Tolerância Imunológica

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Entende-se por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual 
o organismo é capaz de reconhecer determinados 
antígenos, porém não desencadeia uma resposta 
imunológica, sendo esta tolerância induzida pela exposição 
prévia aeste antígeno. De um modo geral, indivíduos que não 
desempenhem bem este mecanismo de tolerância, 
desenvolvem certas patologias designadas em conjunto 
como doenças autoimunes. Quando um linfócito específico 
encontra os antígenos, o linfócito pode ser ativado iniciando 
uma resposta imunológica contra este antígeno ou essas 
células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um 
processo de tolerância imunológica. 
As células que respondem aos antígenos se ativam e 
proliferam-se no intuito de debelar o mesmo. Já os 
antígenos tolerogênicos podem induzir uma não-resposta a 
esse antígeno funcional (anergia: a célula não foi sinalizada e 
não responde imunologicamente) ou causar morte dos 
linfócitos específicos por apoptose, tornando estas células 
incapazes de responder contra este antígeno (tolerância). 
Alguns antígenos evocam a não-resposta (ignorância), mas 
os linfócitos são capazes de responder a um subsequente 
encontro com o antígeno. Antígenos que têm a capacidade 
de induzir tolerância são chamados de tolerógenos, ou 
antígenos tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos, 
que desencadeiam uma resposta imunológica. A tolerância 
aos antígenos próprios, também chamada de auto-
tolerância, é uma propriedade fundamental do sistema 
imune normal. 
OBS: Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune 
e um processo de tolerância. A albumina do ovo, por 
exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode 
gerar ou não resposta imunológica. Experiências baseadas 
neste fato mostram conclusões que indicam que há fatores 
que favorecem uma resposta imune assim como há aqueles 
que favorecem um processo de tolerância, independente do 
antígeno. Um dos fatores é aprópria via de administração: a 
via subcutânea e a intra-dérmica favorecem a uma 
resposta imune; já a via endovenosa e oral favorecem a 
uma tolerância imunológica. 
 
O objetivo da tolerância imunológica é manter o sistema 
imune em homesotasia ou equilíbrio: não é viável que este 
responda demasiadamente assim como é maléfico a não-
resposta deste sistema contra agentes invasores. As 
células responsáveis por regular esta intolerância são os 
chamados linfócitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que se 
origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8). Além 
destas células, outros mecanismos são importantes por 
manter um equilíbrio no processo de tolerância: a seleção 
negativa do timo (tolerância central) e a inativação 
periférica. A tolerância imunológica é importante por várias 
razões: 
Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos 
(antígenos próprios). Este mecanismo é conhecido como 
auto-tolerância. Os mecanismos moleculares que geram a 
genética do receptor funcional do antígeno para inúmeras 
sequências dos microrganismos são feitos de forma 
aleatória, não sendo influenciados pelos antígenos não-
próprios ou próprios de cada indivíduo. Isso resulta em 
diferentes clones de linfócitos imaturos que expressam um 
receptor capaz de reconhecer vários antígenos exógenos e 
também antígenos próprios. Linfócitos de um indivíduo 
podem ter acesso livre a muitos antígenos próprios e, 
mesmo assim, não reagem imunologicemente contra esses 
antígenos. Isso ocorre devido à tolerância ao próprio, que é 
induzida pelo reconhecimento dos antígenos próprios pelos 
linfócitos específicos sob condições especiais. A falha da 
tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune 
contra os próprios antígenos. Esse tipo de reação é 
chamado de autoimunidade, e as doenças que ela pode 
causar são conhecidas como doenças autoimunes (ABBAS, 
2017). 
Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que 
inibem a resposta imune pela indução de tolerância em 
linfócitos específicos. 
A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em 
abordagens terapêuticas para prevenir uma reposta 
imunológica indesejável (como a prevenção da rejeição de 
órgãos transplantados; para o tratamento de doenças 
alérgicas; e para aprevenção de doenças autoimunes). 
 
