Aires e Berne - RESUMÃO SISTEMA ENDÓCRINO

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Capítulo 61 - INTRODUÇÃO À FISIOLOGIA ENDÓCRINA
Funções do sistema endócrino: reprodução, crescimento e desenvolvimento, homeostasia.
Sistemas hormonais não clássicos: criptócrino (Sertoli e espermátide, membrana basal não deixa ir
para interstício), justácrino (hormônio fica na membrana - só às vezes se rompe e é solubilizado - e
só altera células vizinhas, TNF-alfa e outros fatores de crescimento), intrácrino (não sai da célula,
como T4 que entra virando T3 dentro da célula).
Hormônios hidrossolúveis
Proteicos.
Os menores são as modificados:
Histidina - histamina
Tirosina - T3 e T4
Triptofano - serotonina
Esses pequenos são feitos segundo a disponibilidade desses aas e das enzimas necessárias.
Já os maiores são feitos a partir da transcrição de genes.
Quando o hormônio tem duas ou mais cadeias, ele pode:
- Ser feito a partir de dois ou mais genes, com cadeias que se ligam no processamento
pós-tradução (TSH, cadeias alfa e beta)
- Ser feito a partir de um gene, sendo que depois se cliva e se juntam as partes na forma de
subunidades (a insulina gera pós processamento as cadeias A, B e C, então A+B constituem a
insulina).
Secreção de hidrofílicos: vesículas que são formadas e levadas à membrana por acúmulo de
cálcio que organiza o citoesqueleto (contração). É comum haver na vesícula proteases que finalizam
a síntese lá dentro. Por isso no sangue podemos encontrar pró-hormônios (em maior quantidade
quando há um estímulo secretório intenso) ou peptídeos que “sobram”, como o peptídeo C da
insulina.
Seleção natural: utilização de um só gene para vários hormônios, mudando o processamento
pós-traducional e também o splicing alternativo. Exemplo: POMC. O que muda nas diferentes células
são as enzimas presentes que fazem uma ou outra quebra. A mesma célula pode em momentos
diferentes fazer quebras diferentes, mudando o tipo de hormônio que secreta.
Transporte: geralmente podem circular livres, mas já se descobriu carreadores proteicos
para hormônios hidrossolúveis (IGF, GH)
Fígado e rim degradam hormônios proteicos.
Na célula alvo há um contínuo processo de internalização do complexo receptor-hormônio,
digerido por lisossomos.
Meia vida dos proteicos é mais curta. Insulina: 5 a 8 minutos.
Hormônios lipossolúveis
Síntese depende da disponibilidade do precursor lipídico e das enzimas necessárias.
Colesterol - esteroides (córtex da adrenal -corticoides - e gônadas)
Calciferol (parece colesterol) - diversas formas de vitamina D (conversões feitas em pele,
fígado e rins)
Ácidos graxos como prostaglandinas
Exceção dos hormônios da tireoide: vêm de duas tirosinas acopladas (hidrossolúveis) que
são iodadas, ficando então lipossolúveis.
Secreção: difusão à medida que são sintetizados. Como não há estoque, o controle da
liberação está na atividade enzimática. Só os tireoidianos são armazenados no colóide dos folículos
da tireóide, o que permite secreção por dias mesmo quando a síntese é bloqueada.
Transporte: uma vez fora da célula, tendem a se juntar e poderiam bloquear capilares. Então
são englobados por proteínas (em geral globulares), as globulinas. “Binding globulin”, como ABG
(andrógenos), EBG (estrógenos), GBG (glicocorticóides), TBG (tireoidianos), etc. Albumina também
tem esse papel.
A ligação hormônio-carreador é um equilíbrio dinâmico, então sempre há uma parte que
está livre (é isso que dá a dimensão de seu efeito biológico, e não a quantidade total), e é essa parte
que se difunde pela membrana da célula alvo e vai encontrar seu receptor intracelular. Já foram
descritos transportadores de membrana para lipídios também, então não dependem apenas da
difusão.
Dentro da célula, podem sofrer modificações que geram metabólitos ativos ou não. Por
exemplo, no tecido adiposo a testosterona é convertida a estrógeno.
