APS- Genética (Elidiane Almeida)

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 UNIVERSIDADE PAULISTA
BIOMEDICINA
Brenda Martins RA: D1680D-4
Elidiane Almeida RA: N18372-1
Thaís Gonçalves RA: D21GHJ-6
GENÉTICA
FENILCETONÚRIA
São Paulo
 2018
Brenda Silva Martins de Jesus
Elidiane da Silva Almeida
Thaís Gonçalves dos Santos
GENÉTICA
FENILCETONÚRIA
Atividades Práticas Supervisionadas (APS) – trabalho apresentado como exigência para a avaliação do 4°semestre, do curso de Biomedicina da Universidade Paulista.
Orientador: Professor Flávio Buratti
São Paulo
 2018
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 3
2 RESUMO: ARTIGO – PRÉ-ECLÂMPSIA: ESTRESSE OXIDATIVO, INFLAMAÇÃO E DISFUNÇÃO ENDOTELIAL .................................................................................... 4 
3 QUESTIONÁRIO ..................................................................................................... 6
4 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 11
REFERÊNCIAS ........................................................................................................ 12
1 INTRODUÇÃO
A fenilcetonúria (PKU, do inglês phenylketonuria) é uma doença genética caracterizada pela ausência de uma enzima que participa da eliminação do aminoácido fenilalanina. Possui um bom prognóstico na maioria dos casos, se detectada e tratada precocemente. É a mais frequente entre os distúrbios metabólicos, com significativa implicação clínica. (MARQUI, 2017)
A fenilalanina (PHE) está presente em quase todos os alimentos, com importância na constituição das proteínas e como precursor de outras moléculas. Uma pequena parte da fenilalanina que ingerimos é incorporada pelo organismo na síntese proteica, mas o excedente, que geralmente corresponde à maior parte, é convertido em outro aminoácido, a tirosina, por uma enzima produzida no fígado e denominada fenilalanina hidroxilase (PAH). A tirosina, por sua vez, além de ser utilizada na síntese proteica, é precursora de substâncias importantes como melanina, neurotransmissores e hormônios (adrenalina e tiroxina). (MARQUI, 2017)
Para a maioria das pessoas a fenilalanina é um inofensivo nutriente presente na alimentação, no entanto, algumas crianças nascem incapazes de produzir a enzima fenilalanina hidroxilase, impossibilitando o organismo de converter a fenilalanina em tirosina. (GONÇALVES et al., 2010)
Essa deficiência metabólica gera um excesso do aminoácido que se torna tóxico ao organismo, resultando principalmente em danos cerebrais. (GONÇALVES et al., 2010)
A PKU pode ser detectada precocemente na triagem neonatal por meio do Teste do Pezinho. Essa triagem neonatal envolve uma série de testes, como dos olhos, da orelha, do coração e do Pezinho, que têm por finalidade a detecção precoce de doenças no recém-nascido. Erroneamente, a triagem neonatal é referenciada como sinônimo de Teste do Pezinho. (MARQUI, 2017) 
Os principais tratamentos disponíveis para indivíduos com PKU incluem o uso da fórmula metabólica (um composto livre de PHE, mas rico em aminoácidos essenciais) e a dieta restritiva. (MARQUI, 2017)
2 QUESTIONÁRIO 
Caso Clínico: criança de 05 anos, do sexo feminino, portadora de fenilcetonúria, atendida por serviço médico especializado. Filha de casal não consanguíneo, com irmã mais velha e outros familiares normais. Iniciou acompanhamento médico-genético em decorrência de rastreamento neonatal indicativo de hiperfenilalaninemia, com posterior confirmação de fenilcetonúria clássica. A gestação foi considerada saudável, exceto por detecção de comunicação intraventricular fetal em ultrassonografia obstétrica, realizada na 34ª semana de gestação. Nasceu pesando 3.355 kg e medindo 47 cm. O rastreamento neonatal aos vinte dias de vida evidenciou dosagem plasmática de fenilalanina de 28,4 mg/dl, muito superior ao referencial de 2,0 mg/dl. A dosagem seguinte obteve resultado de 50 mg/dl, sendo valor alvo 4,0 mg/dl. A mãe da menor também foi submetida à dosagem de fenilalanina, cujo resultado de 3,1 mg/dl encontrou-se dentro da normalidade. Exames realizados no período neonatal revelaram significativo aumento de fenilalanina. Durante o primeiro ano de vida, o acompanhamento médico-nutricional foi realizado mensalmente, com dosagem de fenilalanina plasmática a cada duas semanas (eventualmente, sendo dosados a cada sete dias). Movimentos repetitivos e frequentes, como tremores, foram observados desde os primeiros dias de vida, de forma ocasional. Movimentos de maior espasticidade também foram observados durante o desenvolvimento da criança, sugerindo crises convulsivas.
