Farmacocinética: Administração e Absorção

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FARMACOCINÉTICA
Administração: passagem de uma substância de seu local de administração para o plasma. 
Desta forma é importante para todas as vias de administração exceto a intravenosa. (Rang et al, 2004).
· Oral
· Sublingual
· Retal
· Superfícies epiteliais (Pele, Córnea, Vagina e Mucosa Nasal)
· Inalação
· Injeção: Subcutânea, Intramuscular, Intravenosa, Intratecal.
O ESTUDA A FARMACOCINÉTICA?
“Caminho que o fármaco faz no organismo.”
Absorção por via respiratória
Fatores interferentes:
· Diâmetro, forma e densidade da partícula.
· Concentração do agente.
· Condições ambientais.
· Duração e frequência da exposição
· Parâmetros respiratórios: volume, frequência.
Absorção por via transcutânea
Fatores interferentes:
· Lipossolubilidade, viscosidade.
· Fatores ligados aos indivíduos: região, integridade, umidade, vascularização da pele
· Exposição, duração e frequência, temperatura e umidade
Absorção por via gastrointestinal
Fatores interferentes:
· Motilidade Gastrointestinal.
· Fluxo sanguíneo esplâncnico.
· Tamanho das partículas e formulação.
· Fatores físico químicos.
Fatores físico químicos que alteram a absorção:
· Lipossolubilidade e hidrossolubilidade.
· Forma farmacêutica.
· Velocidade de dissolução.
Membranas biológicas
· Para antingirem a corrente sanguínea os fármacos necessitam atravessar uma ou mais camadas de membranas biológicas
· Bicamada lipídica
· Dupla camada de fosfolipídeos e intercalada com colesterol e proteínas.
· Proteínas: transportadores, canais de íons ou receptores.
· Característica polar e apolar.
· Fármacos lipossolúveis → difusão passiva.
Fatores que interferem no transporte através da membrana
· Solubilidade da substância.
· Grau de ionização.
· Tamanho das partículas.
Difusão passiva
· É mais comumente encontrada.
· Difusão do fármaco entre os lipídios da membrana.
· Obedece o gradiente de concentração (não há gasto de energia).
· Não desenvolve o fenômeno de inibição competitiva.
· Tamanho da molécula (menor tamanho: maior difusão).
Ex: substâncias lipossolúveis.
Difusão facilitada
· Obedece o gradiente de concentração.
· Não envolve gasto de energia.
· Depende da combinação com o transportador.
· Pode ser saturada.
· Pode gerar o fenômeno de inibição competitiva.
Ex: substâncias hidrossolúveis.
Transporte ativo
♦ Contra o gradiente de conventração
♦ Envolve gasto de energia
♦ Necessita de um transportador
♦ Pode ser saturado
♦ Pode gerar o fenômeno de inibição competitiva
Ex: Metildopa e Levadopa
Pinocitose ou Endocitose
· Invaginação da membrana = vesículas
· Com gasto de energia
· Sem um transportador
· Macromoléculas = compostos de alto peso molecular
Ex: Insulina.
Filtração
· Passagem através de canais aquosos.
· Substâncias de baixo peso molecular.
· Principal mecanismo = distribuição e eliminação de fármacos.
Ex: gases, nicotina, cafeína
Biodisponibilidade 
· Proporção da substância que passa para a circulação sistêmica após administração:
IV = 100%
IM = 75-100%
Subcutânea = 75-10%
Oral = 5-100%
Retal = 30-100%
Inalação = 5-100%
Transdérmica = 80-100%
Eliminação de primeira passagem
· Após a aborção intestinal o sangue leva o fármaco até o fígado antes de sua passagem para a circulação sistêmica.
· Isso leva a uma redução da biodisponibilidade.
· O processo é denominado perda ou eliminação de primeira passagem.
· A rapidez de absorção é determinada pelo local de administração e pela formulação do fármaco.
· Tanto a rapidez como o nível de absorção podem influenciar na eficácia clínica do medicamento.
Distribuição de fármacos no corpo
· Corrente sanguínea = orgãos e tecidos
· Barreira hematoencefalica (BHE) = medicamentos possuem características que favorecem a passagem para chegar ao sistema nervoso central. Fármaco apolar = solúvel em gordura.
Equilíbrio de distribuíção
Depende dos seguintes fatores:
· Fluxo sangíneo tecidual.
· Permeabilidade através da barreira dos tecidos (ex: BHE, placentária):
BHE
Fármacos apolares
Lipossolúveis
Tamanho molecular reduzido (álcool, nicotina)
Pode funcionar como barreira para o tratamento
Placentária
Fármacos apolares
Lipossolúveis
Tamanho molecular reduzido (álcool, nicotina)
Toxidade sobre o feto
· Ligação no interior dos compartimentos: taxa de difusão.
· Afinidade pelas proteínas plasmáticas = é determinante para que haja uma boa distribuição do medicamento. Ocorre uma ligação química de fraca intensidade e o medicamento se torna inutilizado e seu efeito se dá quando ele se torna livre, desacopla da proteína plasmática, podendo assim ser metabolizado, gerando o efeito farmacológico desejado e depois excretado. Proteínas elevadas = mais fármaco ligado, menos efeito farmacológico.
Característica da ligação fármaco-proteína
· Reversível.