O complexo hormônio-receptor intracelular se liga a sítios específicos da região promotora
do gene alvo, agindo como fator de transcrição. Mas já se viu que há ações biológicas imediatas não
dependentes da transcrição, por segundos mensageiros, sugerindo a existência de receptores de
membrana ou citoplasmáticos.
Sistemas de retroalimentação
O feedback negativo faz a quantidade de hormônio oscilar em torno de um valor.
Mas isso pode variar, há ritmo de secreção para alguns.
Circadiano: cortisol é maior pela manhã (horas)
Infradiano: ciclo menstrual (dias)
A secreção constante é obtida por pulsos secretórios de intervalos curtos (uma meia hora).
Mantém a concentração média constante. Fundamental para preservar o efeito biológico por
proporcionar momentos de maior repouso para a célula secretora e por determinar o padrão de
expressão de seus receptores.
A retroalimentação é regulada por hormônios ou substratos metabólicos. Por exemplo,
glicose aumenta secreção da célula beta, e T3 inibe secreção de TSH e TRH.
Outros órgãos: endotélio, adiposo branco (endócrinos mesmo)
Parácrinos e autócrinos: praticamente qualquer célula
Reposição de hormônios proteicos não podem ser feitos via oral porque são digeridos, devem ser
injetados.
Ao invés de se usar o próprio hormônio pode-se administrar um agonista.
No caso de hipersecreção, se o tumor se retirar, não dá pra usar antagonista.
Capítulo 62 - O hipotálamo endócrino
A eminência mediana hipotalâmica é o ponto de convergência e integração final de
informações geradas em diferentes regiões do organismo. Após processamento e ajuste fino, são
transmitidas para a hipófise (por liberação de hormônios específicos), o que modifica basicamente
todas as secreções endócrinas do corpo.
No hipotálamo há neurônios peptidérgicos que secretam hormônios peptídicos. O potencial
de ação gerado no corpo vai até a terminação do axônio, entra cálcio e os hormônios são secretados.
Secretam estimuladores ou inibidores da adeno-hipófise (hormônios adeno-hipofisários) e
hormônios neuro hipofisários, que ficam armazenados nos terminais axonais na neuro-hipófise:
ADH, ocitocina.
Os neurônios que secretam para a adeno-hipófise (sistema parvicelular ou
túbero-infundibular) têm seus corpos no hipotálamo e enviam axônios para a eminência mediana,
onde secretam os hormônios que pelo sistema porta-hipofisário chegam à adeno-hipófise em
grandes concentrações.
Diferentes regiões têm neurônios que secretam diferentes hormônios (claro que não é tão
definitivo assim, por exemplo pelo fato de que diferentes hormônios têm um mesmo precursor). Os
neurônios que secretam para a neuro-hipófise têm corpos maiores e axônios longos que vão dar na
hipófise posterior, passando pela haste hipofisária. Os corpos estão em dois núcleos hipotalâmicos:
supra-ópticos e paraventriculares (alguns neurônios dessas regiões que expressam ADH ou
ocitocina projetam-se para outras partes do SN) . É o sistema magnocelular.
Interações do Hipotálamo endócrino com o SNC
Informações vindas de todo o SNC influenciam na secreção de hormônios no hipotálamo. O
hipotálamo também recebe informações do corpo no geral, pelo sistema autônomo (luz, frio,
estresse, estado alimentar, osmorreceptores, mecanorreceptores).
Fibras dopaminérgicas têm corpos no núcleo arqueado do hipotálamo, e podem inibir
(dopamina) neurônios do hipotálamo e da hipófise.
Os peptídeos que são liberados pelo hipotálamo e que modulam a atividade da
adeno-hipófise podem ser encontrados em outras partes do corpo, exercendo diferentes papeis, por
exemplo modulando o SNC, o TGI (sistema nervoso entérico). Somatostatina.
TRH - Hormônio liberador de Tireotrofina (TSH)
Também tem capacidade de induzir a liberação de prolactina e GH, mas não é considerado
fisiologicamente um fator de liberação desses hormônios.