1) A fenilcetonúria é uma doença hereditária caracterizada pela ausência de uma enzima que participa da eliminação do aminoácido fenilalanina, obtido por meio da alimentação. Essa deficiência metabólica gera um excesso do aminoácido que se torna tóxico ao organismo, por isso, a introdução de uma dieta com baixo teor de fenilalanina deve ter início nos primeiros meses de vida, de preferência no primeiro mês, para evitar manifestações clínicas da doença. Qual o padrão de herança dessa doença? Justifique sua resposta.
A fenilcetonúria é um erro inato do metabolismo de herança autossômica recessiva, que resulta da deficiência da enzima hepática fenilalanina hidroxilase (PAH). O aumento de fenilalanina no sangue e tecidos acarreta sérios problemas, sendo estes: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, hiperatividade, convulsões, alterações cutâneas, tais como eczema e distúrbios da pigmentação, comportamento agressivo ou tipo autista, hipotonicidade muscular, tremores, microcefalia, descalcificação de ossos longos, retardo de crescimento, odor característico na urina e suor. (GOULART et al., 2017)
Por ser uma herança autossômica recessiva, os indivíduos afetados são homozigotos (genótipo aa) e recebem os alelos mutantes de seus genitores, que são portadores obrigatórios (genótipos Aa). Ou seja, para a criança desenvolver o distúrbio precisa herdar um gene alterado da mãe e outro do pai. Filhos de um casal heterozigoto têm 25% de chance de serem afetados (aa), 50% heterozigotos (Aa) e 25% de serem homozigotos normais (AA). Assim, o risco de recorrência da PKU em uma próxima gestação é de 25%, independentemente do sexo do afetado. (MARQUI, 2017)
Esta aminoacidopatia é caracterizada por mutações no gene da enzima PAH, localizado em 12q23.2, e um total de 567 mutações diferentes neste lócus já foi descrita, com predomínio de mutações tipo missense (60,14%). Outro banco de dados relatou número superior, ou seja, 957 variantes genéticos. Vale ressaltar que 97% dos casos de PKU são resultantes de mutações no gene da PAH, e o restante envolve deficiência do cofator, a tetraidrobiopterina/BH4. (MARQUI, 2017)
2) Supondo que outro casal deseja ter filhos, porém, recorre a um aconselhamento genético porque o homem possui uma irmã com fenilcetonúria e a mulher tem um irmão com fenilcetonúria. Não existem outros casos conhecidos na família. Eles pedem a geneticista que determine a probabilidade de seu primeiro filho ter PKU.
Heredograma 1 – Distúrbio autossômico recessivo
 complicações de alto risco de morbidade e mortalidade materna e fetal, como a 
Se o homem e a mulher possuem irmãos com a fenilcetonúria (genótipo aa), significa que os seus pais são portadores do alelo “a”, mas como não são afetados, possuem também o alelo “A”. Nesse sentido, são obrigatoriamente heterozigotos. 
Sabe-se que tanto o homem quanto a mulher não possuem a doença, portanto herdaram o alelo "A" e como seus genitores possuem o alelo mutado as chances de serem portadores (Aa) é de 2/3. 
Um casal heterozigoto (Aa) possibilita os seguintes genótipos: AA, Aa, Aa e aa. No caso de um distúrbio autossômico recessivo, as chances do filho ser afetado é de 1/4. 
Assim dito, temos a seguinte conta:2/3 x 2/3 x 1/4 = 4/36 = 1/9. Ou seja, a probabilidade deste casal ter um filho com PKU é de 1/9. 
3) A síndrome apresentada pelo paciente faz parte de um grupo de alterações genéticas. Explique quais eventos podem ser responsáveis por esse grupo de alterações.