Diversas características dos antígenos proteicos 
determinam se esses antígenos deverão induzir a ativação 
ou a tolerância da célula T. Alguns antígenos próprios estão 
presentes em altas concentrações nos órgãos linfoides 
primários, e estes antígenos podem induzir tolerância 
central ou desenvolve células T regulatórias. Na periferia, os 
antígenos próprios são normalmente expostos ao sistema 
imune sem provocar inflamação nem imunidade inata. 
 
Existem diversas características da tolerância ao próprio 
nas populações de linfócitos T e B, e algumas destas são 
também características da tolerância aos antígenos não-
próprios. 
A tolerância é imunologicamente específica e resultante do 
reconhecimento ao antígeno por linfócitos específicos. 
Suporemos que um animal adulto de uma linhagem A rejeita 
um enxerto de pele de um camundongo alogênico de uma 
linhagem B por diferir do animal A no complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC). Se durante a sua fase neonatal, 
o camundongo A recebesse linfócitos do camundongo B, 
essas células não seriam rejeitadas (porque o camundongo 
neonato é imunodeficiente), e um pequeno número delas 
permanecerá vivo indefinidamente nos animais recipientes 
(no caso, o animal A). A linhagem A passará a não rejeitar o 
enxerto da linhagem B quando se tornarem adultos. No 
entanto, a linhagem A rejeitará qualquer enxerto de pele de 
todas as linhagens de camundongo que tenham MHC 
diferentes da linhagem B. Assim, a tolerância aos enxertos 
é imunologicamente específica. 
OBS: Tolerância aos transplantes e tecidos (PETER, 1950) 
A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos 
linfoides primários como consequência de uma reação de 
linfócitos imaturos que reconhecem aos antígenos próprios, 
chamada de tolerância central, ou nos sítios periféricos 
como resultado de uma reação de linfócitos maduros que 
podem encontrar os antígenos próprios sob condições 
especiais, chamada de tolerância periférica. Esse é o 
mecanismo responsável pela eliminação dos linfócitos auto-
reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem 
causar auto-reatividade através da discriminação do próprio 
e não-próprio 
A tolerância central (auto-tolerância) ocorre porque, 
durante a maturação nos órgãos linfoides primários, todos 
os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com 
o antígeno induz preferencialmente a tolerância em vez da 
ativação. O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no 
timo e na medula óssea, respectivamente, é o estágio 
crucial para a maturação destas células com relação à 
tolerância. Geralmente, apenas antígenos próprios estão 
presentes nestes sítios em altas concentrações (uma vez 
que os antígenos exógenos são diretamente encaminhados 
para órgãos linfoides secundários). Dessa maneira, os 
linfócitos imaturos são obrigados a encontrar apenas 
antígenos próprios cujos receptores que reconhecem estes 
antígenos são automaticamente eliminados. Este processo é 
chamado de seleção negativa. Alguns linfócitos T que 
encontram antígenos próprios no timo podem, 
eventualmente, se diferenciar em células regulatórias, com 
a função de inibir a resposta imune. 
A tolerância periférica é induzida quando linfócitos maduros 
reconhecem os antígenos sem o nível adequado de co-
estimulação que são necessários para a ativação ou é 
resultado de persistente e repetida estimulação pelos 
antígenos próprios nos tecidos periféricos. 
Os principais mecanismos da tolerância de linfócitos são: 
indução de morte celular por apoptose, chamada eliminação 
clonal (deleção); inativação funcional sem a morte da célula, 
chamada de anergia; e a supressão da ativação e função 
efetorados linfócitos por linfócitos regulatórios. 
Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema 
imune, assim os linfócitos que encontram o antígeno próprio 
falham em responder; mas continuam viáveis e funcionais. 
 
Os linfócitos T e B, como já vimos, participam avidamente de 
mecanismos de tolerância. Os tipos de tolerância que os 
linfócitos serão submetidos são: (1)tolerância central (que 
acontece nos órgãos linfoides primários), (2) etolerância 
periférica (que ocorre nos órgãos linfoides secundários). 
 
