Síntese de hormônios - Bioquímica Animal

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Bioquímica Animal  
 
Hormônios 
- São mensageiros químicos, substâncias         
químicas produzidas pelo organismo que         
carregam um sinal para gerar uma           
alteração metabólica a nível celular. 
- Em organismos multicelular promove         
comunicação entre diferentes tecidos e         
órgãos 
 
Classificações 
-​ Comunicação celular: 
● hormônios autócrinos: afetam a       
mesma célula que os libera,         
ligando-se a receptores na superfície         
celular 
● hormônios parácrinos: são liberados       
no espaço extracelular e       
difundem-se para células-alvo     
vizinhas (os hormônios eicosanóides       
são desse tipo) 
● hormônios justócrinos: o hormônio       
produzido por uma célula x atinge           
preferencialmente células vizinhas     
por junções GAP 
● hormônios endócrinos: são liberados       
no sangue e transportados para as           
células-alvo por todo o corpo (a           
insulina e o glucagon são exemplos) 
● hormônios sinápticos: transmissão     
de neurotransmissores por sinapses  
 
- Solubilidade: 
● hidrossolúveis 
● lipossolúveis  
 
- Estrutura química:  
● Peptídicos e protéicos: são       
compostos de aminoácidos unidos (3         
a 200 aa)  
● Derivados do aminoácido tirosina       
(catecolamínicos/ derivados de     
aminoácidos/amínicos): são   
modificações em um único       
aminoácido, triptofano ou tirosina 
● Esteróides e Vitamina D: todos         
derivados do colesterol  
 
Biossíntese 
- Síntese de hormônios peptídicos: 
- São produzidos como ​pré-pró-hormônios         
grandes e inativos, que incluem uma           
sequência-sinal, uma ou mais cópias do           
hormônio e fragmentos peptídicos       
adicionais. 
- Nem todos os produtos gênicos são             
expressos simultaneamente em uma célula.         
(único gene = vários hormônios) 
 
1) O peptídeo inicial originado de um             
ribossomo é uma proteína grande e           
inativa, conhecida como ​pré-pró-hormônio 
 
2) À medida que o pré-pró-hormônio           
inativo se move através do retículo           
endoplasmático, a sequência-sinal é       
removida, criando uma molécula menor,         
ainda inativa, chamada de ​pró-hormônio​. 
 
3) No aparelho de Golgi, o pró-hormônio é               
empacotado em vesículas secretoras junto         
com enzimas proteolíticas, que cortam o           
pró-hormônio, originando h​ormônios     
ativos e outros fragmentos (esse processo           
é chamado de modificação       
pós-traducional) - Proteases específicas       
são necessárias, para controles       
metabólicos específicos e a presença de           
reguladores 
 
(a pró-insulina é clivada em insulina ativa e               
em um fragmento inativo, denominado         
peptídeo C. Os médicos medem os níveis             
do peptídeo C no sangue de diabéticos             
para monitorar quanta insulina o pâncreas           
do paciente está produzindo) 
 
4) As vesículas secretoras contendo os           
peptídeos são armazenadas no citoplasma         
da célula endócrina até que a célula             
receba um sinal que estimule a secreção.             
Neste momento, as vesículas se movem           
para a membrana celular e liberam o seu               
conteúdo por exocitose. 
 
● Família opiomelanocortina - POMC: (produzido 
na Adenohipófise) 
 
Esse pró-hormônio é clivado, originando         
três peptídeos ativos e um fragmento           
inativo. Produz: 
- -MSH (hormônio estimulador de  , β e γα        
melanócitos) 
- ​ACTH​ (adrenocorticotrófico) 
- -lipotropina e βγ  
- ​CLIP (peptídeo intermediário semelhante         
à corticotropina) 
- -endorfinaβ   
- ​Met-encefalina 
 
Os pontos de hidrólise são pares de             
resíduos básicos, Arg-Lys, Lys-Arg, Lys-Lys         
e Arg-Arg. 
 
- ACTH: glicosilação para se tornar         
ativo 
- -MSH: ​acetilação e amida no Cα            
terminal para se tornar ativo 
- - endorfina: acetilada se tornaβ          
1000x menos potente que a forma           
desacetilada 
 
- ​estímulos para o ACTH ser liberado:  
● células corticotrópicas (parte     
anterior da adeno hipófise): ​libera         
ACTH e B-endorfina 
interferem: 
- CRH (​hormônio ​liberador de       
corticotrofina): estimula + 
- cortisol:​ inibe- 
- AVP (arginina vasopressina):     
estimula+ 
- ANG 2 ​(Angiotensina II): estimula + 
 
● células pars intermedia ​(adeno       
hipófise)​: libera -MSH, -lipotropina    α γ  
e B-endorfina 
interferem: 
- dopamina: ​inibe- 
- norepinefrina: ​estimula + 
 
● Família Somatomamotropina : ​GH (somatropina), 
PRL (prolactina) e hPL (​Somatomamotropina 
coriônica) 
- GH (hormônio do crescimento) : 
- 191 aa ; 2 pontes dissulfeto; sem               
glicosilação 
- Homologia com a prolactina ~76% e             
lactogênio placentário (hPL) de ~94% 
- se houver um defeito genético que leve a                 
uma deficiência de ACTH: leva a uma             
insuficiência adrenal  
- deficiência em -MSH: leva a      α      
despigmentação e obesidade precoce  
- o ACTH tem atividade intrínseca de  
-MSH devido a similaridade estrutural,α          
podendo causar hiperpigmentação  
 
- Síntese de derivados do aminoácido         
tirosina:  
Os compostos hidrossolúveis ​adrenalina       
(epinefrina) e noradrenalina     
(norepinefrina) e dopamina ​são       
catecolaminas, são sintetizadas a partir         
da tirosina ( que vem da fenilalanina)  
 
