Adrenais: Estrutura e Função

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ADRENAIS
1. Caso : Síndrome de Addison ACTH alto , cortisol baixo , aldosterona baixa e renina alta , hipotensão , renina alta- ANG2 alta tentando manter a pressão , fazendo vasoconstricção, aumentando sensação de sede mais perda de sódio , pode não ter hiponatremia devido aos outros canais de sódio não dependentes de aldosterona, no rim. 
Estão presentes na porção superior de cada rim 
Há uma subdivisão interna : córtex e medula 
A capsula é a superfície externa , ou casca que é formada por tecido conjuntivo 
A medula da adrenal produz as monoaminas : adrenalina( é mias considerada neuro-hormônio do que neurotransmissor isso porque adrenalina é liberada na circulação )e noradrenalina ( que é considerada mais neurotransmissor do que neurohormônio , ela é liberada na fenda sináptica )
Na medula há células cromafins que são responsáveis pela liberação de adrenalina 
Córtex : onde produzimos os mineralocorticoides , os glicorticoides e os hormônios andrógenos 
Na zona mais externa : zona glomerulosa onde são produzidos os mineralocorticoides , como a aldosterona 
Abaixo da glomerulosa temos a maior zona do córtex chamada de zona fasciculada que produz glicocorticoides , como exemplo o cortisol mas existe ainda assim uma pequena produção de andrógenos 
E na zona verde é a parte que tem contato com a medula é a zona reticulada , ela produz androgênios sexuais em maior proporção e produz também em menor proporção os glicocorticoides , cortisol 
Qual a diferença entre glicocorticoides e mineralocorticoides ? os glicocorticoides são hormônios relacionados ao metabolismo de carboidratos , já aos mineralocorticoides estão relacionados a regulação de determinados minerais em especial o sódio e o potássio 
Córtex tem origem mesodérmica enquanto que a medula tem origem neura ectodérmica 
Ao nascer a criança ainda não tem desenvolvido as 3 zonas do córtex , essa zona reticulada ela só se desenvolve na puberdade . 
Características principais de cada zona: 
· Glomerulosa: presença de arcos, que existem devido ao plexo subescapular que se inicia abaixo da capsula , os cordões celulares ( essa é uma glândula cordonal ) tem que margiar o plexo e ao margiar forma esses arcos , são células piramidais ou colunares e secretam aldosterona como principal mineralocorticoide 
· Fasciculada : forma fascículos , o plexo subescapular desce em direção a medula , as células tem que margear esses vasos sanguíneos , então os cordões se organizam de forma paralela , os fascículos , presença de gotículas , gordura dentro das células e essas gotículas na temperatura aumentada dissolve por isso vemos uma célula com vários buracos , parecendo uma esponja daí o nome esponjiócitos . O cortisol é um hormônio esteroidal , derivados do colesterol , então é necessário armazenar colesterol ele é lipossolúvel e por isso quando é armazenado em vesículas ele se difunde pela membrana só que aí há artifícios de manter esse colesterol preso , proporcionando uma esterificação do colesterol , então essas gotículas são colesterol esterificado , que não se difunde através da membrana e com isso fica lá armazenado . A produção de cortisol é sempre superior no nosso organismo , não temos níveis elevados no nosso corpo , não devemos ter....
· Reticulada : temos os cordões celulares que não tem mais capilares organizados , os cordões ficam anastomosados , se unem formando redes , não há organização , faz interface com a medula , principal andrógeno produzido : DEIA
Os hormônios esteroidais são hormônios produzidos a partir de pronificação enzimática do colesterol e as enzimas que participam dessa pronificação vão estar presentes na membrana plasmática da mitocôndria e na membrana do reticulo por isso que eles tem o desenvolvimento dessas organelas , que é onde vai estar as enzimas necessárias para a síntese desses hormônios . 