Tolerância central dos linfócitos T: o mecanismo acontece no 
timo e as células T imaturas que reconhecem antígenos com 
alta avidez sofrem deleção clonal (apoptose). 
Tolerância periférica dos linfócitos T: mecanismo que 
acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual as 
células T maduras que eventualmente reconheçam 
antígenos próprios, tornam-se incapazes de responder 
contra esses antígenos por meio dequatro mecanismos de 
inativação: deleção clonal, anergia clonal, regulação e 
ignorância clonal. 
 
Tolerância central dos linfócitos B: o mecanismo acontece 
na medula óssea e as células B imaturas que reconhecem 
antígenos próprios com alta avidez sofrem deleção clonal, 
anergia clonal ou a chamada edição de receptor. 
 
Tolerância periférica dos linfócitos B: mecanismo que 
acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual os 
linfócitos B que eventualmente reconheceram antígenos 
próprios são inativados pelos seguintes mecanismos: deleção 
clonal e anergia clonal. 
 
A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um 
mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune contra 
os antígenos proteicos, uma vez que os linfócitos auxiliares 
4tanto na resposta imune celular quanto na humoral. Muito 
pouco se sabe sobre a tolerância em células TCD8+. Segue 
agora, uma revisão literária acerca dos mecanismos pelos 
quais os linfócitos T tornam-se tolerantes. 
 
A tolerância central das células T é a capacidade de um LT 
Imaturo (do timo) sofrer deleção clonal quando reconhece 
antígenos neste órgão por meio da chamada seleção 
negativa. Este mecanismo ocorre no órgão linfoide primário 
onde as células T são amadurecidas, o timo. Os linfócitos que 
reconhecem antígenos próprios (presentes em altas 
concentrações neste órgão) são eliminadas por meio da 
seleção negativa. No timo, há uma alta concentração de 
proteínas do próprio e baixas concentrações de proteínas 
estranhas, concentração ideal para um amadurecimento 
eficaz de linfócitos T. 
Os dois principais fatores que determinam se um antígeno 
próprio em particular irá induzir a seleção negativa nos 
timócitos auto-reativos são a concentração do auto-
antígeno no timo e a afinidade dos receptores das células T 
(TCR) dos timócitos que reconhecem esse auto-antígeno. As 
proteínas próprias são processadas e apresentadas em 
associação às moléculas do MHC no timo pelas células 
apresentadoras de antígenos (APCs). Se timócitos duplo-
positivos com receptores que tenham alta afinidade 
encontrarem o auto-antígeno no timo, o resultado é a morte 
celular por apoptose (deleção clonal). Esses processos 
afetam tanto células T restritas ao MHC da classe I como 
da classe II e, sendo assim, têm grande importância para a 
tolerância nas populações de linfócitos T CD8+ e T CD4+. A 
seleção negativa dos timócitos é responsável pelo fato de o 
repertório das células T maduras, que deixam o timo e vão 
popular os órgãos linfoides periféricos, não responder aos 
antígenos próprios que estão em altas concentrações no 
timo. 
OBS: A hipótese que determina que a autoimunidade é 
resultado de uma falha nos processos de seleção negativa 
no timo têm muita credibilidade. No entanto, poucas 
evidências suportam esta hipótese em seres humanos. De 
fato, na possibilidade de a tolerância central falhar, os 
mecanismos de tolerância periférica garantiriam a 
manutenção da não-resposta aos auto-antígenos. 
A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T 
maduras que caem na circulação, ao reconhecerem 
antígenos próprios na periferia, se tornam incapazes de 
responder a esses antígenos. Os mecanismos de tolerância 
periférica são responsáveis pela tolerância periférica aos 
antígenos próprios dos tecidos que não foram encontrados 
em altas concentrações no timo. Os mesmos mecanismos 
podem estar envolvidos na tolerância aos antígenos 
estranhos. A tolerância periférica é devida a anergia, 
deleção clonal ou supressão das células T. 
 