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo. (HUSNY E CALDATO, 2006) 
Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH). Esse grupo de doenças representa cerca de 10% de todas as doenças genéticas. (HUSNY E CALDATO, 2006) 
Tratando-se de alterações metabólicas bastante distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem diversas subclassificações, sendo a fenilcetonúria pertencente ao grupo das aminoacidopatias. (HUSNY E CALDATO, 2006) 
As aminoacidopatias constituem um grupo de erros congênitos relacionados com uma anomalia geneticamente determinada pelo metabolismo dos aminoácidos. São herdadas de modo autossômico recessivo e causadas por genes mutantes que codificam enzimas anormais com perda total ou parcial de sua atividade funcional. Sendo que a alteração de uma proteína enzimática é secundária a alteração do gene que governa sua síntese. (NADAI et al., 2007)
Atualmente se conhecem mais de 50 aminoacidopatias. As anomalias apresentam desde um fenótipo totalmente benigno (histidinemia) até o desenvolvimento insidioso de uma encefalopatia (fenilcetonúria), passando por anomalias severas e rapidamente fatais (acidúrias orgânicas, deficiências do ciclo da ureia). As aminoacidopatias não se manifestam como uma patologia pouco específica. Pelo contrário, a identificação dos enfermos é baseada na demonstração de sinais clínicos e/ou bioquímicos simples, verdadeiras chaves de orientação do diagnóstico. (NADAI et al., 2007)
As aminoacidopatias são causadas por mutações de genes que codificam proteínas específicas. Estas mutações podem resultar em uma alteração da estrutura primária da proteína ou da quantidade da proteína sintetizada. A capacidade funcional da proteína, seja ela uma enzima, um veículo de transporte ou um elemento estrutural, pode ser comprometida relativa ou seriamente. (NADAI et al., 2007)
A patogenia evidenciada na maioria das aminoacidopatias é um mecanismo tóxico baseado no princípio do bloqueio enzimático. A consequência principal do déficit funcional de uma proteína enzimática que se encontra em uma via metabólica é a acumulação de um ou mais metabólitos, que podem ser eventualmente tóxicos, por conta do bloqueio. O sistema nervoso é um dos pontos de impacto dessa toxicidade e muitas das anomalias se manifestam na fase aguda, mediante um coma. (NADAI et al., 2007)
Em algumas aminoacidopatias a intoxicação é progressiva e somente se manifesta depois de vários meses, até mesmo anos, mediante uma encefalopatia progressiva, cuja forma mais conhecida é a fenilcetonúria. A segunda consequência de um bloqueio enzimático se produz depois do bloqueio, por carência do produto da reação. O produto pode ser um substrato indispensável para outras vias metabólicas de síntese. Assim é que a carência de tirosina na fenilcetonúria é responsável por um defeito na síntese de serotonina e a arginina se converte em um aminoácido indispensável nas deficiências do ciclo da ureia. (NADAI et al., 2007)
Na maioria dos casos um só déficit enzimático combina vários mecanismos de toxicidade. O conhecimento e análise dos mecanismos de intoxicação são condições prévias necessárias para seguir uma estratégia adequada de tratamento. (NADAI et al., 2007)
4 RESUMO: ARTIGO – SÍNDROME METABÓLICA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM FENILCETONÚRIA 
No artigo "Síndrome metabólica em crianças e adolescentes com fenilcetonúria", de Viviane C. Kanufre e colaboradores, publicado em 2015, os autores determinaram marcadores bioquímicos da síndrome metabólica (SM) em pacientes com fenilcetonúria (PKU). 
Os fenilcetonúricos apresentam elevadas concentrações de fenilalanina no corpo, em decorrência disto, o tratamento consiste em uma dieta livre de proteínas de origem animal e restrita em proteínas de origem vegetal. 
Kanufre et al. demonstraram que devido à necessidade de uma alimentação diferenciada, indivíduos com PKU são suscetíveis ao ganho de peso: isso pode ser explicado pelo fato de que, desde o nascimento, esses indivíduos possuem uma dieta restrita e ao crescerem e adquirirem autonomia, passam a não respeitar com o mesmo vigor suas limitações alimentares. Outra explicação é que com a restrição proteica ocorre uma maior ingestão de carboidratos e lipídios. Esses indivíduos também são suscetíveis à síndrome metabólica (tanto em consequência da doença como da alimentação). 
Por sua vez, o ganho de peso e a SM podem levar ao surgimento de outras doenças, como a diabete e as doenças cardiovasculares. Para evitar que isso ocorra, torna-se necessário reconhecer parâmetros que identifiquem a presença da SM. A International Diabetes Federation (IDF) considera que a medida da circunferência da cintura acima de 90 cm associada ao aumento dos níveis de triglicérides, níveis baixos de HDL colesterol, aumento da pressão arterial e glicemia de jejum são parâmetros para SM. Entretanto, os autores resolveram determinar parâmetros que identifiquem a SM em pacientes com PKU.