Para que tenhamos a liberação de aldosterona o principal estimulo vai ser angiotensina 2, essas células da zona glomerulosa tem receptor para a ANG2 , na presença de ANG2 produz aldosterona . A ANG2 vai ser produzida quando a renina estiver alta , hipotensão , baixa concentração de sódio/cloreto estimulam a renina , e com a ANG2 aumentada vamos ter a síntese de aldosterona . A renina é liberada pelo rim que converte ANG 1 em ANG2 , pela ECA , e a ANG2 se liga aos receptores de membrana estimulando a síntese de aldosterona . 
Qual é o hormônio hipofisário que regula as adrenais ? ACTH(hormônio adrenocorticotrófico) 
Se o ACTH é estimulado produzimos cortisol , o ACTH é importante para síntese de aldosterona , mas o principal estimulo que leva a produção de aldosterona , não é o ACTH é a ANG2 , tanto que o feedback negativo no hipotálamo – hipófise-adrenal não é feito por qualquer hormônio e sim pelo cortisol
Quanto mais ACTH eu tenho mais cortisol eu vou ter , já se eu tiver bastante ACTH não significa que eu vou ter bastante aldosterona , para ter aldosterona preciso do ACTH mais ANG2 , que é o principal estímulo . 
Corticotropina -ACTH 
TIREOTROPRINA - TSH 
O único estimulo que a zona fasciculada precisa para sintetizar cortisol é o ACTH . O ACTH vai ser responsável também pela síntese de andrógenos na zona reticulada 
· Quanto mais cortisol eu tenho , feedback negativo , eu diminuo ACTH e diminuo CRH . O paciente do Caso 1 tinha insuficiência renal , não produzia cortisol , tendo ACTH alto , devido ao feedback negativo , pouco cortisol e muito ACTH , para tentar compensar o cortisol que está baixo 
· CRH – hormônio hipotalâmico que é liberado na eminência mediana , por parvo neurônios 
· Hormônios que produzem CRH respondem a alguns estímulos dentre eles estresse, quanto mais CRH , mais ACTH e mais cortisol , cortisol tende a reduzir o nível de CRH , mas se o nível de estresse for constante , a síntese de CRH vai ser sempre estimulada fazendo com que o cortisol esteja sempre alto , o cortisol favorece a acumulação de massa gorda , ele impede o emagrecimento , quanto mais estressado menor vai ser o emagrecimento 
· O cortisol é um hormônio esteroidal que tem várias ações dentre elas , ele promove o catabolismo de proteínas e lipólise também , quebra de gordura . 
· Ele é bastante catabólico , aumento de enzimas relacionadas a proteólise , perda de massa muscular em situações extremas onde temos um hipercortisolismo , em situações fisiológicas ele não vai causar uma proteólise significativa , mas em doenças vamos ter uma perda de proteínas e diminuição de massa muscular 
· No tecido adiposo ele promove a lipólise 
· No fígado ele promove a gliconeogênese , é um hormônio hiperglicemiante , o estresse crônico por exemplo é um fator de risco para diabetes por 
· Ele reduz a resposta imunológica , permitindo que haja uma supressão do sistema imune. 
· Na fisiologia normal da glândula adrenal e na produção adequada de cortisol se você tem numa situação de luta e fuga que a adrenalina precisa ser aumentada , o cortisol eleva-se também fazendo com que eu tenha mais reserva nutritiva , energética para realizar a ação . 
