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Mª Antônia Coelho 103 Fisiologia da Adrenal – Mineralocorticoides – cap 77 (págs 969 a 976) O que veremos... • Visão geral das adrenais. • Mineralocorticoides com foco na aldosterna. ADRENAL -São glândulas endócrinas cordonais (células secretoras em cordões). - Estão nos polos superiores dos rins. Temos duas, cada uma em cada polo. - Compostas por uma região cortical periférica chamada de córtex e uma região central chamada de medula. Cada região tem uma função diferenciada. Córtex: responsável por sintetizar os hormônios corticosteroides, que são os mineralocorticoides, glicocorticoides e os andrógenos. Síntese ocorre a partir do colesterol esteroide, depois da síntese as células secretam os hormônios. Todos os 3 tipos de corticosteroides têm formulas químicas semelhantes. Porem pequenas modificações químicas fazem com que eles tenham funções distintas. Medula: relacionada ao sistema nervoso simpático. Responsável por sintetizar e secretar os hormônios epinefrina e norepinefrina. Essa secreção ocorre em resposta ao estimulo simpático. No córtex temos 3 zonas: • Glomerulosa: celulas em cordoes fazem arcos. • Fasciculada: maior zona, onde as células secretoras se organizam em cordoes retificados. • Reticulada: células secretoras se organizam em cordoes anastomosados (misturados) E mais internamente fica a medula. Mª Antônia Coelho 103 HORMONIOS SECRETADOS PELAS CÉLULAS DO CÓRTEX *Secretados pelas zonas faladas. Corticosteroides: hormonios sintetizadas a partir do colesterol. São secretados pelas células do cortex adrenal (3 zonas). São 3 tipos de hormonios secretados pelo cortex, mas tem 2 principais: mineralocorticoides e glicocordicoides. Mineralocorticoides: atuam sobre eletrolitos (minerais) como sodio e potássio. O principal é a aldosterona (precisamos lembrar do sódio e do potassio porque sua maior função é atuar sobre eles). Glicocorticoides: exercem efeitos sobre a concentração sanguinea de glicose. Eles atuam no metabolismo do carboidratos, proteinas e gorduras (principalmente carboidratos) aumentando a concentração sanguinea de glicose. Principal glicocorticoide é o cortisol. Adrenocortical: é o terceiro tipo de hormonio. Adreno de adrenal, cortical de cortex. São hormonios androgenicos que são secretados em pequenas quantidades e possuem efeitos masculinizantes que se assemelham a testosterona. Síntese e secreção dos adrenocorticais Imagem mostra que a adrenal tem uma cápsula de tecido conjuntivo e logo depois vem o córtex, que tem a zona glomerulosa onde tem células que sintetizam principalmente os mineralocorticoides (principalmente aldosterona). Depois vem a maior zona, a fasciculada, que tem secreção de glicocorticoides, os quais tem o cortisol como o principal. Na reticulada é onde os andrógenos são secretados. E a região da medula produz e sintetiza as catecolaminas (norepinefrina e epinefrina) com estimulo do sistema nervoso simpático. Mª Antônia Coelho 103 Matéria prima para a síntese dos hormônios adrenocorticais. Já foi dito que a maioria é pelo colesterol. Os adrenocorticais são esteroides sintetizados a partir do colesterol, sendo 80% vindo da LDL (“colesterol ruim” de baixa densidade). LDL também é importante por isso. Uma pequena parte é sintetizada a partir do acetato. Imagem mostra que a partir do colesterol, cada zona vai secretar o seu respectivo hormônio. Zona reticulada: androstenediona (andrógeno) Zona glomerulosa: aldosterona (mineralocorticoides). Zona fasciculada: cortisol é o principal e corticosterona (corticosteroide). TODOS passam por uma molécula de pregnonelona. A partir dessas moléculas várias reações químicas especificas acontecem para fazer com que ao final tenha o hormônio adrenocortical especifico de cada zona do córtex adrenal. Síntese: ➢ LDL em alta concentração (normal) no plasma. ➢ Migra para o líquido intersticial (atravessa o vaso sanguíneo e chega no liquido intersticial. ➢ Lá se liga nos receptores celulares que estão contidos nas depressões revestidas na membrana das células adrenocorticais (ele reconhece o receptor que é especifico para ele e que está na membrana dessas células; é como se a membrana fizesse umas depressões e os receptores se encontram lá). ➢ Depressões são internalizadas por endocitose (se fecha como uma vesícula; material, que é o LDL mais o receptor, fica internalizado). ➢ Essa vesícula se funde com lisossomos (lisossomos são organelas que tem enzimas digestivas no seu interior). ➢ Com essa fusão ocorre a liberação do colesterol para síntese de hormônio adrenocortical, assim que houver estimulo para tal (fica armazenado e quando tem o estímulo ocorre a síntese). ➢ O colesterol pronto vai para a mitocôndria e lá é clivado (quebrado) pela enzima colesterol desmolase. ➢ Essa enzima é importante porque ela quebra o colesterol e forma a pregnonelona. Mª Antônia Coelho 103 *Alta quantidade de LDL é ruim porque então passa da quantidade que precisamos, podendo fazer com que o LDL cause danos cardiovasculares. Este é o estagio inicial para a síntese dos hormônios. *O reticulo endoplasmático liso também participa desse processo. Cada estagio a partir da pregnonelona é catalisado por um sistema enzimático especifico para formar o hormônio desejado para aquela região. Uma alteração em uma única enzima desse sistema pode resultar alteração na síntese. Ou seja, pode ter uma quantidade diminuída ou aumentada de um determinado hormônio (quantidade, tipo...). Hormônios esteroides adrenais e sintéticos – suas atividades Sintéticos: produzidos em laboratórios que fazemos uso com indicação clinica caso tenha efeito indesejado de um determinado hormônio, então acrescenta um sintético. Principais esteroides adrenais: Aldosterona: muito potente, maior atividade mineralocorticoide, ou seja, maior atividade em interferir na concentração de sódio e potássio, e baixa atividade glicocorticoide (baixa ação no metabolismo dos carboidratos, gorduras e proteínas). Menor quantidade média secretada em 24 horas e baixíssima concentração plasmática media. Desoxicorticosterona: 2º maior em atividade mineralocorticoide e baixa atividade glicocorticoide. Cortisol: mais baixa atividade mineralocorticoide e mais alta atividade glicocorticoide, secretado em grande quantidade (perde para a desidroepiandrosterona). Desidroepiandrosterona: sem atividade minero e glicocorticoide. A maior quantidade secretada em 24 horas e maior concentração plasmática média livre e ligada e maior quantidade secretada em 24 horas e maior concentração plasmática media livre e ligada (ligada a proteínas de transporte). É um androgênio. Esteroides sintéticos: *Não são secretados pelas adrenais!!! Dexametasona: maior atividade glicocorticoide e não tem atividade mineralocorticoide. *é bom porque é potente como glicocorticoide, mas não interfere como mineralocorticoide. Metilprednisona: boa atividade glico (menor que a dexa) e não tem atividade mineralocorticoide. Mª Antônia Coelho 103 Prednisolona: boa atividade glico (menor que a metilprednisona) e com baixa atividade mineralocorticoide. 9alfa-fluorocortisol: alta atividade glicocorticoide, mas muito maior atividade mineralocorticoide. Cortisona: atividade mineralocorticoide muito fraca, mas secretado em grande quantidade. *Em termos de comparação é usado para realizar as ações do cortisol. Importância clinica Hoje em dia há um grande número de corticoides sintéticos (cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, trancinolona, por exemplo) sob a forma dos mais variados preparados farmacológicos (cremes, pomadas, drágeas, comprimidos, colírios preparados, injetáveis e para inalação, etc.) para serem usados pelas mais diferentes vias (tópica,oral, inalatória, intramuscular, endovenosa). *Creme é mais absorvível e menos gorduroso e a pomada é mais gordurosa, não é absorvido tão rapidamente. Seu emprego terapêutico abarca um grande numero de condições, sendo as anti- inflamatorias, as antianlérgicas e as imunossupressoras as mais visadas usualmente. Cada um deles tem melhores efeitos quando aplicados a um quadro clinico especifico e o seu uso deve sempre ser orientado por um médico. *Não é o tipo de medicamento que a pessoa deve usar por conta própria, esquecer, etc... *Muitas vezes precisa ser tirado gradativamente porque dependendo do tempo que é usado as células corticais podem parar de sintetizar esse hormônio, porque o nível sanguíneo desse hormônio está alto, então ela entende como feedback negativo. Hormônios adrenais e suas ligações plasmáticas Muitos hormônios utilizam proteínas plasmáticas para serem transportados ou ficam associados a ela, o que é usado como armazenamento. 90 a 95% do cortisol pode se ligar a: 1. Globulina ligadora de cortisol (trasncortina). 2. Albumina (em menor quantidade). Objetivos: redução a velocidade da eliminação do cortisol do plasma (com isso ele tem uma meia vida mais Mª Antônia Coelho 103 longa porque fica ligado a proteína e assim demora mais tempo para ser eliminado). Esta ligação também pode funcionar como um reservatório do hormônio. *Apenas 60% da aldosterona circulante se liga às proteínas plasmáticas, por isso, tem uma meia vida relativamente curta. *Cortisol total inclui cortisol livre, cortisol associado à transcortina e o cortisol ligado a albumina. Metabolização: fígado Depois que é produzido, secretado e utilizado é o fígado que metaboliza os hormônios adrenocorticais. A partir do momento em que a adrenal libera os hormônios, eles caem na corrente sanguínea e depois que tem sua ação, são metabolizados no fígado em duas moléculas: ácido glicurônico (em maior quantidade) e sulfatos. Essas moléculas são inativas (não apresentam mais ação hormonal). Por não serem ativas vão ser excretadas. 