À semelhança dos hormônios peptídicos,         
as catecolaminas encontram- -se       
altamente concentradas nas vesículas       
secretoras, são liberadas por exocitose e           
atuam por meio de receptores de           
superfície para gerar segundos       
mensageiros intracelulares. Eles controlam       
uma ampla variedade de respostas         
fisiológicas ao estresse agudo 
 
● Biossíntese da epinefrina:     
(adrenalina) 
é sintetizada na medula das glândulas           
adrenais num processo enzimático que         
converte o aminoácido tirosina numa série           
de intermediários e, em última instância,           
adrenalina. Também estimula o córtex         
adrenal a liberar cortisol, que estimula a             
síntese de adrenalina nas células         
chromaffin. 
A conversão da tirosina em epinefrina           
ocorre em quatro etapas sequenciais: (1)           
hidroxilação do anel; (2) descarboxilação;         
(3) hidroxilação da cadeia lateral para           
formar norepinefrina; e (4) N-metilação         
para gerar epinefrina 
 
● dopamina → norepinefrina (precisa       
de vit C, A DBH utiliza o ascorbato               
como doador de elétrons ) 
● norepinefrina → epinefrina (precisa       
de cortisol para manter a resposta. A             
feniletanolamina-N-metiltransferase 
(PNMT) catalisa a produção da         
epinefrina. A síntese da PNMT é           
induzida pelos hormônios     
glicocorticóides (cortisol)  
Biossíntese, empacotamento e liberação       
de epinefrina na célula cromafim da           
medula adrenal: 
estresse → hipotálamo → ACTH → cortisol → PNMT 
 
sangue→tirosina/fenilalanina→ tirosina→ norepinefrina 
(PNMT) → epinefrina → glicose sanguínea 
 
● Biossíntese dos hormônios     
Tireoidianos:  
Esses hormônios exigem a presença de             
iodo para a sua bioatividade, são           
sintetizados a partir da ​tireoglobulina (115           
tirosinas), ocorre conversão periférica de         
T4 em T3, que é um hormônio muito mais                 
ativo. 
A tireoglobulina é o precursor de T4 e T3,                 
grande proteína glicosilada e iodada,         
cerca de 70% do iodeto na tireoglobulina             
estão presentes nos precursores inativos         
(reservatórios de iodeto), monoiodotirosina       
(MIT) e diiodotirosina ​(DIT). ​Ao passo que             
30% se encontram sob a forma de resíduos               
de iodotironil, T4 e T3. Quando o             
suprimento de iodo é suficiente, a razãoT4:T3 é de aproximadamente 7:1. 
 
Metabolismo do iodo: o iodo entra no             
organismo na forma de iodeto (I-), por ter               
carga negativa, este íon não entra na             
membrana plasmática. Então ocorre o         
transporte ativo (gasto de energia) por ser             
contra o gradiente eletroquímico. Quando         
o iodo encontra-se dentro do organismo, 
ocorre sua oxidação por meio da enzima             
tireoperoxidase. Um dos fármacos       
antitireoidianos são as tiouréias, que         
inibem justamente a enzima       
tireoperoxidase, não ocorrendo a oxidação         
do I-. Com o iodo oxidado, ocorre a               
oxidação do aa Tirosina, formando o (MIT)             
e o (DIT), com o acoplamento de             
iodotirosilas. 
2I​-​ + H2O2 → I​2​ ( peroxidase)  
 I​2 ​+ tirosina → DIT ou MIT 
DIT + DIT → T4 
DIT + MIT → T3 
o iodo muda as características dos           
hormônios da tireoide que se tornam           
lipossolúveis enquanto a epinefrina é         
hidrossolúvel  
- mecanismo​: 
o iodo entra na célula folicular e é oxidado                 
pela peroxidase, formando I+, que é           
adicionado à TBG (iodação), então ocorre o             
acoplamento (MIT+DIT, DIT+DIT), a molécula         
é captada por endocitose, armazenada em           
uma vesícula que é eliminada, liberando T3             
e T4 (hidrólise da TBG estimulado pelo             
TSH), fornecendo MIT e DIT que são             
desiodados por uma desiodase, liberando         
tirosina e I- 
 
● Biossíntese dos hormônios     
esteróides (e vitamina D): 
são sintetizados a partir do colesterol           
(núcleo esteróide)  
1) Hormônios sexuais: testosterona ​(masc),         
estradiol ​(fem) ​e progesterona       
(progestacional)  
2) Hormônios adrenais: cortisol       
(metabolismo dos carboidratos) e       
aldosterona (regula a concentração de         
eletrólitos) 
 
A maioria dos hormônios esteróides são           
produzidos no córtex da glândula         
suprarrenal e nas gônadas (ovários e           
testículos). Os hormônios esteroides não         
são estocados nas células endócrinas,         
devido à sua natureza lipofílica. Estes são             
produzidos sob demanda e se difundem           
para fora da célula endócrina. 
 
mecanismo: 
Com a estimulação da glândula           
suprarrenal pelo ACTH, ocorre ativação de           
uma esterase, e o colesterol livre formado é               
transportado para dentro da mitocôndria,         
onde uma enzima de clivagem da cadeia             
lateral do ​citocromo P450 converte o           
colesterol em pregnenolona 
 
A síntese da progesterona: ​precursor de           
todos os hormônios esteróides, é         
sintetizada e secretada pelo corpo lúteo           
como produto final hormonal, visto que           
essas células não contêm as enzimas           
necessárias para converter a progesterona         
em outros hormônios esteróides 
colesterol → pregnenolona → progesterona 
 
A síntese da aldosterona: segue a via dos               
mineralocorticóides e ocorre na zona         
glomerulosa:  
colesterol → pregnenolona → progesterona → 
11-desoxicorticosterona (DOC)→ corticosterona → 
18-hidroxicorticosterona→​ aldosterona 
 
