ANTI-HISTAMINICOS E AINEs

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ANTI-HISTAMINICOS e AINEs
HISTAMINA
A histamina é encontrada na maioria dos tecidos, principalmente pulmão, pele, TGI. 
A nível célular é encontrada em mastócitos e basófilos, em histaminócitos (no estomago) e em neurônios histaminérgicos. 
Mecanismos de liberação de histamina por mastócitos (degranulação): 
· Lesão tecidual 
· Trauma mecânico, calor e frio
· Reações alérgicas
Histamina START do processo inflamatório.
Efeitos da liberação da histamina, no meio:
· Quimiotaxia 
· Vasodilatação
· Aumento de permeabilidade vascular
· Induz ativação de células de defesa, como prostaglandinas e leucotrineos. 
Prostaglandinas e leucotrienos SUSTENTAM e INTENSIFICAM processo inflamatório.
SÍNTESE DA HISTAMINA
Produzida a partir da HISTIDINA, sendo essa reação mediada pela histidina descarboxilase. 
RECEPTORES DA HISTAMINA - histaminérgicos 
Os receptores histaminérgicos são todos acoplados à proteína G, ademais, todos estão associados à resposta inflamatória. 
· H1 – Pulmões, intestino, endotélio vascular e cérebro alvo dos anti-histamínicos. 
· H2 – Mucosa gástrica, coração.
· H3 – neurônios pré-sinápticos (modula a liberação de histamina no SNC)
· H4 – células do sistema imune (eosinófilos, neutrófilos, Linfócito TCD4)
EFEITOS DA HISTAMINA
Indução da produção de substâncias inflamatórias potentes (prostaglandinas). 
Promoção de quimiotaxia recrutamento de leucócitos como neutrófilos e macrófagos, para o local da lesão. 
Histamina a nível de trato respiratório broncodilatação, indução de congestão nasal, rinorreia, lacrimejamento dos olhos. 
Histamina a nível de TGI a histamina é produzida no estômago nas células enterocromafins. Atua na indução de náuseas e vômitos, inapetência, diarreia, estimula produção de HCl nas células parietais.
Histamina a nível de SNC elevação do estado de alerta, vigília, controla o apetite (inibe centro da fome), atua no controle da termorregulação, estimulação do centro de vômito. 
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE HISTAMINA
Fármacos que inibem a ação da histamina, bloqueando a ligação desta com seus receptores. 
Fármacos de primeira geração + antigos, + lipossolúveis, atravessam barreira hematoencefalica. 
Por atravessarem a barreira hematoencefalica, todos apresentam efeito sedativo.
*****dramin dimenidrinato. É antagonista de receptor de histamina de 1ª geração. 
Não são fármacos altamente seletivos de receptor H1, ou seja, atuam em outros receptores também. 
Fármacos de segunda geração + modernos
Baixa passagem através da barreira hematoencefalica (menos lipossolúveis), com poucos efeitos adversos sobre o SNC.
Apresentam elevada potência, longa duração de ação (mais ou menos 24h).
Possuem alta afinidade aos receptores H1, apresentando menos efeitos colaterais.
LORATADINA x DESLORATADINA
Loratadina é um pro fármaco, após passar por metabolização hepática, se transforma em desloratadina. 
Desloratadina não é mais eficaz do que a loratadina.
Atenção a hepatopatas e crianças preferencia por desloratadina. 
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2
Utilizados para reduzir secreção de HCl no estomago – dispepsias. 
· Cimetidina
· Ranitidina – retirada do mercado.
MECANISMO DE AÇÃO DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2: 
A histamina é responsável por estimular as células parietais produtoras de H+, Cl- e fator intrínseco. 
Além da histamina, outras substancias como a acetilcolina e a gastrina também estimulam as células parietais.
De maneira fisiológica:
Mediante ação do fármaco: 
ATENÇÃO!!!!!! Os fármacos inibidores de bomba de prótons atuam diretamente sobre a bomba de prótons, fazendo com que a produção de HCl e fator intrínseco fique reduzida em cerca de 90%. 
As complicações dessa brusca interrupção de produção de fator intrínseco resultam em menor absorção de vitamina B12. Podendo conduzir a um possível quadro de anemia megaloblástica, síndromes demenciais e diminuição dos níveis séricos de B12 (quando são utilizados a longo prazo). 
EICOSANOIDES intensificam e sustentam processo inflamatório. São derivados de fosfolipídios de membrana.
São eles:
· Prostaglandinas
· Prostaciclina
· Tromboxano A
· Leucotrienos. 
Produção de eicosanoides: 
Células de defesa apresentam receptores H4 p/ histamina. A ligação da histamina nesse receptor induz a síntese de ácido aracdônico, mediante os fosfolipídios da membrana (por intermédio da enzima fosfolipase A2). 
O ácido aracdônico por sua vez, irá sofrer ação de 2 enzimas:
· Cicloxigenase produzindo prostaglandinas inflamatórias 
· Lipoxigenase produzindo leucotrienos. 
PROSTAGLANDINAS
É percursora de prostaciclina e tromboxano.
Atuam no local onde foi produzida
AINES
Os anti-inflamatórios não esteroidais são fármacos com característica anti-inflamatoria, analgésica e antipiréticas (exceto paracetamol). 
São um grupo de compostos quimicamente heterogêneo. 
O principal mecanismo de ação dos AINEs é por meio da inibição de COXs (cicloxigenases), diminuindo a síntese de prostaglandinas. 
· São eficazes apenas contra dores de baixa intensidade. 
· Apresentam eficácia menor quando comparado com outros analgésicos opioides. 
Todos os AINES são inibidores reversíveis da enzima cicloxigenase (exceto AAS, pois este é um inibidor irreversível). 