· Quanto mais lipólise o cortisol faz , haverá mais substrato para promover a gliconeogênese 
· O cortisol é um hormônio permissivo , por que ele leva a transcrição de varias enzimas que são reguladas por outros hormônios 
As células corticotróficas da adeno-hipófise são produtoras de ACTH 
O cortisol nos prepara para adversidades e em seguida regulá-lo 
o ACTH é um hormônio proteico , pelo fato de serem produzidos pela hipófise , que é produzido na adeno-hipofise pelas células corticotróficas a partir de um pré-pró-hormônio , que ao liberar ACTH liberamos também outros fragmentos que são biologicamente ativos . então ao invés de chamar pré-pró-ACTH chamamos de pró-opiomelanocortina ( opio – temos a liberação de oprioides endógenos que são liberados a medida que o ACTH é liberado também , cortina pelo fato de que o ACTH no córtex da adrenal e melano – existe a possibilidade da fragmentação dessa proteína , a depender de onde o RNAm for clivado ele pode gerar o MSH ( hormônio estimulador dos melanócitos ) , uma vezque há uma alta produção de ACTH , há uma elevada produção também do alfa-MSH e este tem receptores em especial na pele , quanto mais alfa- MSH se liga ao receptor maior será a estimulação para a produção de melanina , daí esse paciente tem hipocortisolismo , tendo o ACTH elevado , produzindo também alfa-MSH , tendo escurecimento da pele 
Quando se tem hipercortisolismo o ACTH estaria baixo 
O POMC vai ser clivado pelas trocometases 1 e 2 , depende como é clivado pode gerar o pró- ACTH , a beta- endorfina , ele pode ser clivado e gerar o ACTH e este quando em grande quantidade pode ser clivado formando o alfa-MSH . Existem mecanismos regulatórios que fazem com que , quando o CRH estimule a produção do POMC , fisiologicamente vamos ter uma produção de ACTH , que vai ser regulada depois pelo cortisol 
Mas quando temos baixo cortisol , o ACTH vai ser tão produzido que parte dele vai estar sendo secretado e parte dele ainda fica dentro da célula sendo clivado e formando esse alfa-MSH , de maneira patológica . De maneira fisiológica não vamos ter essa produção de alfa-MSH , não tendo o escurecimento da pele 
Na síntese aumentada de ACTH é possível termos o alfa-MSH sendo produzido e com isso possibilidade do escurecimento de pele que foi o que aconteceu com o paciente 
O ACTH quando se liga ao seu receptor na célula produtora de cortisol vai estimular via AMPc varias enzimas , o receptor do ACTH é acoplado a proteína Gs que ativa adenilatociclase e aumenta AMPc e aumenta a atividade de PKA . Se eu aumento o AMPc nesse esponjiócito , eu vou estimular a formação de peptídeos ativadores da esteroidogênese , proteínas de transferência de esteroides , proteínas regulatórias agudas da esteroidogênese(STAR), são várias proteínas que são produzidas a paritr do momento que eu tenho o aumento de AMPc dentro dessa célula , algumas dessas proteínas promovem efeito imediato e outras a longo prazo .
· A STAR promove o transporte de colesterol para a mitocôndria , o colesterol dos esponjiócitos está armazenado dentro de vesículas , só que está esterificado e quando o ACTH se liga o primeiro passo é desesterificar esse colesterol , então temos a necessidade de ativar a enzima esterase-colesterol que vai clivar esse estér de colesterol e vai disponibilizar colesterol . O colesterol vai ser modificado para formar o colesterol ou outros hormônios esteroidais , muito dele se origina dessas vesículas mas parte deste colesterol pode vim também do meio externo, ou ele também pode ser sintetizado dentro da própria célula , principalmente nessa zona fasciculada o colesterol vem dessas vesículas contendo ésteres de colesterol . 
· Redução do colesterol estér sintetase – vou diminuir A PRODUÇÃO DE ESTER de colesterol 
· Transporte do colesterol para mitocôndria – não vou só desesterificar o colesterol como vou pegar ele e encaminhar ele para a mitocôndria , tendo algumas proteínas que fazem isso principalmente a STAR 
· Se a gente tiver defeito na STAR não vamos ter uma produção adequada de hormônios esteroidais, sem ela não temos um encaminhamento adequado do colesterol para a mitocôndria e a primeira enzima do processo de modificação do colesterol está na membrana mitocondrial interna , essa primeira enzima é chamada de desmolase , ela vai pegar o colesterol , clivar a cadeia lateral e vai formar uma estrutura chamada de pregnenolona , primeira etapa para a síntese de qualquer hormônio esteroidal , inclusive para cortisol . 