A síntese do cortisol:       
colesterol→pregnenolona​→17-hidroxipregnenolona→17
-hidroxiprogesterona→ 11-desoxicortisol→ ​ cortisol 
 
A Síntese da testosterona: ​O precursor           
androgênico, produzido pelo córtex da         
glândula suprarrenal é a       
desidroepiandrosterona (DHEA) 
colesterol​→​pregnenolona/progesterona​→17-hidroxipre
gnenolona → Desidroepiandrosterona ​(​DHEA) → 
androstenediona → ​testosterona 
O produto metabólico mais significativo da           
testosterona é a DHT, visto que, em muitos               
tecidos, ela é a forma ativa do hormônio 
 
A síntese do estradiol: ​Os estrogênios são             
formados pela aromatização dos       
androgênios 
testosterona → estradiol 
 
- Transporte de hormônios esteróides       
no sangue:  
hormônios lipossolúveis precisam de       
transporte 
transportadores: 
- Globulina de ligação a       
corticosteróide ​(CBG​): cortisol,     
progesterona 
- Globulina de ligação aos hormônios         
sexuais ​(SHBG​): testosterona,     
estradiol 
- Albumina (alb.): ​cortisol (quantidades       
muito menores), testosterona,     
aldosterona, estradiol 
- Proteína ligadora de andrógeno       
(ABP)​: testosterona, função local nas         
células de Sertoli, não tem         
importância na circulação 
 
- A ​afinidade de ligação de determinado             
hormônio pelo seu transportador       
determina a razão entre frações ligada e             
livre do hormônio. Apenas a forma livre de               
um hormônio é biologicamente ativa. 
- ​A afinidade de ligação ajuda a             
determinar as meias-vidas biológicas de         
vários hormônios. Quando ligados às         
proteínas de transporte, não podem ser           
metabolizados, o que prolonga a sua           
meia-vida plasmática. 
↑ afinidade ↑ meia vida 
 
- Síntese da Vitamina D (1,25(OH)2-D3/         
calcitriol): 
- Derivada do colesterol 
- A molécula ativa, 1,25(OH)2-D3, é           
transportada para outro órgãos, onde         
ativa processos biológicos de modo         
semelhante ao utilizado pelos hormônios         
esteróides 
1) 7-desidrocolesterol (pele)  
2) 1ª hidroxilação no fígado   
3) 2ª hidroxilação no rim ( -hidroxilase)α  
 
 
 
 
 
 
 
 
Resumos das características gerais das 
classes de hormônios 
 
 
A análise de Scatchard quantifica a interação 
receptor-ligante 
As ações celulares de um hormônio           
iniciam-se quando o hormônio (ligante, L)           
se liga específica e firmemente à sua             
proteína receptora (R) na célula-alvo. A           
interação receptor-ligante causa uma       
alteração conformacional que altera a         
atividade biológica do receptor. A         
interação receptor-ligante é descrita pela         
equação 
 
Esta ligação, depende das concentrações         
dos componentes interagentes e pode ser           
descrita por uma constante de equilíbrio:           
onde Ka é a constante de associação e Kd                 
é a constante de dissociação 
 
A interação receptor-ligante é saturável. À           
medida que mais ligante é adicionado a             
uma quantidade fixa de receptor, uma           
fração cada vez maior de moléculas do             
receptor é ocupada pelo ligante  
Ao usar a análise de Scatchard, é ​possível                 
estimar a constante de dissociação Kd e o               
número de sítios de ligação do receptor             
em uma dada preparação Quando a           
ligação atinge o equilíbrio, o número total             
de sítios de ligação possíveis, Bmáx,           
iguala-se ao número de sítios não           
ocupados, representado pela [R], mais o           
número de sítios ocupados pelo ligante,           
[RL], isto é: Bmáx = [R] + [RL] 
O número de sítios não ligados pode ser               
expresso em termos de sítios totais menos             
os sítios ocupados: [R] = Bmáx - [RL]  
A expressão de equilíbrio pode ser           
descrita: 
 
Rearranjando para obter a razão         
ligante-receptor sobre ligante livre​,       
obtém-se 
 
 
a Kd revela a afinidade do hormônio pelo               
receptor  
↓Kd ↑ afinidade  
 
Transdução de Sinal/ Biossinalização 
o sinal representa informações detectadas         
por receptores específicos e convertidas         
em resposta celular, que sempre envolve           
um processo químico.  
As características dos sistemas de         
transdução de sinal são: 
1) Especificidade: ​complementaridade     
molecular entre L e R 
 
2) Amplificação: ​ocorre quando uma         
enzima associada a um receptor de sinal é               
ativada e, por sua vez, catalisa a ativação               
de muitas moléculas de uma segunda           
enzima e assimpor diante, em uma             
cascata enzimática 
 
3) ​Dessensibilização/adaptação:   
Desligamento ou remoção do receptor da           
superfície celular (Regulação homóloga ou         
heteróloga) 
 
4) Integração: capacidade de um sistema           
de receber múltiplos sinais e produzir uma             
resposta unificada apropriada às       
necessidades da célula ou do organismo           
(múltiplos sinais atuando) 
 
Fatores que contribuem para a alta sensibilidade dos 
transdutores de sinais: 
- alta ​afinidade dos receptores para         
as moléculas sinalizadoras (Kd= 10​-10         
M) 
- cooperatividade da interação     
ligante-receptor  
- amplificação do sinal por cascatas         
enzimáticas 
 
