BCC e DIGITÁLICOS

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Ana Júlia Melo MED 101 
Farmacologia: 
Bloqueadores de canal de cálcio: 
BCCa : 
· Década de 1960- alguns com capacidade de alterar a contração do músculo cardíaco e músculo liso ao bloquear a entrada do cálcio nos miócitos
· Difenilpiperazina
· Verapamil 1962- vasodilatador coronariano inotrópico negativo (diminui a força de contração do coração) e cronotrópico negativo (diminui a frequência cardíaca), o nome comercial do verapamil é dilacoron 
· 1967- sugestão de que o mecanismo envolvia a redução do movimento do Ca no miócito
· Nifedipina (não tem efeito cardíaco, age somente na musculatura vascular) e diltiazem (age na musculatura cardíaca e vascular) e outros bloqueadores de canais de cálcio 
· Antagonizam os canais de cálcio sensíveis à voltagem (lento ou L) as principais localizações são os vasos ou coração, porém tem canais de cálcio em outras estruturas que eles também agem (menos) como útero e trato gastro intestinal. 
São classificados em: 
As diidropiridinas têm efeito somente vascular e nos outros músculos lisos. tratamento de HAS. 
Não diidropiridinas tem efeito cardíaco e vascular. O verapamil é o que tem mais efeito cardíaco de todos (inotropismo e cronotropismo negativos) .O verapamil alem de tudoainda faz vasodilatação coronariana ( delacoron)
Todos os bloqueadores de canal de cálcio tem efeito vascular (vasodilatação) 
Existem vários tipos de canais de cálcio no corpo, estas drogas apresentadas nesta aula agem no canal do tipo L.
Mecanismo de ação: 
· O aumento do cálcio citosólico provoca aumento da concentração das células musculares lisas vasculares e cardíacas
· O cálcio vem do extracelular (livre da circulação) e de reservas intracelulares
· Os BCCa se ligam a unidade a1 dos canais de Ca2+ do tipo L, impedindo a entrada de cálcio do extracelular. 
· Reduzem o influxo de cálcio através do canal 
 
Tanto a diidropiridina (ninfedipina, anlodipina,felodipina...), fenilaquilaminas ( verapamil), benzotiazepina ( diltiazem) agem no mesmo canal, o canal de cálcio é formado por uma unidade alfa1 , alfa 2, beta, gama, delta .eles agem na sub unidade alfa 1 (interna), ela é bloqueada , com isso não há influxo de cálcio do extracelular para dentro do citosol da célula muscular lisa e da célula muscular estriada cardíaca , diminuindo a disponibilidade de cálcio para gerar contração muscular. 
 (
Relaxamento da musculatura 
) (
Vasodilatação
Inot (–) crono( -)
)
	CA2+ contração muscular 
Efeitos cardiovasculares: 
· Todos os BCCa relaxam o músculo liso arterial, tem um efeito bom sobre a pós carga cardiaca pois fazem vasodilatação arterial. 
· Efeito pouco evidente sobre os leitos venosos não afetam de forma significativa a pré carga (não fazem vasodilatação venosa)
· Obs: BRAAS e IECAS são vasodilatadores mistos, dilatam artérias e veias. 
· Inotropismo negativo ( não diidropiridina -verapamil e diltiazem)
· Taquicardia reflexa vasodilatação periférica , ativação de barorreceptores – aumento do tônus simpático (supera o inotropismo negativo) diidropiridinas de liberação rápida , podendo fazer uma arritmia.A ninfedipina de ação rápida (cápsula) causava muita taquicardia reflexa ,hoje em dia o uso dela é restrito para inibir contrações precoce do útero TOCÓLISE. Normalmente essa gestante é mulher jovem com grande reserva cardíaca, o problema da taquicardia reflexa é geralmente em idoso, com doenças coronarianas com baixa reserva cardíaca. 
· Depressão da taxa de marca-passo dono sinusal e redução da velocidade de condução AV – verapamil e diltiazem. 
· Redução da FC e prolongamento do período refratário do NAV
· Diminuição da resistência coronariana aumento do fluxo sanguíneo coronário verapamil é o mais potente vasodilatador coronariano e o menos potente vasodilatador periférico. 
Para relembrar... 
	
O nó sinoatrial nó de marcapasso, controla o ritmo, e o nó atrioventricular controla a passagem de estimulo para o ventrículo, quando se faz não diirdopiridinicos (verapamil, diltiazem) faz com que menos estímulos sejam gerados pelo NS ( diminui a taxa de disparo dele), assim o estimulo que passa do NS para o NAV , vai com uma velocidade menor, aumentando a refratariedade ( um estimulo vem e passa o próximo estimulo que vier pode encontrar o NAV dentro do período refratário e será bloqueado), isso comprova a utilização de verapamil e diltiazem para outras doenças, como o controle de arritmias que usam o NAV para o seu mecanismo de reentrada ( ou seja, passam pelo NAV), ex: fibrilação atrial ( vários microcircuitos de entrada nos átrios e cada um dispara em um momento)fazendo com que a frequência atrial seja entre 300 e 600, a frequencia ventricular não é essa, pois o NAV “filtra” esses estímulos e o verapamil ou diltiazem aumentam mais ainda a refratariedade do NAV fazendo com que a frequencia chegue menor ainda no ventrículo , uma fibrilação atrial bate o ventriculo a 120-160 ( pela refratariedade normal do NAV) com a mediacação bate a 60-80. 