GHRH - Hormônio liberador do hormônio de crescimento
A secreção de GHRH sofre feedback negativo da presença de GH no sangue.
O IGF-1 (fator induzido pelo GH) também exerce efeito inibitório, via somatostatina. A
somatostatina tanto inibe a liberação de GHRH quanto diminui a resposta a ele na hipófise.
Positivos: endorfinas, glucagon, neurotensina, dopamina, serotonina, noradrenalina. A
hipoglicemia é um potente indutorda secreção de GH porque nessa situação há menos liberação de
somatostatina. Além disso, na hipoglicemia ocorre ativação de vias noradrenérgicas (receptores
alfa) que elevam a secreção de GH.
O exercício físico ou outras situações de estresse estimula secreção de GHRH, via
noradrenalina (receptores alfa2).
Durante a fase de sono de ondas lentas há pico de secreção de GHRH, induzido
principalmente por fibras serotoninérgicas e colinérgicas.
No somatotrofo o GHRH se liga a receptor que pode ativar o sistema Gs ou Gq.
Somatostatina
Inibe liberação de GH e TSH na adenohipófise, atua como neurotransmissor ou
neuromodulador no SNC, inibe secreção de insulina e glucagon no pâncreas (células delta). Muitas
funções, enfim. Vamos tratar aqui da função de inibir liberação de GH. Nesse caso, está sendo
secretada por neurônios do hipotálamo.
GH e IGF-1 estimulam síntese e secreção de somatostatina.
Outros positivos: CRH, glicocorticoides, noradrenalina. Por isso em estresse, muita liberação
de CRH pode inibir secreção de GH.
Acetilcolina e TRH inibem liberação de somatostatina, ou seja, promovem liberação de GHRH
indiretamente.
Somatostatina age em receptores acoplados à proteína Gi
PRH - Hormônio liberador de Prolactina
TRH é liberador de prolactina (?) - está em discussão.
VIP induz liberação de Prl.
HIP também.
Outros: serotonina (durante a lactação), bombesina, substância P, neurotensina,
beta-endorfina, encefalina, angiotensina II, ocitocina, histamina e melatonina.
Fatores inibidores da secreção de prolactina - DOPAMINA
Neurônios dopaminérgicos do núcleo arqueado. O precursor da dopamina é a tirosina.
Agem por Gi, Go, Gq. Diminui AMPc e cálcio.
Capítulo 63 - A Glândula Hipófise
ADENO-HIPÓFISE
Hormônios adeno-hipofisários:
- Proteicos: GH e prolactina
- Glicoproteicos: TSH, LH, FSH
- Peptídicos (POMC) ACTH e melanocortinas (MSH, lipotrofina e opiáceos endógenos)
HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
GH e Prl têm estruturas parecidas, o que explica algumas ações em comum.
Somatotrofos são metade das células da adenohipófise.
Mecanismo: receptores de citocinas, sem atividade quinase intrínseca, mas que interagem
com as Janus quinases (JAK) que por sua vez fosforilam as STAT. Outra via é a da MAPK, onde a
interação de uma proteína adaptadora, como a Shc, ou a própria JAK leva à ativação da via Ras e Raf
e consequentemente à estimulação da via mitogênica da MAPK.
Efeitos
Crescimento
IGF promove crescimento da cartilagem das epífises e é dependente de GH.
GH estimula a produção de IGF pelo fígado e outros tecidos. A própria placa epifisária
produz IGF-1 em resposta ao GH, que age parácrina e autócrinamente.
IGF ativa a mitogênese.
Excesso de GH após a puberdade dá acromegalia porque ossos planos, irregulares e curtos,
ainda tem resquícios de tecido cartilaginoso (frontais, mandíbula, falanges). E cartilagens nasais.
Metabolismo das proteínas
GH gera balanço nitrogenado positivo, reflexo de um estímulo da síntese proteica
(diretamente pelo GH e indiretamente pelo IGF). Na deficiência de GH ocorre redução da massa de
músculo esquelético e cardíaco. Na acromegalia (ou uso de GH como anabolizante), há hipertrofia
cardíaca, hepatomegalia, esplenomegalia, macroglossia (às vezes).
