Dor Nociceptiva e AINES

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Dor nociceptiva:
AINES 
Inflamação
Na reação inflamatória nos temos os mediadores dessa reação que é composta pelos elementos inatos (ou não imunológicos), que são derivados das células e do plasma – ecosanóides, histamina, fator ativador plaquetário, óxido nítrico, neuropeptídios, citocinas-. E pelos elementos da resposta imune específica, que melhora a eficácia da resposta não imunológica e é mais específica – linfócitos (B, T e natural killer) e macrófagos.
Cascata do ácido araquidônico
Associação do ácido araquidônico e a inflamação: 
Observações
s Anexinas – bloqueiam a atividade da fosfolipase A2.
s COX-1: enzima constitutiva, expressa na maioria dos tecidos estando envolvida na sinalização entre as células e na homeostasia tecidual.
s COX-2: enzima induzida nas células inflamatórias quando ativas, sendo responsável por mediadores inflamatórios.
AINES
Possuem ação antipirética, ação analgésica e ação anti-inflamatória. 
Efeitos adversos
Associados ao bloqueio da COX-1 (relacionada a homeostasia renal, a produção de HCL). Já os efeitos adversos dos inibidores seletivos da COX são diferentes dos vistos a seguir e serão visto posteriormente.
Renais
s IRA: ocorre em pacientes que já tem comprometimento da homeostasia renal. O AINES diminui a produção de PGE e esta é responsável por causar vasodilatação da arteríola aferente, quando não temos a PGE, perdemos o efeito vasodilatador, ocorrendo vasoconstricção da arteríola aferente. Nos pacientes que possuem problemas renais, algumas condições levam ao aumento da vasoconstrição renal e nesses pacientes temos o mecanismo compensatório de fazer vasodilatação (produzem PGE), com o uso de AINES o paciente perde esse mecanismo compensatório.
Em pacientes que desenvolvem IRA com uso de AINES, procuramos por doença de base.
s IRC: nefropatia analgésica – nefrite crônica e necrose papilar renal. Está associado ao uso crônico de AINES e em altas doses.
TGI
Na imagem temos uma célula parietal, produtora de HCL no estomago. Em verde são as vias que estimulam a produção do HCL e em vermelho é a única via inibitória do HCL a da PGE.
Com o uso de AINES, diminuímos a liberação de prostaglandinas e prostaciclinas, que são a única via inibitória de HCL. Portanto, só as vias estimulatórias ficam liberadas produzindo uma maior secreção ácida.
Por isso, é comum ter sintomas dispépticos com o uso de AINES, podendo até formar úlceras e hemorragia digestiva.
AINES mais comum
s Inibidores não seletivos da COX: AAS, dipirona, paracetamol, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, piroxicam.
s Inibidores seletivos da COX-2: nimesulida, celecoxib, etoricoxib
O que diferencia os anti-inflamatórios?
1. Potência anti-inflamatória: forte (indometacina, piroxicam), moderado (ibuprofeno) e mínima (paracetamol).
2. Risco de efeitos adversos (seletivade da COX)
3. Custo
Salicilatos – AAS
Drogas com metabolização a nível hepático, promove o bloqueio irreversível da COX (bloqueio da COX-1).
Efeito anti-inflamatório, antipirético e analgésico em dor leve a moderada. 
Redução de eventos tromboembólicos (mais seletiva para a COX plaquetária). Diminui a produção de tromboxano A2.
É utilizado principalmente para prevenção de IAM e AVC. (Doses menores)
Pode ser usado para febre, dor leve a moderada, doenças reumatológicas: AR, espondilite anquilosante, FR. – Praticamente não utilizado!! Usados para esses fins necessita de uma dose maior e a dose maior está associada a mais efeitos adversos.
Efeitos adversos
· Elevação de transaminases
· Prolongamento do tempo de sangramento – inibição agregação plaquetária; 
· Asma em indivíduos susceptíveis (bloqueio da via da COX desvio para a via da LIPOX broncoconstricção)
· Salicilismo (associado ao uso de altas doses cronicamente – ocorre menos atualmente): zumbido, vertigem, redução da audição, náuseas e vômitos; exarcebaçao da gota (inibe excreção do urato) 
Dipirona – derivados pirazolônicos 
Usado principalmente para dor e para febre, possui pouca ação anti-inflamatória propriamente dita.