 ​Funções do hormônio:  
- Todos os hormônios atuam através de             
receptores específicos presentes nas       
sítios/células-alvo e após vem o sistema de             
amplificação de sinal 
- A ligação do hormônio-receptor pode ser:  
● ligações de H  
● ligações fracas  
● eletrostática 
- a ligação provoca mudança         
conformacional que altera a atividade         
biológica do receptor, desencadeiam       
reações modificadoras do metabolismo da         
célula-alvo, constituindo a resposta celular         
(enzima, modulador de atividade       
enzimática, um canal iônico, regulador da           
expressão gênica)  
- existe um tipo de receptor para cada               
hormônio (Exceções: receptores α1-, α2-, β1-           
e β2 adrenérgicos) 
- o ​número de receptores para um             
hormônio determina o quão bem a célula             
responde​ aquele hormônio 
 
fatores que influenciam o número de receptores em uma 
célula: 
● genótipo da célula: capaz de         
sintetizá-lo, assim como a       
quantidade e o tipo 
● estágio do desenvolvimento celular 
● os próprios ​hormônios regulam o         
número de receptores em uma célula           
(homóloga ou heteróloga) 
- ​regulação homóloga: o próprio hormônio           
afeta o número de seus receptores 
ex: insulina, catecolaminas, fator de         
crescimento epidérmico e opióides       
endógeno 
- ​regulação heteróloga: 
*hormônio A → ↓ produção de hormônio B 
ex: GH→ ↓ receptores de insulina 
*hormônio A → ↑ síntese do receptor do               
hormônio B 
ex: estrogênio → ↑ os receptores para             
progesterona, ocitocina e LH 
ex: hormônio da tireoide → ↑ o número de                 
receptores B-adrenérgicos em alguns       
tecidos   
 
Nos organismos multicelulares que requisitos contribuem 
para facilitar a transdução de sinal hormonal? 
receptores de um determinado hormônio ou alvos 
intracelulares de uma dada via/rota de sinalização estão 
presentes somente em alguns tecidos celulares 
exemplos​: 
 
 
 
 
Tipos gerais de transdutores de sinais: 
1) ​Receptores Enzimáticos: receptores de         
membrana plasmática ligados a enzimas  
2) ​Receptores de membrana plasmática:         
ativam enzimas → segundos mensageiros  
3) ​Receptores intracelulares (citosólicos e         
nucleares)  
4) ​Canais iônicos 
- Receptor associado à proteína G 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Receptores tirosinas-cinases 
 
- Receptores guanilil- ciclases 
 
 
- Receptores nucleares​, que interagem       
com ligantes específicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Canais iônicos com portões 
 
Sinalização endócrina 
1) Concentração do hormônio: picomolar a           
nanomolar  
- Receptor do hormônio: afinidade e         
seletividade  
2) Tempo de vida do hormônio no             
sangue/volume sanguíneo  
- consequências para o mecanismo       
pelo qual células alvo desligam suas           
respostas a um hormônio 
Na sinalização endócrina, os hormônios         
são secretados para a corrente sanguínea,           
que os transporta pelo corpo até os             
tecidos-alvo, que podem estar a uma           
distância de um metro ou mais da célula               
secretora 
 
principais glândulas endócrinas em humanos 
- hipotálamo, hipófise, tireoide,     
paratireoides, tecido adiposo, supra       
renais, pâncreas, ovários/ testículos 
 
 
 
cascata hormonal 
 
Amplificação de sinal: em cada nível na             
cascata, um sinal pequeno provoca uma           
resposta maior  
nanogramas → microgramas → miligramas 
 
retroalimentação negativa 
Em cada nível da cascata hormonal, é             
possível uma retroalimentação negativa       
das etapas prévias, um nível         
desnecessariamente elevado do último       
hormônio ou de um intermediário inibe a             
liberação dos hormônios anteriores. 
Na cascata um produto é sintetizado (ou             
liberado) somente até que seja alcançada           
a concentração necessária 
 
 
 
Classificação dos hormônios quanto ao mecanismo de 
ação 
- ​Localização de receptores​ de hormônios: 
1) ​Membrana Plasmática: 
● domínios de ligação ao ligante  
● domínios transmembranas  
● domínio intracelulares 
- tirosina quinase 
2) ​Citosólicos e nucleares 
 
Hormônios que se ligam a receptores na             
membrana plasmática: 
- Hidrossolúveis  
- Todos os hormônios peptídicos e         
Epinefrina e Norepinefrina 
- estimulam segundos mensageiros 
segundos mensageiros: molécula gerada       
dentro da célula em resposta ao hormônio             
hidrossolúvel ligado ao seu receptor de           
membrana, com a função de transmitir o             
sinal primário hormonal e traduzi-lo em           
alterações metabólicas dentro da       
célula-alvo 
→ cAMP ​(AMP cíclico) e ​PKA ​(proteína cinase               
dependente de cAMP) 
→ ​cGMP ​e ​PKG 
→​ IP3; DAG ​e ​PKC 
 
agonistas: análogos estruturais que se         
ligam a um receptor e mimetizam o efeito               
normal do ligante natural 
antagonistas: análogos que se ligam ao           
receptor sem disparar o efeito normal e,             
desta forma, bloqueiam os efeitos dos           
agonistas 
 
 
 Receptores associados a proteínas G - 
adenilato ciclase (AC)  
Três componentes essenciais:  
- receptor na membrana plasmática       
com sete segmentos helicoidais       
transmembrana 
- proteína G que alterna entre as           
formas ativa (ligada a GTP) e inativa             
(ligada a GDP) 
- enzima efetora (ou canal iônico) na           
membrana plasmática que é       
regulada pela proteína G ativada         
(G-GTP) que libera 2º mensageiros 
mecanismo: 
● Quando o hormônio se liga ao           
receptor, a proteína G sofre uma           
mudança conformacional que afeta       
sua interação com uma proteína G           
associada, promovendo a     
dissociação do GDP e a ligação do             
GTP 
a proteína G é composta por três             
subunidades diferentes: . , a    , β e γα      
subunidade (proteína G estimulatória ou  α          
Gs) que se liga ao GDP ou GTP e transmite o                     
sinal do receptor ativado para a proteína             
efetora (adenilil-ciclase) 
a Gs funciona como um “comutador”           
biológico: quando o sítio de ligação a             
nucleotídeos na Gs é ocupado por GTP, a               
Gs é ativada e pode ativar sua proteína               
efetora com GDP ligado ao sítio, a Gs é                 
inativada.  
 