25% através da bile e eliminada nas fezes e o restante chega ao rim e é liberado através da urina. *Bioquímica: ácido glicurônico é o que a albumina indireta se conjuga para se tornar albumina direta (solúvel) que depois sofre ação bactericida e é convertida no intestino em urobilina e estercobilina. - Doenças hepáticas reduzem acentuadamente a inativação dos hormônios e as doenças renais a excreção dos conjugados inativos. Ou seja, se o hormônio chega e é um fígado doente que não consegue metabolizar de forma satisfatória, fica com muito hormônio ativo. E doenças renais vão afetar a eliminação desses conjugados. O rim não interfere na parte ativa desses esteroides, apenas o fígado pois quando entra nele ainda está em atividade. Mª Antônia Coelho 103 Mineralocorticoides: aldosterona Sem a secreção ou a reposição de mineralocorticoides o individuo pode evoluir para morte em 3 dias a 2 semanas. Exerce cerca de 90% de toda a atividade mineralocorticoide das secreções adrenais, porém, o cortisol (principal glicocorticoide secretado pelas adrenais) também contribui significativamente com a atividade mineralocorticoide. Aldosterona é 3 mil vezes mais potente que o cortisol, mas a concentração de cortisol é de 2 mil vezes maior que a da aldosterona. *A atividade do cortisol é de 1, mas sua concentração é muito grande, ao passo que a aldosterona é de 3 mil, mas com concentração menor. Em situações normais, o cortisol não exerce efeitos mineralocorticoides significativos porque a enzima 11 beta hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2, presente no epitélio renal converte o cortisol em cortisona e esta não se liga avidamente aos receptores mineralocorticoides como cortisol. *Então a enzima converte o cortisol, mas a cortisona não se liga aos receptores logo tem um certo controle. Exemplo 1: pacientes com deficiência desta enzima tinham síndrome do excesso aparente de mineralocorticoide (AME) porque além da ação da aldosterona, elas também tinham ação do cortisol porque ele não era quebrado em cortisona, então não tinha o controle. Exemplo 2: ingestão de grande quantidade de alcaçuz. Essa planta contem ácido glicerritinico o qual bloqueia a enzima 11 beta hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2, então com o bloqueio da enzima, tem uma grande quantidade de cortisol. Efeitos da aldosterona • Aumenta a reabsorção de sódio e a secreção de potássio (Na++ conservado no líquido extracelular e K+ excretado na urina). *Aumento da reabsorção de sódio faz com que diminua a perda de sódio pela urina e se começa a guardar esse sódio, automaticamente água também é puxada. Ao mesmo tempo que reabsorve sódio secreta potássio por meio da bomba de sódio potássio. Então o sódio é conservado no liquido extracelular e o potássio é excretado na urina. Cuidado!!! O aumento da absorção de sódio pelos túbulos renais causa também a absorção osmótica simultânea de água. Sendo assim, a concentração do sódio aumenta pouco (solvente e soluto estão aumentados). • Aumento do volume do líquido extracelular e da pressão arterial. Mª Antônia Coelho 103 O aumento da PA leva a natriurese (eliminação de sódio pela urina) efeito contrario ao da aldosterona. Tem como contrabalancear isso com o hormônio natriurético atrial que é liberado pelas células atriais quando o átrio percebe o aumento da PA. As células atriais liberam o hormônio, que chega até o rim e favorece a liberação de sódio e água, fazendo com que a gente perca volume e a PA abaixe, dando equilíbrio. *Isso acontece porque aquela água foi puxada junto com o sódio. Cuidado!!! Apesar do excesso de aldosterona, o debito renal de sal e água é equilibrado (por causa da natriurese e o hormônio). O mecanismo que dá equilíbrio é chamado de escape de aldosterona – nesse momento, há o balanço entre a ingesta e a eliminação de sal e água apesar dos níveis altos de aldosterona (indivíduo tem equilíbrio porque ao mesmo tempo que a aldosterona está retendo agua e sódio, o hormônio natriurético está fazendo perder), mas ao mesmo tempo o indivíduo fica hipertenso enquanto durarem estes níveis altos de aldosterona. • Estimula o transporte de sódio e potássio nas glândulas sudoríparas e salivares e nos enterócitos. - O efeito sobre as glândulas sudoríparas é importante para conservação do sal corporal em ambientes quentes onde se perde muito suor, e o efeito sobre as glândulas salivares é importante para conservar o sal quando se perde muita saliva. No