· Aumento do receptor de LDL que favorece a captação de colesterol plasmático 
· Transcrição genica de P450, C17, C11- são enzimas que participam da síntese de colesterol 
· Quanto mais ACTH maior o tamanho e complexidade dessas organelas e o número de células, em hipercortisolismo se o receptor do ACTH não tem problema , quanto mais acth essa célula receber maior a complexidade das organelas , maior quantidade de células hiperplasia e hipertrofia , se o defeito estiver no receptor , inativa ai as ações esperadas do ACTH não vão acontecer , as células vão atrofiar 
· Receptor do ACTH : ligação com a proteína Gs que aumenta ampc aumenta PKA, ativando-a, fosforila o KREB , isso vai transcrever vários genes , que são as enzimas da via , sendo possível pegar o colesterol e transformá-lo em cortisol 
· Cortisol na célula vai ser secretado por difusão , pelo fato de que ele é lipofílico 
· Não temos armazenamento de cortisol , pelo fato de que ele é esteroidal e ele é produzido por demanda , eu preciso eu produzo 
· Cortisol no sangue : é lipofílico e não hidrofílico , logo ele vai estar ligado a proteína transportadora ( CDG) 
Todos os hormônios produzidos pelo córtex : cortisol , pregnenolona ( primeira modificação que o colesterol sofre )...
A medida que a célula recebe o estimulo em ACTH , todos esse hormônios são aumentados , a diferença entre eles : eles receberam o mesmo tanto de ACTH , todos os hormônios aumentaram mas a síntese de cortisol é preferencial , é proporcional ao ACTH . Para os outros hormônios temos outras informações que levam a produção deles
No plasma temos colesterol que se liga a receptores LDL , quando o ACTH se liga nessa célula , o ACTH aumenta a produção de receptor LDL, aumenta a captação de colesterol plasmático , tendo a produção de colesterol endógeno a partir da ativação da acetilcoenzima-A , ativação das enzimas que participam dessa via e principalmente a hidrolise dos ésteres de colesterol permitindo o aumento de colesterol dentro da célula. 
Em resposta a ligação com o ACTH , o colesterol vai ser transferido para a membrana mitocondrial interna dependendo da proteína STAR , e na membrana mitocondrial interna temos o complexo enzimático P450SCC que inclui a desmolase que faz com que o colesterol seja convertido em pregnenolona que se difunde pela membrana e chega até o reticulo endoplasmático agranular e nesse há outras enzimas que continuam esse processo . A pregnenoloma é convertida em progesterona e essa em 17-hidroxiprogesterona e depois em 11desoxicortisol que atravessa membrana do reticulo e da mitocôndria e encontra outro complexo enzimático P450SCC, e é convertido em cortisol . Esse processo é necessário para que o cortisol seja sintetizado , por que são nesses compartimentos que temos as enzimas que vão clivando a cadeia lateral desses hormônios para produzir no final cortisol que produzido atravessa a membrana por difusão e vai para o sangue . 
· A primeira modificação se dar por lise da cadeia lateral e formação da pregnenolona e a partir dessa dependendo de quais enzimas vão estar ativas na célula , vamos ter a síntese dessa via de produção de aldosterona , ou síntese de cortisol ou ainda outra via formando o DHEIA , gerando tanto a testosterona ou estradiol , todos eles são originados do mesmo substrato , o colesterol o que interfere na formação de um ou outro hormônio é qual enzima vai estar ativa naquele momento . O ACTH prioriza qual via ? O cortisol , o ACTH leva a síntese , tradução , transcrição e ativação do cortisol 
· Se eu tiver uma não produção adequada que leva a síntese de 17hidrozipregnolnem e não leve a síntese de cortisol ? Não há produção de andrógenos e a síntese de aldosterona vai aumentar . 