Metabolismo dos carboidratos e lipídeos
Diminuição da utilização da glicose pelos tecidos.(lembrando que em cobaias sem hipófise a
administração de GH tem de início um efeito similar ao da insulina, depois inverte). Excesso de GH
pode causar hiperglicemia, portanto. Por isso, durante a hiper secreção desse hormônio observa-se
aumento da síntese e secreção da insulina. Os dois hormônios são antagônicos. Eventos
intracelulares desencadeados pela ligação do GH ao seu receptor interferem na via de sinalização da
insulina. GH reduz a sensibilidade à insulina.
Aumento da lipólise pelo estímulo da atividade da enzima lipase hormônio-sensível (LHS) e
pelo efeito de antagonizar a insulina (que tem efeitos em inibir a quebra de gordura). Os ácidos
graxos sendo usados para energia faz com que se gaste menos glicose, o que também explica parte
da hiperglicemia induzida pelo GH.
Outras funções
Sistema nervoso central: melhora das funções cognitivas, humor, memória e sono. GH
atravessa a barreira hematoencefálica - não se sabe como, porque afinal ele é uma proteína enorme.
Aumenta resposta de linfócitos e macrófagos aos antígenos.
Os IGF têm ações similares à insulina em alguns tecidos. Aumentam a oxidação da glicose em
adipócitos, estimulam a captação de glicose no diafragma e no coração, estimulam produção de
glicogênio no diafragma.
Receptor de IGF tem atividade tirosina quinase intrínseca.
Regulação da secreção do GH
Todas as interações possíveis entre os 4 componentes: GHRH, somatostatina, GH e IGF-1
fazem parte do feedback.
Estimuladores: GHRH, VIP, glucagon, neurotensina (esses três últimos provavelmente
através do GHRH). O mesmo provavelmente acontece com dopamina, serotonina e noradrenalina,
que só estimulam quando injetados no hipotálamo.
Demonstrou-se que o TRH, quando em situação de deficiência de hormônios tireoideanos, é
capaz de estimular secreção de GH. Provavelmente os somatotrofos têm receptores para TRH que
ficam inibidos em presença de T4 e T3. Além disso, na acromegalia o TRH é capaz de gerar secreção
de GH.
Grelina também é liberadora de GH (receptor acoplado a Gq no somatotrofo - aumenta
cálcio, secreta).
Inibidores: somatostatina
GH estimula liberação de somatostatina.
GH inibe liberação de GHRH.
IGF estimula liberação de somatostatina.
IGF inibe liberação de GHRH.
IGF inibe secreção de GH.
Hipoglicemia é grande estímulo para liberação de GH porque inibe liberação de
somatostatina. Além disso, hipoglicemia é uma condição de estresse, em que o simpático é ativado
(via alfa-adrenérgica), estimulando a liberação de GHRH. O simpático também explica porque o
exercício leva a liberação de GH. Precisa aumentar a glicemia quando faz exercício.
Hiperglicemia estimula liberação de somatostatina. (faz sentido, porque GH gera
hiperglicemia).
Aminoácidos, especialmente a arginina, estimula liberação de GH porque inibem a liberação
de somatostatina. GH por sua vez estimula a síntese proteica. Em pessoas desnutridas ocorre
aumento do GH mesmo sem a presença de aa (afinal a pessoa está desnutrida) mas é por causa da
diminuição da produção de IGF por falta de insulina(e o IGF inibe o GH).
Sono: serotonina nos estágios III e IV aumentam liberação de GH.
PROLACTINA
Lactotrofos se diferenciam a partir dos somatotrofos.
Efeitos
Na reprodução
Prl tem efeito inibitório sobre a expressão dos receptores de LH e FSH nas gônadas. Por isso
podem ocorrer ciclos anovulatórios em pessoas em fase de amamentação.
Na lactação
Mamogênese na puberdade depende de Prl, estrógeno, progesterona, tireoideanos, insulina,
corticosteróides. A Prl age mais no desenvolvimento do sistema lóbulo-alveolar. Prl induz expressão
de enzimas relacionadas à síntese de lactose e caseína e a lactaçaõ propriamente dita.