Anergia induzida pelo reconhecimento do antígeno sem co-
estimulação adequada: anergia significa a incapacidade de 
reagir contra um antígeno. Se as células T CD4+ 
reconhecerem antígenos peptídicos apresentados pelas 
APCs que são deficientes em co-estimuladores, as células T 
sobrevivem, mas tornam-se incapazes de responder ao 
antígeno, mesmo se mais tarde eles forem apresentados 
por APCs complementares. Este tipo de não-resposta é 
denominado anergia clonal. 
 
A anergia pode acontecer por uma insuficiência no 2º sinal 
(mediante os co-estimuladores): quando a APC não 
apresenta um número adequado de co-estimuladores 
(trazendo ineficácia no chamado sinal 2) ou apresenta ligado 
a eles moléculas inibidoras, como é o caso da CTLA-4, as 
células T anérgicas deixam de produzir o seu fator de 
crescimento, a IL-2, e a proliferar em resposta ao antígeno. 
Nos clones de células que se tornaram anérgicas, a ligação 
cruzada com o TCR deixa de desencadear vias de 
transdução de sinais que induzem a ativação das enzimas 
JNK e ERK (envolvidas na geração do fator de transcrição 
AP-1) da cascata de ativação do linfócito T (o qual libera, 
após ativado, IL-2). 
Outro mecanismo da anergia é uma insuficiência no 1º sinal 
(entre o MHC-peptídeio-TCR): acontece quando o peptídeo 
que é apresentado está alterado (antígeno ou peptídeo 
mutado). Quando o linfócito T sofre uma nova re estimulação 
com peptídeo nativo, gera uma falta de resposta ao mesmo 
(anergia). 
OBS: A anergia pode ser também induzida nas células T pela 
administração de atígenos não-próprios, de tal modo que 
resulte em reconhecimento do antígeno sem co-estimulação. 
Se o antígeno for administrado por via subcutânea com 
adjuvantes (forma imunogênica), as células T antígeno-
específicas proliferam nos linfonodos regionais, diferenciam-
se em células efetoras e migram para os folículos linfoides, 
nos quais ocorrem as interações entre as células T e B. Por 
outro lado, se uma grande dose do antígeno for 
administrada na forma aquosa, sem adjuvantes (forma 
tolerogênica), as células T antígeno-específicas permanecem 
viáveis, porém com capacidade muito reduzida para 
proliferarem, diferenciarem ou migrarem para os folículos. 
OBS: A anergia pode ser induzida quando as células T usam 
receptores inibidores como a CTLA-4 nas ligações com o 
co-estimulador B7 (que normalmente, se liga ao co-
estimulador CD-28 dos linfócitos para realizar o sinal 2), 
durante o processo de reconhecimento do antígeno. O 
CTLA-4 é uma molécula linfocitária que se liga ao co-
estimulador B7 das APCs, modulando a co-estimulação do 
linfócito T. Animais com supressão da CTLA-4 manifestam 
ativação descontrolada de linfócitos e infiltrados linfocitários 
auto-reativos em vários órgãos, sugerindo uma auto-
imunidade sistêmica fatal. Em outras palavras, a eliminação 
desse único mecanismo de controle resulta em uma grave 
doença mediada por células T. Esses achados indicam que, 
em animais normais, a CTLA-4 deve funcionar 
continuamente para manter as células T em ordem. Não se 
sabe ainda os fatores que determinam por que, sob algumas 
condições, as células T reconhecem as moléculas B7 com a 
ativação do receptor CD28 para induzir respostas imunes e, 
em outras ocasiões, as células T reconhecem as mesmas 
moléculas B7 com receptor inibidor CTLA-4 para induzir a 
tolerância. 
 