· Na zona glomerulosa nós temos a enzima que converte corticosterona ( é um glicocorticoide menos potente )em aldosterona , essa aldosteronasintatse está somente na zona glomerulosa sendo só lá produção de aldosterona
· Cortisol não pode ser convertido em cortisona 
· Glicocorticoides atravessam a membrana por difusão e o receptor deles estão no citoplasma ou no núcleo , quando estiverem no núcleo vai estar dissociado ao DNA ,diferente dos tireoidianos , o glicocorticoide mais receptor(G+R) há uma mudança conformacional do receptor e a proteína(HS) do choque término se dissocia do complexo, o receptor forma um dímero atravessando a membrana nuclear e se liga aos GRES, elementos responsivos aos glicocorticoides , regiões especificas do DNA na célula . Quando isso acontece : há regulação da transcrição genica , por isso que os esteroidais tem ações maislentas diferente das ações rápidas dos hormônios proteicos.
· O cortisol é ligado a CBG , que é produzida pelo fígado se tiver danos hepáticos pode comprometer o transporte desses hormônios , diminuindo a sua meia vida 
· Hormônio ativo é hormônio livre , para que o cortisol atravesse a membrana ele precisa se dissociar da CBG ( ela é hidrofílica e lipofóbica) 
Efeitos do cortisol : 
· Aumenta a síntese de glicogênio , aumenta a gliconeogênese hepática , muita glicose disponível devido ao aumento de metabolismo de carboidratos , como temos muita glicose disponível também há aumento da síntese de glicogênio , armazenando mais glicose , produzindo mais glicose e reduz a utilização da mesma 
· No GH no jejum prolongado a glicemia está baixa , como forma de aumentar a glicemia , utilizamos menos glicose para aumentar a glicemia , por que temos que manter a glicemia no percentual adequado ? porque se temos glicemia baixa o musculo ainda trabalha mas o tecido o adiposo não . então quando o Gh favorece o aumento da glicemia para favorecer a glicose pro tecido adiposo , mas as outras células ele termina não priorizando , ele dificulta a entrada de glicose nas células para manter a glicemia , mas aquela glicose que entra ele vai armazenar sobre a forma de glicogênio para ser utilizado depois e ele faz isso ativando as enzimas das duas vias , o Gh ele é lipolítico , causa quebra de gordura ,aumenta a síntese proteica e a queda de gordura , ele só vai agir sobre a hormônio lipase sensível só que quem produz essa enzima ? é o cortisol , então o Gh atua sobre o tecido adiposo causando lipólise , só que para causar a lipólise ele ativa uma enzima , a hormônio lipase sensível , só que o gh não vai no núcleo ele precisa do hormônio produzido , ele só faz ativar a lipase , quem aumenta transcrição dessa enzima é o cortisol , por isso que é chamado de hormônio permissivo , permite que outros hormônios possam atuar , regulando a transcrição de diversos genes , proteínas ,enzimas de várias vias metabólicas , ele permite com que essas proteínas sejam produzidas para que outro hormônio vá lá e ative ou inative , regule isso ai . 
· Reduz utilização de glicose 
· Inibe síntese de proteína 
· Aumento da quantidade de aminoácidos no plasma associado com o aumento do catabolismo proteico e o aumento de gliconeogênese também 
· Aumenta catabolismo proteico perifericamente 
· Promove lipólise e aumenta triglicerídeos plasmáticos( quebra gordura e proteína liberando substratos que podem ser a partir da gliconeogênese serem convertidos em carboidratos 
· É hiperglicemiante
Ações do cortisol 
· Reduz a formação óssea aumentando a reabsorção óssea
· Quando se usa cronicamente os glicocorticoides existe risco de osteocrania e osteoporose , com uso continuo de glicocorticoides , como pacientes que tenham doenças autoimunes que precisam viver eternamente usando 
· Reduz tecido conjuntivo , se tem proteólise , a pele fica mais delegada ( em hipercortisolismo )
· Mantem função muscular
· Regula o tônus emocional , o estado de vigília 
· Aumenta a filtração glomerular 
· Importante para a manutenção do feto na gravidez ( risco de parto prematuro – as gravidas precisam de administração de glicocorticoides : favorece o amadurecimento precoce do sistema respiratório , fazendo com ela produza surfactante mais cedo , evitando que o bebê tenha síndrome da angústia respiratória) 
· Inibe resposta inflamatória 
· Apesar de reduzir permeabilidade endotelial e massa muscular ele mantem o debito cardíaco e aumenta o tônus arteriolar 
Se você tem o uso exógeno de cortisol , o endógeno diminui , chega a zerar , suas adrenais não conseguem produzir de um dia para outro o tanto de cortisol que precisamos , então pacientes que usam regularmente o cortisol e acabam o tratamento , precisam retirar ele aos poucos haja vista que nossas adrenais de voltarem a secretar cortisol de maneira adequada . 