· Equilíbro entre a proporção de fármaco livre e ligado = balanço ideal para o efeito farmacológico.
· Somente o fármaco livre = distribui, metaboliza, elimina, possui efeito.
Fatores que interferem:
· Concentração das proteínas = hipoalbuminemia: sangramento prolongado, cirrose, desnutrição grave, idade avançada (>toxicidade).
Algumas proteínas:
Albumina
Alfa1 glicoproteína ácida
Lipoproteínas circulantes
Proteínas de membrana: leucócitos, eritrócitos
Fração de fármaco livre + proteína = Fármaco complexado
· Perfusão lipídio:água:
Distribuíção inicialmente para os orgãos e tecidos de maior fluxo sanguíneo:
Pulmões = perfusão 1000 ml/min/100g tecido
Rins = 400 ml/min/100g tecido
Fígado = 80 ml/min/100g tecido
Coração = 60 ml/min/100g tecido
Cérebro = 50 ml/min/100g tecido
Músculo esquelético = 2,5 ml/min/100g tecido
Pele = 2,4 ml/min/100g tecido
Gordura = 3,0 ml/min/100g tecido
Eliminação
A eliminação de substâncias, consiste na perda irreversível do corpo através de dois processos: Metabolismo e Excreção.
Metabolismo: envolve a conversão enzimática de uma entidade química em outra. Ocorre no fígado.
Excreção: consiste na eliminação do corpo da substância quimicamente inalterada (molécula intacta, como foi administrada) ou de seus metabólitos (produtos de degradação da molécula original adquiridos através da metabolização).
Consequências da eliminação de fármacos
· Diminuição do tempo de meia vida = requerido administração de outra dose para que haja concentração constante do fármaco no organismo.
· Redução do tempo de exposição no organismo = evita que o fármaco se acumule no organismo, alguns medicamentos possuem tendência a acumular, como os lipossuolúveis.
· Alteração na duração da atividade biológica.
· Bioativação = ocorre pelas enzimas do figado++
Pró-fármaco++
Principais vias de remoção de fármacos
· Rins.
· Sistema hepatobiliar.
· Pulmões = anestésicos.
As substâncias são em sua maioria reemovidas através da urina, em sua forma inalterada ou em seus metabólitos
Metabolização: tornar os fármacos mais polares (solúveis em água) atraves do mecansmo enzimático facilitando a eliminação atraves do rim.
· Processo de metabolização é essencial para a eliminação do fármaco do organismo e cessação de sua capacidade biológica e farmacológica. Em geral, os fármacos ficam em sua forma mais hidrofílica, facilitando a eliminação.
· Término da ação do fármaco.
· Facilitar a excreção = mais polares, menos lipossolúveis.
· Ativar fármacos = pró-fármacos; metabólitos mais ativos.
Metabólitos ativos:
Cortisona-hidrocortisona
Morfina-heroína
Enalapril-enalapriato
Diazepam-nordiazepam
Fenobarbital-primidona
Sulfassalazina-messalazina
 
Tipos de reações de metabolização
Fase 1: (Não sintética) = introdução ou retirada de radicais..
· Tornar o fármaco mais polar, mais hidrossolúvel.
· Inclui os processos de = oxidação, redução, hidrólise e desalogenação.
· Produtos quimicamente mais reativos, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos.
· Oxidação pelas enzimas do citocromo
Fase 2: (Sintéticas) = introdução dos grupos funcionais.
· Conjugação com = Ác. Glicurônico, Acético, Sulfúrico, Glicina.
Reações de metabolização
· Ocorrem com frequência sequênciada, geralmente no fígado embora algumas possam ocorrer no plasma, pulmão ou intestino.
· Ambas as fases diminuem a lipossolubilidadecom consequente aumento da eliminação renal.
Metabolismo Microssomal Hepático
· Maioria das reações realizadas por enzimas do citocromo P-450 (principais responsáves pela metabolização de fármacos).
· Para serem metabolizados pelas enzimas os fármacos tiveram que atravessar a membrana plasmática.
Fatores que interferem no metabolismo:
· Inibição ou indução de enzimas
· Idade
· Doenças.
Inibibição → farmácos inibitórios enzimáticos:
Cimetidina = inibe a enzima responsável pelo metabolismo da morfina (pontencializa efeito depressor do SNC)
Omeprazol = inibe o metabolismo da varfatina (risco de sangramento).
Indução → aumenta a atividade catalítica:
Barbitúricos (fenobarbital) x anticoncepcional (diminui a eficácia do anticoncepcional).
Idade → problemas principalmente nos extremos etários:
Recém-nascidos = falta de sistema enzimático.
Idoso = diminuição nos processos enzimáticos.
Excreção de fármacos
· Processo no qual substâncias exógenas e endógenas são retiradas do organismo.
Metabolismo + escreção impedem que o fármaco permaneça no organismo.
Locais
Urina
Bile
Pulmonar
Suor
Leite
Saliva
Lágrima
Secreções entéricas
Excreção Renal
Formação da Urina:
Filtração Glomerular
· Filtração pelos poros do endotélio capilar.
· Limita a entrada de fármacos com alto peso molecular.
Reabsorção Tubular
· Fármacos lipossolúveis tendem a serem reabsorvidos.
· Fármacos hidrossolúveis são secretados e por fim eliminados pela urina.
Secreção Ativa