● Na forma ativa, as subunidades b e γ               
da Gs dissociam-se da subunidade a,           
e a Gsa, com o GTP ligado, move-se,               
no plano da membrana, do receptor           
a uma molécula de adenilil-ciclase  
● A associação de Gsa ativa com a             
adenilil-ciclase estimula a ciclase a         
catalisar a síntese de cAMP a partir             
de ATP elevando a [cAMP] citosólica. 
A interação entre Gsa e adenilil-ciclase é             
possível apenas quando Gsa está ligada a             
GTP. O estímulo por Gsa é autolimitante;             
Gsa tem uma atividade GTPásica intrínseca           
que inativa a si mesma por meio da               
conversão a GDP do GTP ligado  
● A Gsa, agora inativa, dissocia-se daadenilil-ciclase, causando a     
inativação da ciclase. A Gsa         
reassocia-se com o dímero bγ (Gsbγ ),             
e a Gs inativa está novamente           
disponível para interagir com um         
receptor ligado ao hormônio. 
● O AMPc ativa a PKA, a qual catalisa a                 
fosforilação de resíduos de Ser ou           
Thr em proteínas-alvo 
 
 
A cafeína e a teofilina bloqueiam a             
conversão de AMPc em 5’-AMP,         
favorecendo a continuidade da ativação         
da PKA 
 
 
 
 
não inativação da proteína G 
ocorre na cólera. Essa doença libera uma               
toxina chamada ADP-ribosilase que inibe a           
atividade GTPase da proteína G, ou seja,             
ela impede que ocorra a hidrólise de GTP               
em GDP + fosfato inorgânico, impedindo a             
inativação da subunidade alfa e         
reagregação desta às demais       
subunidades. Desta forma, a proteína G           
fica sempre ativada, aumentando a         
concentração do AMPc, que faz com que o               
canal de cloro seja ativado, resultando na             
secreção de de íons cloreto e sódio para o                 
lúmen intestinal, levando à perda de água             
→ DIARREIA E VÔMITO  
 
Ativação da PKA 
Quando a [cAMP] está baixa, as duas             
subunidades de regulação (R) se associam           
com as duas subunidades catalítica (C).           
Neste complexo R2C2, as sequências         
inibidoras das subunidades R se inserem           
na fenda de ligação ao substrato das             
subunidades C e impedem a ligação dos             
substratos; o complexo está, portanto,         
cataliticamente inativo. As sequências       
aminoterminais das subunidades R       
interagem para a formação de um dímero             
R2, o sítio de ligação para uma proteína de                 
ancoragem para a cinase A (AKAP). Quando             
a [cAMP] aumenta em resposta a um sinal               
hormonal, cada subunidade R se liga a             
duas moléculas de cAMP e sofre uma             
reorganização que afasta a sequência         
inibidora da subunidade C, abrindo a           
fenda de ligação ao substrato e liberando             
cada subunidade C na forma         
cataliticamente ativa 
 
 
 
cascata da adrenalina  
Primeiro, a ligação de uma molécula de             
hormônio a uma molécula de receptor           
ativa cataliticamente muitas moléculas Gs         
que se associam com o receptor ativado.             
Depois, pela ativação de uma molécula de             
adenilil-ciclase, cada molécula de Gsa         
estimula a síntese catalítica de muitas           
moléculas de cAMP. O segundo mensageiro           
cAMP, então, ativa a PKA, e cada molécula               
da enzima catalisa a fosforilação de muitas             
moléculas da proteína-alvo. Essa cinase         
ativa a glicogênio-fosforilase b, o que leva             
à rápida mobilização de glicose a partir de               
glicogênio. O efeito líquido da cascata é a               
amplificação do sinal hormonal em várias           
ordens de magnitude, o que justifica a             
necessidade de concentrações muito       
baixas de adrenalina (ou qualquer outro           
hormônio) para a atividade hormonal 
 
 
O receptor b-adrenérgico é 
dessensibilizado pela fosforilação e pela 
associação com arrestina: 
Os mecanismos para o término da           
sinalização se iniciam com o término do             
estímulo. A dessensibilização suprime a         
resposta mesmo enquanto o sinal persiste. 
 
Alguns sinais que utilizam cAMP como 
segundo mensageiro 
- Corticotropina (​ACTH​) 
- Adrenalina​ (b-adrenérgico)  
- Hormônio estimulante da tireoide       
(​TSH​) 
 
 
 
Efeito nuclear da PKA 
os efeitos do cAMP sobre a transcrição             
gênica são mediados por CREB, a proteína             
de ligação ao elemento de resposta ao             
AMP cíclico. A CREB liga-se a um elemento               
estimulador do DNA em resposta ao cAMP             
(CRE) no seu estado não fosforilado e atua               
como ativador fraco da transcrição.         
Quando fosforilada pela PKA, CREB liga-se           
ao coativador proteína de ligação de CREB             
CBP/p300 e, por isso, atua como um             
ativador muito mais potente da         
transcrição. 
 
Receptores com atividade guanilato-ciclase (cGMP) 
O GMP cíclico é gerado a partir do GTP.                 
Peptídeos (p. ex., fator natriurético atrial) se             
ligam e ativam a forma da guanilato             
ciclase ligada à membrana. Isso leva a um               
aumento de cGMP e acredita-se que esse             
aumento module os efeitos. Diversos         
compostos a nitroglicerina e o óxido nítrico             
provocam relaxamento da musculatura lisa         
e são potentes vasodilatadores. Esses         
agentes aumentam o cGMP pela ativação           
da forma solúvel da guanilato-ciclase, e os             
inibidores da cGMP fosfodiesterase       
aumentam e prolongam essas respostas.         
Os níveis aumentados de cGMP ativam a             
proteína-cinase dependente de cGMP (PKG),         
a qual, por sua vez, fosforila diversas             
proteínas do músculo liso.       
Presumivelmente, esse mecanismo está       
envolvido no relaxamento da musculatura         
lisa e na vasodilatação. 
 