A lactação só começa depois do parto, o que sugere que altos níveis de estrógeno e
progesterona circulantes inibam a expressão dos receptores de Prl. Os níveis de Prl no sangue já
estão bem altos antes do parto, mas não tem efeito por falta de receptor.
No metabolismo intermediário
Estimula síntese proteica, aumenta a formação de condroitin-sulfato na cartilagem e
aumenta glicemia. Também ajuda na resposta imunológicas. Ou seja, funções em comum com o GH,
porque são proteínas muito parecidas.
Regulação da secreção de Prolactina
Dopamina do hipotálamo, que chega pelo sistema porta-hipofisário, inibe liberação de Prl.
A dopamina se liga a receptores D2 no lactotrofo, o que diminui AMPc, abre canais de potássio e
diminui concentração de cálcio. Inibição de liberação de Prl e da sua transcrição gênica.
O GABA inibe também, mas sua concentração no sistema porta é muito baixa para ser
considerado um fator importante.
O GAP, liberado junto com GnRH, inibe também. Isso explica porque há variações alternadas
de secreção de Prl egonadotrofinas em várias situações.
Estrógenos estimulam secreção de Prl (em si) e também a quantidade de lactotrofos. TRH
estimula secreção de Prl. Glicocorticóides e hormônios tireoideanos tendem a suprimir a secreção
de Prl induzida por TRH.
Situações de estresse: aumento de secreção da prolactina através da serotonina.
Prl estimula liberação de dopamina.
NEURO-HIPÓFISE
ADH e ocitocina têm alta homologia estrutural. 9 aas, 7 idênticos.
Exocitose por entrada de cálcio.
Dentro dos grânulos de secreção estão ligados a neurofisinas, que talvez tenham o papel de
impedir sua difusão fora de hora. São secretados juntos, mas não ligados, em proporção equimolar,
então pode-se medir as neurofisinas no plasma para checar a taxa de secreção hormonal. Não têm
papel biológico conhecido.
Os neurônios magnocelulares do trato hipotálamo-neuro hipófise (núcleo supraóptico e
núcleo paraventricular) secretam ADH ou ocitocina, cada um. 70% secreta ADH. Alguns neurônios
do NPV, que são menores e mandam axônios à eminência mediana, sintetizam TRH, CRH,
somatostatina, substância P e ADH. São a porção parvicelular do NPV.
HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO
Ações renais e ações na musculatura lisa dos vasos.
Ações renais
Age nos túbulos renais estimulando o processo de reabsorção de água do filtrado
glomerular, diminuindo a perda de água.
Diabetes insipidus: deficiência de ADH, aumento brutal do volume urinário.
Age nos receptores V2 nas membranas basolaterais das células epiteliais dos ductos
coletores e alça de Henle. Acoplados à Gs, aumento do AMPc, ativação da PKA, aquaporinas levadas à
membrana apical (já estavam em vesículas, prontas) e transporte de cloreto de sódio na alça de
Henle (a grosso modo, mecanismo que aumenta a absorção de água porque deixa a medula renal
mais hipertônica e dilui o líquido intratubular).
Ações nos vasos (ação secundária do ADH)
Contração das arteríolas, aumento da resistência periférica total, aumento da pressão
arterial como consequência. Isso fisiologicamente é imperceptível porque há uma rápida resposta
reflexa cardiovascular que mantém a pressão inalterada.
Receptores V1 no músculo liso das arteríolas, proteína Gq, ativação da PKC e aumento do
cálcio, contração muscular.
O choque hipovolêmico é uma situação em que se pode facilmente verificar a importância do
ADH na manutenção do tônus vasomotor. Nesse caso há aumento de 100 vezes no ADH plasmático.
Por exemplo, cães sem hipófise morrem de pequenas hemorragias. Mas quando se dá ADH eles
sobrevivem.
Regulação da secreção de ADH
Osmolaridade plasmática
Em adultos saudáveis, é de cerca de 280 mOsm/kg. Acima disso a secreção de ADH aumenta
rápida e progressivamente com o aumento da osmolaridade. É o chamado limiar osmótico de
secreção do ADH.