OBS: Na realização de transplantes, é importanteinduzir a 
tolerância, para que não haja rejeição. Hoje em dia, já 
existem moléculas sintéticas que apresentam estrutura 
molecular muito semelhante ao CTLA-4 (ou mesmo 
moléculas que se ligam e ativam a CTLA-4), no intuito de 
promover a tolerância. 
OBS: Papel dos co-estimuladores B7 na ativação e anergia 
da célula T. A ativação da célula T requer o reconhecimento 
do antígeno ea interação CD28 das células T com as 
moléculas B7 das APCs. O pré-tratamento das células T com 
vesículas lipídicas que exibem o antígeno mas carecem de 
B7, ou com APCs que são tratados para destruir os co-
estimuladores, resulta em anergia da célula T e a falta de 
resposta ao antígeno apresentado por APCs normais. 
Proporcionando um sinal co-estimulador por outra célula 
acessória ou por um anti-CD28, impede-se a indução de 
anergia. Esses experimentos foram feitos com clones de 
células T especificas para determinados peptídeos. 
 
Eliminação (deleção) de células T por morte celular induzida 
por ativação: a estimulação repetida dos linfócitos T (por 
uma grande produção de IL-2, por exemplo) por antígenos 
resulta na morte das células ativadas por um processo de 
apoptose (deleção). Este mecanismo de morte celular 
regulada é chamada de morte celular induzida por ativação. 
Ela é induzida quando um grande número de células T 
recentemente ativadas é reativado por antígenos ou por 
agentes similares aos antígenos. A morte celular induzida 
por ativação é uma forma de apoptose produzida pelos 
sinais originados dos receptores de morte da membrana. 
Nas células T CD4+ a repetida ativação como antígeno leva à 
co-expressão de duas moléculas, a molécula Fas (CD95), que 
é um receptor indutor de morte celular, e o seu ligante Fas 
L. Quando as células T são ativadas repetidamente, o FasL é 
expresso na superfície celular e liga-se ao Fas da superfície 
da mesma ou das células T adjacentes. Isso ativa uma 
cascata de proteases de proteínas intracelulares, chamadas 
caspases, que levam à morte das células por apoptose. As 
células apoptóticas são rapidamente envolvidas pelos 
fagócitos e não induzem a inflamação (diferentemente da 
necrose). As altas concentrações do fator de crescimento 
de linfócitos IL-2 aumentam a sensibilidade das células 
estimuladas pelo antígeno para a apoptose mediada pelo Fas. 
Uma via diferente de apoptose é acionada pela ausência dos 
estímulos imprescindíveis para a sobrevivência celular, como 
os antígenos e os fatores de crescimento. 
OBS: O termo morte celular induzida pela ativação é usado 
também para descrever a apoptose resultante da 
estimulação de células T pelo antígeno na ausência da 
imunidade inata ou de co-estimulação. Nessa situação, a 
morte celular se dá pela via mitocondrial (proteínas 
mitocondriais pró-apoptóticas) e é independente da 
participação de receptores de morte. 
A apoptose pode se dar por vias diferentes: 
Apoptose mediada por Fas (via apoptótica extrínseca ou 
ativa): Esta via foi descrita anteriormente ao se relacionar a 
expressão de Fas e FasL por meio da IL-2. O Fas e o FasL 
(presentes na membrana de um mesmo linfócito T ou de 
dois linfócitos T diferentes), expressos por indução das altas 
concentrações de IL-2, se ligam e desencadeiam reações 
intracelulares que culminam na morte celular ativa: ao se 
ligarem, o Fas ativa um domínio intracelular denominado 
domínio de morte do Fas, que por sua vez, recruta uma 
proteína adaptadora citoplasmática denominada FADD 
(domínio de morte associado ao Fas) que, quando ativado, 
recruta um domínio proteico denominado domínio de morte 
associado ao FasFADD). Quando o FADD se liga ao domínio de 
morte do Fas e se torna ativo, ele é capaz de ativar 
proteínas catalíticas das caspases (sendo a caspase-8 a 
primeira delas). As caspases são enzimas intracelulares que 
existem na forma inativa até serem induzidas pela cascata 
do Fas. Após ativado a caspase-8, se inicia uma cascata de 
ativação que culmina em lise do DNA, alterando o maquinário 
biológico da célula, culminando em sua morte. Esta é a via 
que acontece no processo de tolerância. 
Apoptose mediada pelo citocromo C (apoptose intrínseca ou 
apoptose passiva): é o tipo de apoptose que acontece pós-
processo inflamatório ou em processos fisiológicos (como a 
separação dos raios digitais para a formação dos dedos na 
vida embrionária). Esta via não acontece, por exemplo, na 
tolerância. Em determinadas situações, as membranas 
celulares tornam-se mais permeáveis, inclusive a própria 
membrana da mitocôndria. Acontece que dentro da 
mitocôndria, além de várias enzimas metabólicas, 
encontramos uma proteína chamada citocromo c (que 
participa ativamente da fosforilação oxidativa), presente 
nas cristas mitocondriais, que não pode deixar a mitocôndria. 
Por alterações da permeabilidade celular, o citocromo pode 
deixar o seu ambiente mitocondrial interno e alcançar o 
citoplasma. Neste nível, o citocromo c se liga a uma proteína 
denominada Apaf-1 e, junto dela, passa a ativar proteínas 
envolvidas com a cascata de ativação das caspases (sendo a 
caspase-9 a primeira desta via). E por fim, estas enzimas 
atacam o material genético da célula, induzindo a morte 
celular. 
 