intestino, principalmente no cólon, evita a perda de sal nas fezes. Com a falta de aldosterona (quando o mecanismo não está funcionando) tem perda de sal e água, levando a diarreia e resultando em uma maior perda de sal e água. *Nos ductos das glândulas sudoríparas o sódio é reabsorvido, mas não 100%, por isso o suor é um pouco salgado. Mecanismo de ação celular da aldosterona • Aldosterona se difunde pela membrana por conta da sua lipossolubilidade, uma vez que ela é originada do colesterol. Ela passa pela membrana e entra na célula adrenal. • Se combina com receptor citoplasmático especifico no citoplasma da célula. *Na maioria das vezes a aldosterona se liga a receptores citoplasmáticos. • Complexo aldosterona-receptor ou um produto desse complexo se difunde para o núcleo celular. • Induz uma ou mais porções do DNA a formar um ou mais tipos de RNA mensageiro que sejam relacionados ao transporte de sódio-potássio. • RNAm sai do núcleo, vai para o citoplasma, onde vai se ligar com os ribossomos e começar a síntese proteica. O que ele vai produzir: Mª Antônia Coelho 103 1. Uma ou mais enzimas (ex.: adenosina trifosfatase sódio-potassio). 2. Proteínas de transporte de membrana (transporte de Na, K e H) (ex.: proteínas dos canais epiteliais de sódio). Ambas agindo em conjunto sãonecessárias para o transporte de sódio e potássio. Importante!!! Aldosterona não apresenta efeito imediato pois depende da síntese de substancias intracelulares especificas necessárias ao transporte de Na, K e H. Seu efeito máximo só é atingido após essa sequência de eventos, a qual leva algumas horas porque vai depender da entrada dela na célula, sua ligação com o receptor, transcrição, etc... Efeitos não genômicos da aldosterona • Receptor de membrana. • Segundo mensageiro: AMP cíclico e fosfatidilinositol. • Mas ainda há muito para se esclarecer. São efeitos rápidos que ocorrem em alguns segundos. Mª Antônia Coelho 103 ______________________________________________________________ A imagem mostra a produção da renina no rim, que vai agir transformando o angiotensinogenio em angiotensina I, que é convertida em angiotensina II pela ECA. Esta vai se ligar as células do córtex da adrenal e estimular a secreção da aldosterona, que vai cair dentro da célula no citoplasma, se liga ao receptor citoplasmático, e esse complexo vai para o núcleo. Lá se liga a uma ou mais partes do DNA e vai induzir a transcrição e a formação consequente de um RNAm, que vai voltar para o citoplasma, se associar aos ribossomos e começar a formar enzimas e proteínas ligadas ao transporte de sódio- potássio-hidrogênio. Regulação da secreção da aldosterona Está relacionada a regulação das concentrações de eletrólitos no LEC, do volume do LEC, do volume sanguíneo, da PA e de outros aspectos da função renal. 4 fatores na regulação da aldosterona: 1. Aumento da concentração de potássio no LEC, aumentando a secreção de aldosterona para começar a excretar potássio. 2. Aumento da concentração de angiotensina II no LEC, que estimula o córtex da adrenal a aumentar a secreção de aldosterona. 3. Aumento da concentração de sódio no LEC reduz pouco a secreção de aldosterona. 4. ACTH é necessário para a secreção, mas interfere muito pouco no controle da secreção. *Sistema renal: capítulos 27 e 29. Mª Antônia Coelho 103 Fígado produz angiotensinogênio, que cai na corrente sanguínea e encontra a renina que foi produzida pelos rins e que transforma o angiotensinogenio em angiotensina I. A ECA, enzima conversora da angiotensina produzida pelos por vasos pulmonares, converte angiotensina I em angiotensina II. A angiotensina II estimula o córtex da adrenal a secretar aldosterona. Se secreta aldosterona tem aumento da reabsorção de sódio, da secreção de potássio, o aumento do volume de LEC, a da pressão sanguínea. *Ver resumo Regulação da PA à longo prazo do 1º período (p2). Mª Antônia Coelho 103 Aldosteronismo primário ou síndrome de Conn • Interfere tanto nas secreções de aldosterona como na secreção de cortisol. • Resulta de um pequeno tumor das células da zona glomerulosa com aumento de secreção de aldosterona (pode vir junto o aumento do cortisol). • Sintomas: hipocalemia, alcalose metabólica (tem grande absorção de sódio e perda grande de hidrogênio), redução do volume de LEC e do sangue (atividade da renina vai estar baixa tendendo a ter uma redução de volume), aumento pequeno na concentração de sódio e, quase sempre hipertensão. • Períodos ocasionais de paralisia muscular (hipocalemia). • Aumento de aldosterona, aumento do LEC e da PA faz um feedback negativo da secreção de renina. • Opções terapêuticas: cirurgia ou bloqueador do receptor de aldosterona (espironolactona).
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