O cortisol bloqueia várias vias inflamatórias , padrão ouro dos anti-inflamatórios os glicocorticoides atuam inibindo produção de óxido nítrico, produzindo fator anticoagulante de plaquetas , inibe diversas citocinas , inibe citoxigenases , enzimas e proteínas que participam do processo inflamatório , por isso utilizamos bastante os glicocorticoides para diminuir a inflamação 
Os mineralocorticoides que são produzidos na zona glomerulosa , eles vão permitir :
· Reabsorção do cloreto de sódio na alça de Henle , no túbulo distal , no ducto coletor e excreção de potássio 
· A medida que eu tenho mais mineralocorticoides eu absorvo mais sódio e excreto mais potássio 
· Condições que estimulam a secreção de mineralocorticoides ? Hipercalemia ou hiponatremia ( hipotensão ,baixa de sódio ou aumento de potássio estimulam a síntese de mineralocorticoides ) aldosterona atravessa a membrana plasmática se liga a receptores citoplasmáticos (MR ) , transloca pro núcleo que promove transcrição de vários genes relacionados aos canais iônicos que permitem maior reabsorção de sódio na urina e maior excreção de potássio , reabsorve mais sódio e excreto mais potássio 
· Em uma situação de hiperaldosteronismo : a pressão se mantém alta , hipercalemia 
SÍNDROME DE ADDISON : Falência adrenal , então ele não produz muitos mineralocorticoides , não absorvendo muito sódio , nem excretando potássio , hiponatremia , e hipercalemia . 
Regulação da aldosterona a zona glomerulosa produz aldosterona em reposta a ANG2 e ao aumento de potássio , o ACTH é necessário em pequena proporção , estímulos para produção de aldosterona : aumento de ANG2 ou aumento de potássio( secreção de aldosterona ao reabsorver sódio é eliminar potássio e ANG2 estimula a glomerulosa a produzir a mineralocorticoides , sódio baixo fluxo sanguíneo baixo nos rins - hipotensão aumento da secreção de renina e essas células da junção justaglomerular e fazem com que o angiotensinogênio(proteína produzida pelo fígado ) seja convertido em ANG1, a ANG1 é convertida pela ECA em ANG2 , mais hipotensão mais ANG2 , em reposta isso , mais ANG2 mais produção de aldosterona para reabsorver sódio e compensar . 
Mr : receptor de mineralo + Gr : receptor de glico = ambos bem parecidos , significa que mineralocorticoides podem se ligar a receptores de glicocorticoides e vice-versa , qual o problema disso ? Se você tem muito glicocorticoides , hipercortisolismo , aumento da pressão se o excesso de cortisol no rim se ligar a receptor de mineralo e o cortisol agir como se fosse aldosterona , promoverá a reabsorção de sódio e excreção de potássio , fisiologicamente isso não ocorre por que no rim temos a enzima 11 beta HSB2 , ela converte todo cortisol que chega no rim em cortisona (forma inativa do cortisol ) para não ter a possibilidade do cortisol se ligar aos receptores dos mineralos e atuar como aldosterona , só que no hipercortisolismo a quantidade de enzima não é suficiente deixando cortisol livre para se ligar esses receptores . Assim como temos a 11 beta HSB2 no rim , nos tecidos periféricos vamos ter a 11 beta HSB1 que faz o oposto pega a cortisona e converte em cortisol, mecanismo para evitar ações trocados de glico e mineralos. 
SÍNDROMES : FOTOS DO GUYTON