Tolerância induzida por linfócitos T reguladores (LTreg): 
algumas respostas imunes são inibidas por células capazes 
de bloquear a ativação e a função dos linfócitos T efetores. 
Estas células inibitórias são chamadas de células T 
reguladoras. Assim como temos respostas Th1 (para 
microrganismos intracelulares) e Th2 (para helmintos e 
alérgenos), tem-se uma resposta reguladora capaz de 
regular todos os outros tipos de resposta imune, impedindo 
o efeito lesivo das mesmas contra o organismo. As células 
regulatórias podem ser geradas mediante o reconhecimento 
de antígenos próprios no timo ou nos órgãos linfoides 
periféricos. Como foi descrito, os LTreg são responsáveis 
por mediar e regular as respostas imunes, daí a sua ação 
tolerante, evitando alguns tipos de resposta imune. Alguns 
estudos indicam que a ação supressora dessas células está 
ligada à secreção de citocinas imunossupressoras, como IL-
10 e TGF-β. A TGF-β inibe a proliferação de células T e B. A 
IL-10, que é produzida por algumas células T auxiliares (e 
outras células), inibe a ativação de macrófagos e é 
antagonista do principal fator de ativação de macrófagos, o 
IFN-γ. Assim, células T que secretam citocinas inibidoras 
podem suprimir a resposta de outras células. Os 
mecanismos que postulam que as células Treg podem 
inibiruma típica resposta Th1 estão apresentados. Nesse 
tipo de resposta, uma APC apresenta o antígeno às células 
T e secreta a citocina IL-12, que por sua vez, estimula a 
diferenciação das células T em Th1 efetoras. As células Th1 
produzem IFN-γ, que ativa os macrófagos na fase efetora 
da resposta. Células T reguladoras podem inibir a ativação de 
células T por mecanismos ainda não definidos, que dependem 
de contato entre as células regulatórias e as APCs ou as 
células ativadas. Algumas células Treg podem secretar 
citocinas imunossupressoras, como IL-10 (que inibe a função 
das APCs e a ativação dos macrófagos) e TGF-β (que inibe a 
proliferação das células T e também a ativação dos 
macrófagos). 
Ignorância clonal: consiste na incapacidade dos LT em 
reconhecer antígenos sem que se tornem anérgicos. 
Tolerância periférica em Linfócitos T CD8+: grande parte do 
conhecimento sobre a tolerância das células T periféricas é 
limitada ao T CD4+, e muito pouco se sabe acerca dos 
mecanismos de tolerância de células T CD8+ maduras. É 
possível que, se as célulasT CD8+ reconhecerem os 
peptídeos associados ao MHC de classe I sem co-estimulação 
ou sem a participação da célula T auxiliar, elas se tornem 
anérgicas. O papel do CTLA-4 na indução de anergia nas 
células T CD8+ não está bem estabelecido. A apoptose 
destas células, quando expostas a altas concentraçõesde 
antígenos, não envolve o receptor de morte Fas. 
 
