismos 
✓ Suspeita clínica: atraso puberal, testículos atróficos / infertilidade e achados fenotípicos. 
✓ Diagnóstico: LH / FSH elevados e Cariotipagem.