Efeitos adversos
Possui efeitos adversos específicos: anemia aplásica, leucopenia, agranulocitose e trompocitopenia.
Paracetamol
Ação analgésica e antipirética, a ação anti-inflamatória é basicamente virtual (fraco efeito anti-inflamatório).
Propriedades farmacocinéticas: inibição reversível rápida da COX, inativação hepática e menor alteração GI e plaquetária.
Efeito adverso
Intoxicação aguda: hepatotoxicidade grave (náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal, elevação de transaminases) – Dose máxima 4g ao dia.
Diclofenaco – Derivado do ácido acético
Muito utilizado pois é droga fornecida pelo SUS que possui a maior potência anti-inflamatória (potência moderada anti-inflamatória, antipirética e analgésica)
Tratamento de lesão aguda (entorse, por exemplo), AR, osteoartrose e espondilite anquilosante.
Efeitos adversos 
Os efeitos adversos ocorrem em 30% dos pacientes: sintomas GI (dispépticos), elevação de transaminases.
Derivados do Ácido Indólico:
s Indometacina – inibidor potente da COX 
s Sulindaco – potência menor que da indometacina, é uma pró-droga precisa ser convertida por metabólito altivo sulfeto
s Etodolaco – mais seletivo para a COX-2
Ibuprofeno - Derivado do ácido propiônico
Ibuprofeno é uma droga de primeira escolha.
Possui potência moderada anti-inflamatória, efeito antipirético, analgésico.
Possui risco menor de efeitos adversos.
Outros derivados do ácido propiônico: Cetoprofeno, naproxeno, fembufeno, fenoprofeno, flubiprofeno...
Derivados do ácido enólico (oxicam) – Piroxicam e Tenoxicam
Efeitos anti-inflamatório potente
Cetocoralato
potente ação analgésica e é mais seletivo para a COX-1
Nimesulida
moderada potência e é mais seletivo para a COX-2 
Inibidores altamente seletivos da COX-2
Menos efeitos adversos – virtualmente os efeitos associados a COX-1 são inexistentes.
Alta potência anti-inflamatória: Refecoxib e Parecoxibe tiveram o uso suspenso devido ao risco de IAM e AVC.
Temos disponíveis: celecoxibe e o etoricoxibe.
Contra-indicada: IAM, DAC, ICC, AVC e AIT
Efeitos adversos
Nos pacientes com doenças ateroscleróticas, ocorre a produção de prostaciclinas e de tromboxano.
Paciente com doença aterosclerótica (doença de vaso, disfunção endotelial, placa..) Vaso expressa COX-2 Prostaciclina (efeito antiagregante plaquetário, vasodilatador, inibe adesão de leucócitos e reduz o remodelamento vascular).
Paciente com doença aterosclerótica plaquetas tromboxano (agregante plaquetário, vasoconstrictor, promove adesão de leucócitos e aumenta o remodelamento vascular).
Se o paciente usa o inibidor seletivo de COX-2, ele para de produzir prostaciclina, mas como não inibe a COX-1 ele continua produzindo tromboxano. Esse desequilíbrio causa um EFEITO PROTROMBÓTICO.
Diminuição de prostaciclinas + manutenção de níveis de tromboxano = efeito protrombótico. 
Observação
Alguns outros AINES não seletivos também possui esse risco de efeito protrombótico: como o diclofenaco:
No pontinho vermelho é o momento que o paciente toma o primeiro comprimido do diclofenaco, a partir disso o nível de diclofenaco no sangue vai subindo.
À medida que o nível de diclofenaco vai subindo, ocorre primeiro o bloqueio da COX-2, e a COX-1 continua liberada por um tempo.
À medida que a concentração vai subindo, temos o bloqueio da COX-1 e da COX-2. 
Quando o paciente termina o tratamento, a concentração sérica começa a diminuir, e a COX-1 é liberada antes, ficando um tempo apenas a COX-2 inibida.
Dessa forma, o início e o final do tratamento são considerados janela de risco, período que a COX-1 está liberada e a COX-2 bloqueada, nesses períodos as prostaciclinas estão com níveis reduzidos e os níveis de tromboxano estão normais.
Alergia a AINES
AINES são os agentes causais medicamentosos mais comuns de urticária e angioedema em nosso meio. Efeito principalmente com os AAS, e as drogas com menos taxa de reação cruzada é a nimesulida, paracetamol e inibidores altamente seletivos da COX.