Kanufre et al. demonstraram por meio de um estudo com 58 crianças e adolescentes de 04 a 15 anos que possuem PKU, parâmetros que identifiquem a presença da SM. Essas pessoas foram divididas em dois grupos: as com excesso de peso e as que apresentam boa nutrição. 
Nesse estudo observou-se variáveis bioquímicas e determinou-se a circunferência da cintura, chegando aos seguintes resultados (parâmetros): as concentrações de fenilalanina, de colesterol total e de glicose foram iguais entre os grupos. Os pacientes com excesso de peso apresentaram maiores concentrações de triglicérides, de insulina basal e do Homa, menores concentrações de HDL colesterol e valores mais elevados da relação do colesterol total/HDL-c. 
Pôde-se concluir, com esses resultados, que os pacientes com fenilcetonúria e excesso de peso agem da mesma maneira que pessoas obesas sem PKU. Entretanto, devido à fatores da doença, os fenilcetonúricos são mais propensos a desenvolver a SM.
É importante que haja acompanhamento médico e conscientização alimentar, evitando as alterações metabólicas e o ganho excessivo de peso. Isso também levará à prevenção de sua consequência mais grave: as doenças cardiovasculares.
4 CONCLUSÃO
Com a gestação, ocorre o crescimento de um ser geneticamente diferente dentro do útero materno, uma vez que possui metade dos genes paternos. Por isso, como foi visto neste trabalho, a mulher desenvolve mecanismos imunológicos para proteger o feto e, consequentemente, não rejeitá-lo. Entretanto, em certos casos, ocorre a liberação de proteínas na circulação materna, causando vasoconstrição e aumento da pressão arterial. 
A pressão alta na gravidez é perigosa, uma vez que pode levar ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia – é uma doença grave que representa importante causa de morbimortalidade materna e perinatal. Portanto, analisar fatores de risco para esta patologia é relevante, no sentido de alertar profissionais de saúde para o diagnóstico precoce e, assim, reduzir danos às mães e aos conceptos.
É importante ressaltar que, a eclâmpsia, ao contrário do que o nome sugere, é apenas uma manifestação grave da pré-eclâmpsia, não sendo considerada a evolução da mesma. 
Em relação ao sofrimento fetal, também chamado de hipóxia neonatal, é uma doença que consiste na diminuição ou ausência da assimilação de oxigênio recebida pelo feto através da placenta. Esta patologia é um dos problemas neonatais mais frequentes, sendo um contribuinte para a morte precoce de recém-nascidos. 
Quando a hipóxia neonatal é comprovada, medidasdevem ser adotadas para resolver o problema: o parto deve ser finalizado o mais rapidamente possível para não resultar em lesões irreversíveis no feto. E quando a hipóxia neonatal ocorre antes do parto, deve-se recorrer à cesariana.
Por fim, é importante destacar que a gestante possui papel fundamental no diagnóstico precoce dessas doenças, isso se deve ao fato de ser escolha dela realizar ou não o pré-natal (é a melhor maneira de diagnosticar algumas doenças que podem ocorrer durante a gravidez).
REFERÊNCIAS
GONÇALVES, Vivian S. S. et al. Fenilcetonúria: abordagem reflexiva e transdisciplinar no programa de genética para cursos de nutrição. Revista Simbio-Logias. São Paulo, v.3, n.5, p. 144-151, 2010.
GOULART, Simone M. et al. Fenilcetonúria: Aspectos Gerais, de Saúde Pública e Situação no Estado de Goiás. Revista Ensaios e Ciência: Ciências Biológicas, Agrárias e Saúde. Goiás, v.21, n.2, p. 86-91, 2017.
HUSNY, A. S. E.; CALDATO, M. C. F. Erros Inatos do Metabolismo: revisão de literatura. Revista Paraense de Medicina. Pará, v.20, n.2, p. 41-45, 2006. 
MARQUI, Alessandra B. T. Fenilcetonúria: aspectos genéticos, diagnóstico e tratamento. Revista da Sociedade Brasileira de Clínica Médica (SBCM). Minas Gerais, v.15, n.4, p. 282-288, 2017.
NADAI, Camila P. et al. Aminoacidopatias: características clínicas e genéticas. Revista Brasileira de Medicina (RBM). Paraíba, v.64, n.10, p. 465-473, 2007.