A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a 
não-resposta aos antígenos próprios timo-independentes, 
como os polissacarídios e os lipídios. A tolerância da célula B 
pode também exercer um papel na prevenção das 
respostas de anticorpo aos antígenos proteicos. No 
mecanismo de tolerância periférica do linfócito B, acontece 
da mesma maneira do linfócito T: por deleção (apoptose) e 
anergia clonal. Já na tolerância central, há um evento 
diferente: a chamada edição de receptor e ainda a anergia 
central (que também, não acontecia no LT, apenas anergia 
periférica). 
 
Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos 
próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados 
ou mudam a sua especificidade. Tal como ocorre com as 
células T, os fatores que determinam se as células B 
imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não 
são a natureza e a concentração do antígeno próprio da 
medula óssea e a afinidade dos receptores da célula B para 
o antígeno. Portanto, quando um linfócito B imaturo 
reconhece e responde contra um antígeno próprio ainda na 
medula óssea, ela pode ser induzida aos seguintes 
mecanismos: apoptose, anergia ou edição do receptor. 
Morte por apoptose: acontece da mesma maneira do LT. O 
principal mecanismo de tolerância central das células B, que 
encontram antígenos próprios multivalentes, como as 
proteínas de membrana, é a morte por apoptose. Isso é 
semelhante ao mecanismo de seleção negativa das células T 
imaturas no timo. 
Anergia: o mecanismo de anergia dos LB é praticamente 
igual ao mecanismo de anergia periférica do LT. 
Edição de receptor: as células B que, na medula óssea, 
encontram antígenos próprios podem também responder a 
esses antígenos pela reativação dos seus genes RAG1 e 
RAG2 e expressando uma nova cadeia leve de Ig, desta 
forma adquirindo uma nova especificidade, com uma 
conformação molecular diferente. Dessa maneira, ao invés 
de apresentar aquele formato que reconhecia proteínas do 
próprio, depois dessa edição, o LB expressará apenas Igs 
que não reconhecem espacialmente estas proteínas. Este 
processo é um mecanismo potencial para as células B auto-
reativas perderem sua reatividade e sobreviverem. 
 
Os linfócitos B maduros, que reconhecem antígenos 
próprios nos tecidos periféricos na ausência de células T 
auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem 
resposta ou são excluídos dos folículos linfoides. O principal 
destino dessas células B auto-reativas é o de anergia 
funcional de longa vida, resultando na incapacidade de 
responder aos antígenos. Se a célula B anérgica encontra 
qualquer célula T auxiliar antígeno-específico, esta célula B 
pode ser destruída pelo FasL presente nas células T, que 
ativa o Fas nas células B. Além de todos estes mecanismos 
de inativação, as células B que encontram antígenos 
próprios na periferia perdem também a sua capacidade de 
migrar para os tecidos linfoides e, deste modo, de serem 
ativadas para produzir anticorpos contra antígeno próprio. 
Um mecanismo provável de exclusão folicular de células B 
que receberam um sinal parcial do antígeno, e que não são 
capazes de se tornarem completamente ativas, diminui a 
expressão do receptor de quimiocina (CXCR5) que 
normalmente leva células B imaturas para os folículos. Este 
CXCR5 é um marcador expressado na membrana do 
linfócito que, funcionando como um cartão de entrada, 
permite a entrada do LB no folículo do linfonodo. Se ele não 
expressar, é muito comum o LB não adentrar no linfonodo. 
Deste modo, por não obter a capacidade de responder 
contra antígenos próprios, o LB torna-se tolerante. 
 
OBS: Os mecanismos da tolerância nos linfócitos T e B são 
semelhantes em muitos aspectos, mas existem também 
importantes diferenças.