Os osmorreceptores estão fora da barreira hematoencefálica, em órgãos circunventriculares
como o OVLT (órgão vasculoso da lâmina terminal) e o OSF (órgão subfornical). O mecanismo de
ativação dos osmorreceptores é o fluxo de água dessas células em decorrência do aumento da
osmolaridade plasmática. Essa perda de água promove uma deformação estrutural da célula,
levando a um aumento da frequência de disparo de potenciais de ação. Essas descargas atingem o
NSO e o NPV no hipotálamo, que passam a deflagrar também mais potenciais de ação, ou seja,
secretam mais ADH.
Como o estímulo é por alteração no conteúdo de água, fica claro porque nem todo tipo de
soluto tem o mesmo efeito nessas células. São muito sensíveis a alteração de sódio e seus ânions,
por causa da baixa permeabilidade da membrana ao sódio. Já glicose e ureia, que penetram mais
fácil, não têm quase nenhum efeito na secreção de ADH.
Osmorreceptores periféricos
A secreção de ADH diminui poucos minutos depois da ingestão de água, antes de a
osmolaridade plasmática mudar, porque há receptores em regiões como a veia porta. Ao mesmo
tempo, uma pessoa com osmolaridade normal do plasma que ingerir muito sódio terá um aumento
de ADH antes de a osmolaridade de seu plasma se alterar.
Volemia e pressão arterial
Volorreceptores no átrio esquerdo (pouco importantes).
Barorreceptores nos seios carotídeos e arco da aorta.
Hemorragia leva a aumento de secreção de ADH (aumentar resistência periférica, diminuir a
pressão arterial).
Estiramento do átrio e da carótida e aorta (resultantes de aumento de pressão e volemia)
causam diminuição da liberação de ADH - para que a gente jogue mais água na urina. Hipovolemia
causa aumento da secreção de ADH por causa da diminuição desse tônus inibitório.
Nervos glossofaríngeo e vago levam informações dos barorreceptores para o núcleo do trato
solitário, de onde fibras vão para o NSO e NPV, inibindo a secreção de ADH. Essas fibras inibitórias
são noradrenérgicas.
Há integração entre esses dois tipos de regulação (osmolaridade x volemia e pressão).
Situação de hipovolemia: osmolaridades menores que 280 já são suficientes para ativar secreção de
ADH. Mas se a osmolaridade cair abaixo do novo limiar, não vai haver secreção de ADH mesmo que
isso fosse esperado com base na volemia/pressão.
Situação de hipervolemia: é necessário mais que 280 para ativar secreção de ADH.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Angiotensina II é potente vasoconstritor.
Angiotensina II estimula liberação de aldosterona.
Aldosterona aumenta reabsorção de sódio e água nos rins.
Angiotensina II estimula liberação de ADH.
Hipovolemia aumenta níveis de angiotensina II.
OUTROS FATORES
Náusea é estímulo potente para liberação de ADH. Centro do vômito está conectado a NSO e
NPV.
Nicotina e morfina estimulam o centro do vômito e também a secreção de ADH. Estresse
(dor, emocional, exercício) aumenta secreção de ADH. Discussão sobre a relevância disso.
Glicocorticoides modulam secreção de ADH porque têm efeito inibitório na sua expressão
gênica.
Hipóxia estimula liberação de ADH quando associada a hipotensão e ou náusea. O
ADH é metabolizado no fígado e excretado pelos rins. Meia-vida de 30 a 40 minutos.
OCITOCINA
Ação no útero
Aumento da frequência e duração dos potenciais de ação do músculo liso do útero. O
estrógeno traz o potencial de repouso mais perto do limiar, facilitando a ação da ocitocina.
Acredita-se que a ocitocina tem esses efeitos por causa de um aumento generalizado da
permeabilidade das membranas das células musculares. Aumenta canais de sódio no sarcolema,
aumenta cálcio no citosol (RE e extracelular).