NÃO SERVE PARA A ARRITMIA VENTRICULAR, POIS OS ESTIMULOS DESTA ESTAO SENDO GERADOS NO PROPRIO VENTRICULO, NÃO PASSA PELO NAV. 
Os não diidropiridinicos diminuem as taxas de marca passo, diminuem a condução e aumentam a refratariedade do NAV e diminuem a força de contração do coração. 
Farmacocinética: 
· Absorção quase completa por via oral
· Biodisponilidade reduzida por metabolismo de 1ª passagem
· Efeitos 30 a 60 min após a adminidtração
· Nifedipina cápsula
· Agentes de absroção mais lenta ( anlodipina, felodipina), formas de liberação prolongada ( adalat retard e oros, rebaten LA, cardizem SR)
· Verapamil e diltiazem IV
· Ligam-se a PTN 70 a 98%
· Metabolização hepática. 
Indicações: 
· HAS ( tiazidicos +BRA ou IECA + bloqueio do cálcio ) um ou 3 
· Doença arterial coronariana estável- não diidropiridinicos X diidropiridinicos. A doença arterial coronariana é um desequilíbrio entre a oferta e a demanda de O2, normalmente a oferta ta baixa, então consigo tratar diminuindo a demanda 
· Doenças coronariana aguda ( alternativa aos pacientes que tem contra indicação a beta bloq)
· IAM
· Angina instável-vasoespasmo
· Angina variante, angina mediada por receptor alfa 1. Se toda a noradrenalina circulante for bloqueada no receptor beta, toda ela vai se ligar ao receptor alfa, perpetuando o vaso espasmo (que já estava acontecendo antes) , com isso não pode usar o beta bloqueador, a droga de escolha é o bloqueador de canal de cálcio. 
· CMP Hipertrófica
· Profilaxia da enxaqueca
· Vasoespasmo cerebral – AVE hemorrágico, sangue no espaço subaracnóideo é muito irritativo para os vasos e tende a fazer vasos espasmos cerebral, piorando a perfusão cerebral .Então para prevenir esse vaso espasmo cerebral no AVE hemorrágico usa-se o bloqueador de cálcio, neste caso a nimodipina. A dilatação do vaso não vai causar mais sangramento.
· Interromper o trabalho de parto prematuro. 
 Efeitos adversos: 
· Cefaléia,rubor, tonteira
· Edema periférico – aumento da pressão hidrostática nas extremidades causada pela dilatação pré-capilar. Região do tornozelo é a região de maior pressão hidrostática. Com o medicamento faz uma dilatação arterial e não há uma dilatação correspondente venosa , com isso há extravasamento do liquido para o terceiro espaço , não adianta associar ao diurético, porque não é edema por hipervolemia, é uma questão de tônus arterial e venoso. Única forma de tratar o edema é tirar a medicação. IECA e BRA não causam isso, pois fazem dilatação de veias e artérias, 
· Ações no músculo liso não vascular: 
· Refluxo gastro-esofágico
· Constipação
· Retenção urinária
· Taquicardia refelxa-agravamento da isquemia miocardia com ninfedipina
· Bradicardia, assistolia transitória, distúrbios de condução no nodo AV.
· Exacerbação da insuficiência cardíaca, são inotrópios negativos.
· Hipotensão exacerbação de um efeito da droga. 
· Interação-digoxina. 
Digitálicos: 
O objetivo dele é o contrario, tenta aumenta a entrada de cálcio para aumentar a contração muscular, são drogas em desuso , possuem indicações muito restritas.Possuem limiar terapêutico muito reduzido, entre tratar e intoxicar a diferença da dose é muito pequena.
· 1ª publicação em 1785 sobre o uso do digitálico para tratamento de insuficiência cardíaca. 
· Tratamento da hidropsia cardíaca. 
· Digoxina ( oral) 
· Digitoxina
· Lanatosideo C 
· Deslanosídeo (cedilanide) IV 
Mecanismo de ação: 
· Ligam-se e inibem a subunidade alfa da Na+, K+, ATPase, 
· Reduzem a expulsão de Na
· Aumenta o Na citosólico. 
· Redução do gradiente transmembrana de Na
· Impedem a troca de Na-Ca durante a repolarização do miócito
· Menos cálcio é removido da célula e mais cálcio é acumulado no retículo sarcoplasmático
· Aumento do cálcio liberável do retículo sarcoplasmático
· O aumento do K causa desforilação da subunidade alfa da ATPase reduz a ação e efeito do fármaco. O potássio protege da intoxicação pelo digitálico, paciente que tem hipo potacemia tem maior probabilidade de intoxicação. 