 
Hormônios que agem via receptores 
proteína G-fosfolipase C (PLC) 
- ADH (​ antidiurético) 
- TRH (​ liberador de tireotrofina) 
- Ocitocina  
- GnRH (​liberador de gonadotrofina) 
Uma segunda ampla classe de GPCR se             
acopla por meio de uma proteína G a uma                 
fosfolipase C (PLC) da membrana         
plasmática, a qual é específica para o             
fosfolipídio de membrana     
fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato, ou PIP2 
Quando um dos hormônios que agem por             
esse mecanismo liga-se ao receptor         
específico na membrana plasmática o         
complexo receptor-hormônio catalisa a       
troca de GDP por GTP em uma proteína G                 
associada, Gq, ativando-a. A proteína Gq           
ativada ativa a PLC específica para PIP2,             
que catalisa a produção de dois potentes             
segundos mensageiros, diacilglicerol e       
inositol-1,4,5-trifosfato, ou IP3. 
O IP3 difunde-se da membrana plasmática           
para o retículo endoplasmático (RE), onde           
se liga a canais de Ca2+ específicos             
controlados por IP3, quando esses canais           
são abertos, o Ca2+ flui para o citosol e a                   
[Ca2+] citosólica rapidamente aumenta o         
que leva a ativação da proteína-cinase C             
(PKC). O diacilglicerol atua em conjunto           
com o Ca2+ para a ativação da PKC, e,                 
portanto, também age como segundo         
mensageiro 
 
Receptores tirosina-cinase e fosfatase 
têm um domínio de interação com o ligante               
na face extracelular da membrana         
plasmática e um sítio ativo enzimático na             
face citoplasmática, conectados por um         
único segmento transmembrana. O       
domínio citoplasmático é uma       
tirosina-cinase que fosforila resíduos de         
Tyr em proteínas-alvo específicas. 
Os receptores de fatores de crescimento           
que sinalizam por meio da atividade           
Tyr-cinásica incluem os receptores de         
insulina (INSR) e fator de crescimento da             
epiderme (EGFR). Todos estes receptores         
têm um domínio Tyr-cinase na face           
citoplasmática da membrana plasmática       
(em azul) 
 
Ativação da tirosina-cinase do receptor de 
insulina por autofosforilação 
Essa autofosforilação expõe o sítio ativo             
da enzima, para que ela possa fosforilar os               
resíduos de Tyr em outras proteínas-alvo.           
O mecanismo de ativação da         
proteína-cinase do INSR é uma região do             
domínio citoplasmático (sequência auto       
inibitória), que geralmenteoclui o sítio           
ativo, afasta-se do sítio ativo após ser             
fosforilada, abrindo o sítio para a ligação             
de proteínas-alvo  
 
Regulação da expressão gênica pela 
insulina por meio de uma cascata de 
MAP-quinases 
O receptor de insulina (INSR) consiste em             
duas subunidades a na face externa da             
membrana plasmática e duas subunidades         
b que atravessam a membrana e           
projetam-se para dentro do citosol. A           
ligação da insulina à subunidade a           
provoca uma mudança conformacional       
que permite a autofosforilação dos         
resíduos de Tyr no domínio carboxi           
terminal das subunidades b. A         
autofosforilação também ativa o domínio         
Tyr-cinase, que então catalisa a         
fosforilação de outras proteínas-alvo. A         
rota de sinalização por meio da qual a               
insulina regula a expressão de genes           
específicos envolve uma cascata de         
proteínas-cinases, em que cada uma delas           
ativa a próxima. O INSR é uma             
proteína-cinase específica para Tyr; as         
outras cinases (todas mostradas em azul)           
fosforilam resíduos de Ser ou Thr.  
 
Ação da insulina na síntese de glicogênio e 
no movimento de GLUT4 para a membrana 
plasmática 
​A ativação da PI3-cinase (PI3K) pelo IRS-1               
fosforilado sinaliza (por meio da         
proteína-cinase B, PKB) o movimento do           
transportador de glicose GLUT4 para a           
membrana plasmática, e a ativação da           
glicogênio-sintase 
 
interconexão entre os sistemas de sinalização 
O circuito de regulação que governa o             
metabolismo é ricamente entrelaçado e         
estratificado. A análise das rotas de           
sinalização foram realizadas     
separadamente, porém elas não trabalham         
independentemente. A insulina contrapõe       
os efeitos metabólicos da adrenalina na           
maioria dos tecidos, e a ativação da rota               
de sinalização da insulina atenua         
diretamente o sistema de sinalização do           
receptor b-adrenérgico 
A insulina contrapõe os efeitos da 
adrenalina na maioria dos tecidos 
Quando o INSR é ativado pela ligação da               
insulina, sua Tyr-cinase fosforila       
diretamente o receptor b2-adrenérgico em         
dois resíduos de Tyr próximos ao           
carboxiterminal, e indiretamente (por meio         
da ativação da proteína-cinase B [PKB])           
causa a fosforilação de dois resíduos de             
Ser na mesma região. O efeito destas             
fosforilações é a internalização do         
receptor adrenérgico, retirando-o da       
membrana plasmática e diminuindo a         
sensibilidade da célula à adrenalina.  
Alternativamente, a fosforilação catalisada       
pelo INSR de um GPCR (um receptor             
adrenérgico ou outro receptor) em uma Tyr             
carboxiterminal cria o ponto de nucleação           
para a ativação da cascata das MAPK, com               
a Grb2 atuando como proteína         
adaptadora. Neste caso, o INSR utiliza o             
GPCR (receptor acoplado à proteína G)           
para intensificar seu próprio sinal. 
 