Estiramento do colo do útero pelo bebê ativa reflexo neuroendócrino que aumenta secreção
de ocitocina. Via medula espinhal e tronco encefálico, chegam aos NPV e NSO. Feedback positivo até
a expulsão do feto.
Ação na glândula mamária
Age nas células mioepiteliais que envolvem alvéolos e ductos galactóforos menores. Reflexo
de ejeção do leite desencadeado em resposta à sucção do mamilo. Mecanorreceptores do mamilo
disparam potenciais de ação que vão para medula, tronco encefálico e hipotálamo, onde atingem os
neurônios ocitocinérgicos.
O choro do bebê também ativa esse reflexo.
Regulação da secreção
As vias que começam com os mecanorreceptores do colo do útero, canal vaginal e mamilo
são colinérgicas.
As catecolaminas exercem efeitos inibitórios sobre a liberação de ocitocina.
Capítulo 64 - A Glândula Pineal
A melatonina não faz parte das categorias clássicas de hormônios. É uma indolamina
derivada do triptofano.
Grupos acetil e metoxi dão à molécula, respectivamente, hidro e lipossolubilidade.
Anfotérica. Vai para qualquer lugar.
A dupla dá poder antioxidante.
A secreção de melatonina faz com que o organismo consiga perceber se é dia ou noite e qual
é a estação do ano. A partir daí, são disparados mecanismos adaptativos que envolvem todos os
sistemas fisiológicos e que dependem da história evolutiva da espécie - qual estação é melhor para
reproduzir, se o animal é noturno ou diurno, etc. De qualquer forma, a melatonina é sempre
secretada em período escuro. É a partir da percepção de diferentes durações de período escuro que
se sabe qual é a estação do ano.
Caminho:
Retina
Regiões hipotalâmicas periquiasmáticas(principalmente núcleo supraquiasmático)
Núcleo paraventricular
Neurônios pré-ganglionares do simpático, na medula torácica alta
Gânglio cervicais superiores (simpático)
Pineal
Portanto controle noradrenérgico simpático sobre a pineal varia circadianamente. Beta 1. A
serotonina, intermediária entre triptofano e melatonina, tem maiores concentrações durante o dia.
A enzima que faz a acetilação da serotonina (NAT) é a mais importante da cadeia de síntese
da melatonina, e tem um ritmo circadiano porque é dependente da estimulação noradrenérgica
simpática. Aumento do AMPc decorrente do beta 1 e alfa 1 (para adrenalina) aumenta a atividade da
enzima dezenas de vezes. O beta 1 vai pela Gs. Alfa 2 vai pela Gq, aumenta cálcio (extracelular e RE)
que também ativa NAT. Essas ações do NAT se dão em vários níveis, desde sua fosforilação até
mudanças da expressão gênica (PKA->CREB) e alterações de RNAm (livro dá detalhes).
A melatonina produzida é imediatamente secretada. Mas há evidências de uma secreção
pulsátil.
Transporte ligada a proteínas, principalmente albumina.
20 minutos de meia vida.
Degradada no fígado e excretada na urina.
Melatonina pode agir sem receptores ou com receptores, que podem ser de membrana,
citoplasmáticos ou nucleares.
Berne e Levy - Capítulo 39 - Regulação hormonal do
metabolismo do cálcio e do fosfato
A absorção intestinal de cálcio e fosfato é regulada por calcitriol (1,25-di-hidroxivitamina D)
e PTH. São denominados hormônios calciotrópicos.
Também regulam a quantidade de cálcio e fosfato no sangue, que muda pelos processos de
reabsorção/formação óssea e excreção/absorção no rim.
Cálcio é encontrado de 3 formas: livre (metade), associado a ânion e ligado a proteínas. A
maior parte do fosfato circula de forma livre, mas pode estar junto com proteínas e cátions.
Há muito mais fosfato dentro das células do que cálcio. Quando há uma lesão como
esmagamento há hiperfosfatemia, muito fosfato no sangue. Como o fosfato gruda no cálcio, isso gera
hipocalcemia aguda.
PTH
PTH estimula produção de vitD ativa.
Protege contra a hipocalcemia, recrutando cálcio para o sangue.
Meia vida curta, 5 minutos.