AINES NÃO SELETIVOS atuam inibindo enzima COX-1 e COX-2 (não selecionam quem irá inibir).
Inibição de COX 1 pode causar ulceras pépticas, insuficiência renal, maior chances de ter osteoporose. Contraindicado p/ gestantes. 
Cicloxigenase 01 está presente em quase todos os tecidos (vasos sanguíneos, plaquetas, estômago, intestino, rins), por isso, é denominada enzima constitutiva. 
Ela está associada à produção de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiológicos, como proteção gástrica (estimulando células produtoras de muco), agregação plaquetária, hemóstase vascular e manutenção do fluxo renal, metabolismo de osteoblastos e osteoclastos. 
AINES - INIBIDORES NÃO SELETIVOS
· AAS
· IBUPROFENO
· NEPROXENO
 DICLOFENACONÃO SELETIVOS MAS COM PREFERENCIA P/ COX 2
 MELOXICAM
 NIMESULIDA
Reduzem a produção de prostaglandinas que promovem produção de muco protetor da parede estomacal (úlceras)
Reduzem perfusão renal (insuficiência renal)
Mecanismo de ação do AAS:
Quando atua na plaqueta, inibe a COX - 1 de maneira irreversível, fazendo com que ela pare de funcionar. Dessa forma, a nova ‘’leva’’ de plaquetas só virá daqui há 8 dias. 
Ele atua, então, como antiagregante plaquetário. 
AINES SELETIVOS são os famosos ‘’coxibes’’. Atuam somente inibindo a COX-2.
Cicloxigenase 02 presente nos locais de inflamação, principalmente em células de defesa. Denominada enzima indutiva (indutiva de inflamação). 
Foi percebida uma grande quantidade de episódios de IAM e AVC em pacientes que faziam uso desse medicamento. O que eles não sabiam??!!!!!!!
Há a presença de COX-2 – naturalmente ativada no endotélio vascular fazendo papel de enzima CONSTITUTIVA. 
COX-2 está intimamente associada com a produção de prostaciclina (atua reduzindo agregação plaquetária e induzindo vasodilatação) no endotélio vascular. 
Quando se usava os COXIBE, havia inibição da COX-2, o que reduzia a ação da prostaciclina.
Dessa forma, o tromboxano A2 (produzido pela COX-1, que não estava inibida, pois o inibidor era seletivo de COX-2) agia livremente induzindo intensa agregação plaquetária IAM e AVC. 
INIBIDORES SELETIVOS – COX – 2
Reduzem produção de prostaglandinas inflamatórias
Reduzem produção de  prostaciclina que controla agregação plaquetária (maior risco cardiovascular)
Apresentam menos problemas relacionados à acidez gástrica
SÃO ELES:
· Etoricoxibe
· celecoxibe
AINES – INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
1. Antiagregantes plaquetários e anticoagulantes: 
Está contraindicado em indivíduos submetidos a terapêutica anti-agregante (uso de clopidogrel, dipiridamol, ticiclopidina, anagrelida) e também de anticoagulantes orais (varfarina ou dicumarol). 
A complicação mais grave é a possibilidade de hemorragia (principalmente gastrointestinais),devido a hemostasia deficiente, causada pela inibição da síntese de tromboxano A2 (agregante plaquetário), por inibição da COX-1.
Por que é indicada a suspensão do uso de AAS antes de realizar cirurgias ou procedimentos invasivos??!!
O AAS inibe a COX-1 de maneira irreversível, fazendo com que haja diminuição da produção de tromboxano A2, o que resulta em um déficit na agregação plaquetária do paciente. 
Durante uma cirurgia, é necessário que o paciente tenha uma boa hemostasia, a fim de que ele não sangre descontroladamente. 
ANTICOAGULANTES x ANTIPLAQUETÁRIOS
Anticoagulante inibe a formação do coagulo, atuando na cascata de coagulação, em seus fatores de coagulação. 
Principais anticoagulantes:
· Heparina não fracionada 
· Varfarina (inibidor de vitamina K)
· Enoxaparina (clexane) (inibidor de fator Xa)
· Rivaroxaban (xarelto) (inibidor de fator Xa)
· Apixaban (eliquis) 
Antiagregantes diminui função das plaquetas AAS, clopidrogel
2. Anti-hipertensivos:
O uso concomitante de AINEs em conjunto com enalapril e atenolol pode acarretar em diminuição do efeito anti-hipertensivo, uma vez que o IECA e betabloqueador necessita das prostaglandinas renais (que estarão diminuídas/inibidas por conta do AINE) p/ exercerem seu mecanismo de ação. 
Um estudo sobre interação medicamentosa entre AINEs e anti-hipertensivos demonstrou que 76,6% dos pacientes internados em um hospital publico apresentaram interação medicamentosa entre dipirona e captopril. 
Foi observado também que 55,33% dos pacientes, mesmo medicados com agentes anti-hipertensivos, estavam hipertensos, sendo que a associação entre dipirona e captopril foi a mais frequente nos pacientes com a média da pressão arterial em valores superiores a 139/89 mmHg e esteve presente em 21,27% dos casos em que a média superou tal valor
Todos os AINEs podem antagonizar a terapia anti-hipertensiva. Demonstrou-se que a indometacina atenua o efeito antihipertensivo de tiazídicos, diuréticos de alça, bloqueadores de receptores beta e alfa-adrenérgicos, bem como de inibidores da enzima conversora da angiotensina. 
Quanto aos outros AINEs, o flurbiprofeno, a aspirina, o naproxeno e ibuprofeno interferiram com os betabloqueadores.
 Por outro lado, o flurbiprofeno, naproxeno e ibuprofeno interferiram com os tiazidicos.