Atividade reduzida do receptor de insulina 
quinase no diabetes Mellitus gestacional 
● Diabetes mellitus gestacional (GDM)  
- Redução adicional na sensibilidade à           
insulina  
- Incapacidade de reverter com aumento           
na secreção de insulina 
- + 30% diabetes do tipo 2  
- resistência ao transporte de glucose           
mediado por insulina é maior no músculo             
esquelético de indivíduos com GDM 
- Mecanismo: defeito na ação intracelular           
da insulina na ​glicoproteína-1 de         
membrana plasmática (PC-1) que inibe a           
atividade tirosina quinase 
 
O mecanismo de transdução via JAK-STAT 
do receptor de eritropoietina 
A ligação da eritropoietina (EPO) leva à               
dimerização do receptor de EPO,         
permitindo que a JAK, uma Tyr-cinase           
solúvel, ligue-se ao domínio interno do           
receptor e fosforile-o em diversos resíduos           
de Tyr.Em uma rota de sinalização, o             
domínio SH2 da proteína STAT5 se liga a               
resíduos de -Tyr do receptor,         
aproximando-o da JAK. Em seguida à           
fosforilação do STAT5 pela JAK, duas           
moléculas de STAT5 dimerizam, cada uma           
ligando-se ao resíduo -Tyr da outra, deste             
modo expondo uma sequência de         
localização nuclear (NLS) que direciona o           
dímero para transporte ao núcleo. No           
núcleo, o STAT5 estimula a expressão de             
genes controlados por EPO. Em uma           
segunda rota de sinalização, após a           
ligação de EPO e autofosforilação de JAK,             
a proteína adaptadora SHC liga-se a -Tyr             
do receptor, e Grb2, então, liga-se a SHC e                 
ativa a cascata das MAPK, como no sistema               
da insulina 
 
 
 
Mecanismo geral de ação envolvendo os receptores 
citoplasmáticos e nucleares 
Os hormônios esteróides, o ácido retinoico           
(retinóide) e os hormônios da tireoide           
formam um grande grupo de hormônios           
que atuam no núcleo e alteram a             
expressão gênica 
aporreceptores: receptores dos hormônios       
sem o ligante (frequentemente agem como           
supressores da transcrição dos genes-alvo) 
Na ausência do ligante, os receptores           
estão inativos, ligados e estabilizados por           
proteínas de choque térmico 
Receptores intracelulares:  
1) domínio de ligação do hormônio:           
carboxila terminal 
2) região adjacente ligadora do DNA 
3) pelo menos 2 regiões que ativam a               
transcrição gênica 
4) pelo menos 2 regiões responsáveis por             
translocação do receptor do citoplasma         
para o núcleo 
5) uma região que liga a proteína de               
choque térmico (mudança conformacional       
do receptor) na ausência do ligante 
mecanismo geral de ação dos hormônios 
lipossolúveis 
Hormônios, transportados até o       
tecido-alvo por proteínas transportadoras       
séricas, difundem-se pela membrana       
plasmática e ligam-se a receptores         
protéicos específicos no núcleo 
A ligação do hormônio altera a           
conformação do receptor; ele forma homo           
ou heterodímeros com outros complexos         
hormônio-receptor e se liga a regiões           
reguladoras específicas chamadas de       
elementos de resposta a hormônio (HRE) no             
DNA adjacente a genes específico 
O receptor atrai proteínas coativadoras ou           
correpressoras e, com elas, regula a           
transcrição dos genes adjacentes,       
aumentando ou diminuindo a taxa de           
formação do mRNA 
Os níveis alterados do produto gênico           
regulado pelo hormônio produzem a         
resposta celular ao hormônio 
 
Elementos de Resposta a Hormônios 
(HREs)  
- Positivos​:   
5’-GGTACAnnnTGTTCT-3’ → cortisol,     
aldosterona, progesterona, testosterona.   
5’-AGGTCAnnnTCACT-3’ → estrógeno     
(estradiol) 
- Negativo​: 
5’-ATYACNnnnTGATCW-3’ → cortisol  
Co-ativadores e Co-repressores de 
receptores esteróides 
● Coativadores:  
- estabilizam a formação do complexo DNA             
polimerase de pré iniciação transcricional         
- Remodelam a cromatina por         
desestabilizar a ligação de nucleossomas         
na região promotora do gene 
- ​Co-ativadores de receptores de         
esteróides: ​proteínas que ligam ao         
receptor enquanto ele está em contato           
com o DNA→ + transcrição do gene 
Ex: SRCs, CBP/p300, p160, RIP 160, ERAP 160 
● Co-repressores: 
- ligam ao receptor ligado ao DNA →               
repressão da transcrição. Ex: SMRT e NcoR 
- Pró-opiomelanocortina (POMC),   
Prolactina, interleucina II  
Mecanismos propostos:  
- Interferência com outros fatores de           
transcrição  
- Ação diretapor se ligar a elementos               
responsivos negativos  
 
Mecanismos transcricionais mediados pelo receptor de 
glicocorticóides  
complexos esteróides-receptor como     
reguladores positivos ou negativos da         
transcrição de gene 
TRANSREPRESSÃO → sequestro do       
receptor; o receptor se encaixa de maneira 
inadequada; competição. 
PROTEÍNAS CO-ATIVA → estabilizam o         
complexo da RNA polimerase para que           
haja a formação do mRNA 
PROTEÍNAS CO-REP → não se ligam           
diretamente ao DNA; feedback negativo         
(bloqueia POMC, formador do cortisol) 
 