O digitálico inibe a bomba de sódio potássio ATPase, não joga mais sódio para fora , aumenta a quantidade de sódio dentro do citosol, quando eu aumento a quantidade de sódio dentro do citosol, não é preciso que um segundo trocador (2) funcione , esse trocador joga sodio para dentro e cálcio para fora , se o sódio dentro da célula já esta aumentado , não precisa trazer mais sodio para dentro da célula, com isso , não precisa trocar com cálcio e jogar cálcio para fora, ele deixando de sair , aumenta também o cálcio intra citoplasmático , aumenta as reservas de cálcio no reticulo sarcoplasmático , aumento a disponibilidade de cálcio para gerar a contração muscular. 
Bloqueador de cálcio – impede a entrada.
Digitálicos – impedem a saída (de forma indireta)
Efeitos: 
· Inibição da bomba Na-K-ATPase
· Inotrópico positivo
· Supressão da resposta ventricular rápida na fibrilação atrial. 
· Regulação dos efeitos deletérios da superativação simpática (vagotomia), aumenta as atividades parassimpática com isso diminui os efeitos da hiper ativação simpática. Isso gera um efeito cardíaco importante porque quando aumento atividade parassimpática no coração, há grandes efeitos sobre a condução elétrica cardíaca, diminui o disparo pelo NS e diminui a velocidade de condução pelo NAV, aumentando também a refratariedade do NAV , o digital apesar de ser uma droga inotrópica + é cronotrópico –
Obs: o digitálico é a primeira droga apresentada na disciplina que é inotrópico + e cronotrópico -, as outras drogas são ou os dois + ou os dois -. Ex: adrenalina: inotrópico +, cronotrópico +, doputamina: inotrópico +, cronotrópico +.
	
Ações eletrofisiológicas: 
· Reduz a automaticidade e aumenta os potencias de membrana no NAV e no tecido atrial
· Aumenta o período refratário e aumenta o tempo de condução AV.
· Em concentrações mais altas aumenta a automaticidade do tecido cardíaco. 
· Reduz o disparo do NS e do NAV .
· Então também serve para controlar a frequência cardíaca em arritmias que conduzem pelo NAV. 
· Em concentrações maiores ao invés de diminuir os disparos, ele aumenta.Pode ser usado como antiarrítmico, porem usado em concentrações altas pode ser Pró arrítmico. 
· O digital aumenta o potencial de membrana, isso significa que o torna menos negativo , a distancia entre a fase de repouso e a fase de disparo é menor, com isso ele dispara com maior facilidade. Quando fica com Ca2+ dentro da célula, é um íon + , com isso diminui a negatividade do potencial.
Os digitálicos deprimem o NS, diminui a taxa de disparos , diminui a condução pelo NAV, mas em contra partida aumenta os disparos automáticos de fibras musculares sejam atriais ou ventriculares , aumentando a quantidade de batimentos ectópicos ( extra sístoles) se elas se organizarem ok, se não haverá arritmia. 
Na fribilação atrial o ritmo é totalmente irregular, cada hora o estimulo vem de um circuito. O tremulado da linha de base representa cada circuito disparando , esse tremulado é chamado de ondas “f” (minúsculo) de fibrilação atrial. 
Em ritmo sinusal o batimento é regular, não tem tremulado de onda de base, há uma onda P única precedendo cada QRS.
Farmacocinética: 
· Oral (digoxicina) e IV( deslanosideo)
· Biodisponibilidade 70 -80%
· Meia vida de 36-48h
· Reservatório no tecido muscular (basear a dose na massa magra, pois ele usa como reservatório o tecido muscular esquelético)
· Excreção renal, quanto pior a função renal, menor a dose do digital. 
· Monitorar nível sérico 0,5-1ng/mL, o nível tóxico é apenas 2 vezes maior que o nível terapêutico ( ex: a penicilina tem um intervalo de dose tóxica e terapêutica de 1000x), a morte nesses casos acontece por bradicardia, bloqueio átrio ventricular. 
Indicações: 
· ICC com ritmo sinusal disfunção sistólica (tem disfunção na contração) insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.
· Não altera a mortalidade na ICC, reduz sintomas e hospitalização.
· Fibrilação atrial ( objetivo aumentar a refratariedade do NAV) 
· Uso clinico vem diminuindo nos últimos anos.
Efeitos adversos: 
· Batimentos ectópicos ( extrassístoles)
· Bloqueio AV
· Bradicardia
· Arritmias
· Sintomas gastrointestinais
· Sintomas neurológicos, confusão mental , sonolência.
· Quem tem insuficiência renal e potássio baixo tem mais chance de ter esses efeitos adversos .
Antídoto: 
· Fragmentos Fab purificados de antissoro anti-digoxina produzido em ovelhas. Se liga ao digital e neutraliza a ação do fármaco. É extremamente caro e por isso é pouco utilizado, na pratica a intoxicação por digitálico é feito: internação, se tiver bloqueado, passa marca-passo, faz diálise caso precise e reposição de potássio caso precise e espera desintoxicar o que leva uns 3-4 dias.