Baixa concentração de cálcio no sangue estimula secreção de PTH. As células principais da
glândula paratireoide têm receptores sensíveis ao cálcio. Apesar de a afinidade ser relativamente
baixa, alterações mínimas no cálcio do sangue geram grandes secreções de PTH. Regulação minuto a
minuto, muito sutil.
Além da regulação da secreção em si, a via ativada pelos receptores de cálcio levam à
inibição da expressão do gene do PTH.
O gene do PTH também é inibido pela VitD.
Osteoblastos têm receptor para PTH.
Túbulos proximais e distais dos néfrons têm receptor para PTH.
Vitamina D
A VitD é um pró-hormônio que precisa ser hidroxilado nos carbonos 1 e 25 para ficar ativo.
A luz ultravioleta converte o 7-de-hidrocolesterol em vitamina D3 (colecalciferol) nas camadas
basais da pele. Também obtemos na alimentação.
Isso vai para o fígado. Lá sofrem a hidroxilação no carbono 25.
Nos túbulos proximais dos rins, é novamente hidroxilada, agora recebendo uma hidroxila no
carbono 1. Então se gera a versão mais ativa da VitD.
A vitamina D e seus metabólitos circulam no sangue ligados principalmente à proteína de
ligação da vitamina D (DBP), uma glicoproteína sérica sintetizada pelo fígado. Assim ela tem uma
meia-vida mais longa.
A 1alfa-hidroxilase é muito controlada a nível transcricional. A 1,25-VitD inibe sua expressão
e estimula expressão da 24-hidroxilase.
Cálcio baixo no sangue estimula indiretamente a expressão da 1alfa-hidroxilase porque
aumenta os níveis de PTH.
Cálcio alto no sangue inibe a atividade da 1alfa-hidroxilase diretamente através dos
receptores sensíveis a cálcio do túbulo proximal.
Alimentação pobre em fosfato estimula a atividade da 1alfa-hidroxilase, sem participação de
PTH.
A VitD ativa (com as duas hidroxilações) se liga no receptor nuclear da vitD (VDR). O VDR é
um fator de transcrição que forma um heterodímero com o receptor do retinoide X. As ações
genômicas ocorrem em algumas horas ou dias.
Há também efeitos rápidos, como na indução de absorção do cálcio pelo duodeno. Ocorre
mais absorção de cálcio no intestino quando temos pouco cálcio no sangue, porque o cálcio baixo
estimula fabricação de vitD que por sua vez estimula a absorção no intestino. 3 vias de absorção de
cálcio no intestino:
- Transcelular, regulada pelo cálcio
- Transcelular, regulada por hormônios
- Paracelular, passiva
A passagem pela membrana apical nos enterócito é facilitada por canais de cálcio (TRPV5 e
TRPV6). Dentro do enterócito o cálcio se liga a um tipo de calbindina, que mantém a concentração
de cálcio livre baixa dentro da célula, o que por sua vez mantém o gradiente eletroquímico
necessário para que o cálcio possa continuar entrando. Na membrana basolateral, o cálcio é
colocado para fora contra o gradiente, através da cálcio-ATPase da membrana plasmática (PMCA).
Também há trocador de sódio/cálcio.
A vitD estimula a produção de todos os componentes envolvidos na absorção do cálcio no
intestino.
Osso
O fator RANKL se liga ao receptor RANK e promove osteoclastogênese e atividade dos
osteoclastos, ou seja, reabsorção.
Quando o osteoblasto secreta osteoprotegerina (OPG), ela gruda no RANKL e por isso
diminui a atividade do RANK, diminuindo a atividade dos osteoclastos.
Há receptor para PTH nos osteoblastos, mas não nos osteoclastos.
Há receptores de calcitonina nos osteoclastos. Ela tem pouco papel fisiológico em humanos
mas pode ser usada terapeuticamente.
Os osteoblastos também precisam de vitamina D para depositar osteoide.
PTH faz os osteoblastos produzirem RANKL (reabsorção).
PTH inibe secreção de OPG.
Estrógeno e testosterona e calcitonina estimula secreção de OPG