Heterogeneidade nos receptores esteróides 
● receptor de estradiol (ER) 
- Possui duas isoformas: ER beta e ER 
alfa 
- ER alfa → induz a expressão do 
receptor de progesterona no útero 
(PR) 
- ER beta → induz a repressão do PR 
no epitélio luminal 
→ Os receptores de aldosterona e cortisol             
são co-expressos, entretanto, só uma         
forma predomina 
→ Rim e cólon são alvos da aldosterona:               
expressam altos níveis de ambos         
receptores. A enzima     
11beta-hidroxiesteroide desidrogenase   
converte cortisol em cortisona, evitando         
que o cortisol possua efeitos nos rins 
 
Os receptores monoméricos tipo I (NR) são               
encontrados no citoplasma, em um         
complexo com uma proteína de choque           
térmico (Hsp70). Quando o hormônio         
esteróide se liga, Hsp70 se dissocia e o               
receptor dimeriza, expondo um sinal de           
localização nuclear. O receptor dimérico,         
com o hormônio ligado, migra para o             
núcleo, onde se liga a um elemento de               
resposta hormonal (HRE) e atua como           
ativador de transcrição 
Regulação de receptores nucleares (reduz 
RNAm) 
Regulação negativa do receptor de         
esteróide pelo ligante:  
- O receptor é regulado negativamente           
quando o receptor é exposto a uma certa               
quantidade do hormônio cognato.  
- Redução do tempo de meia vida do               
receptor (induzida pelo ligante)  
- Reduz a expressão do gene do receptor,               
diminuição da concentração do receptor 
* Promotor de um gene do receptor: nGR e                 
a ligação do complexo GR ao nGR →               
reprime a transcrição do gene do receptor 
Efeitos não genômicos de esteróides  
• Aldosterona, estradiol, progesterona,       
glicocorticóide e andrógenos  
• Transdutores de sinal; PKC, DAG, IP3 e vias                 
• Efeitos iniciados na membrana         
plasmática 
Efeitos antiinflamatórios dos glicocorticóides 
Os eicosanóides são uma família de           
moléculas de sinalização biológica muito         
potente que atuam como mensageiros de           
curta distância, agindo sobre os tecidos           
próximos às células que os produzem. Em             
resposta a hormônios ou a outro estímulo,             
a fosfolipase A2, ataca os fosfolipídeos de             
membrana, liberando araquidonato. As       
enzimas do RE liso, convertem o           
araquidonato em prostaglandinas (PGH2),       
o precursor de outras prostaglandinas e           
de tromboxanos. As duas reações que           
levam à PGH2 são catalisadas por uma             
enzima bifuncional, a cicloxigenase (COX),         
também chamada de prostaglandina       
H2-sintase. Existe duas isoenzimas da COX,           
a COX-1 e a COX-2. A COX-1 é responsável                 
pela síntese das prostaglandinas que         
regulam a secreção da mucina gástrica, e             
a COX-2 pelas prostaglandinas que         
controlam inflamação, dor e febre. 
 
a) Inibição da síntese de prostaglandinas:            
o glicocorticóide-receptor nuclear induz       
uma proteína chamada amexina-1       
(lipocortina), que inibe a fosfolipase A2 de             
membrana 
b) Inibição da (COX): catalisa a reação de                 
prostaglandinas que são potentes agentes         
inflamatórios 
 
c) Inibição do fator de transcrição NF-kB:             
NF-kB mantido no citoplasma em células           
em estado não ativado 
 
Modelo de receptores dos hormônios da tireoide, 
vitamina D e ácido retinóico 
Estão sempre no núcleo, ligados a um HRE               
no DNA e a um correpressor que lhes torna                 
inativos. O hormônio migra pelo         
citoplasma e se difunde através da           
membrana nuclear. No núcleo ele se liga a               
um heterodímero consistindo no receptor         
do hormônio da tireoide e do receptor             
retinóide X (RXR). Uma mudança na sua             
conformação leva à dissociação do         
correpressor e o receptor então funciona           
como ativador de transcrição. 
 
Hormônios da tireóide:T3 e T4  
- Receptor nuclear: 
• T3-R → HER → modulação da expressão               
gênica→ alteração da síntese protéica  
• T4 → receptores citoplasmáticos com ↓ 
- Células alvos: 
músculo e fígado 
- Efeitos:  
crescimento e desenvolvimento 
↑ a transcrição gênica para o GH 
- Regulação:  
• R-HRE (basal) → repressão  
• T3-R → libera a repressão 
Ácido retinóico  
• Duas famílias: RAR (alfa, beta e gama) e                 
RXR (alfa, beta e gama)   
• Receptores nucleares 
• CRBP (proteína celular ligadora de retinol):             
Alvos: todos os tecidos (córnea, pele,           
epitélio dos pulmões e traquéia e sistema             
imune) 
RAR interage com RXR, formando um           
heterodímero e se ligando ao DNA 
 
vitamina D (mecanismo de ação do 
calcitriol) 
- Regula a produção de paratormônio (PTH)             
e as concentrações de cálcio e fosfato 
- VDR → receptor intracelular (nuclear) -             
forma dímero c RXR no núcleo 
- No intestino favorece a absorção de             
cálcio e aumenta a transcrição da           
calbindina (proteína intracelular fixadora       
de cálcio) 
- Nos ossos promove a renovação óssea,             
estimulando os osteoblastos, que secretam 
osteocalcina, responsável pela     
mineralização óssea 
- Nos rins aumenta a retenção de cálcio               
independente de fosfato 
- Relação com a vitamina K: a vitamina K                 
ativa a osteocalcina. A osteocalcina inativa           
leva à osteoporose 
- Deficiência de vitamina D: absorção           
inadequada de cálcio e fosfato; aumento           
na secreção de PTH (envelhece o osso - tira 
cálcio), em crianças a ausência da           
mineralização óssea do osso recém         
formado leva ao raquitismo, em adultos           
leva a uma matriz óssea insuficientemente           
mineralizada → osteomalácia 
 
 
resumo hormônios