Ativação dos linfócitos T

Prévia do material em texto

Ativação dos linfócitos T Células residentes da
imunidade inata
 
Macrófagos ativados → tríade
inflamatória + IL-8;
DC → APC profissional;
Mastócitos.
Essas céls possuem moléculas
coestimulatórias (B7-1 e B7-2), além de
moléculas de adesão e citocinas. As DCs
possuem B7-1 em pequenas quantidades,
enquanto as B7-2 apenas são expressas
quando estas céls estão ativadas. 
MHC I X MHC II
 
APCs 
Th1 → responsável por patógenos
intracelulares e auxilia Th17;
Th2 → responsável por parasitas
extracelulares e alergias;
Th17 → responsável por bactérias
extracelulares, fungos e autoimunidade;
iTreg → responsável pela
imunotolerância, homeostasia de
mucosa e regulação da respostaimune
celular crônica (Th17);
Tr-1 → responsável pela regulação da
resposta imune celular (Th1);
Tfh → responsável pela indução da
troca da cadeia pesada dos linfócitos
B-2 foliculares;
-------------
Processo de ativação dos linfócitos T
 
-----------------
1º sinal: Interação peptídeo-MHC(I ou II):TCR
CTL (Tc1) → estimulada pela IL-
2; produz e secreta TNF-α +
INF-γ;
Tc2 → estimulada pela IL-4;
produz e secreta IL-5 + IL-3; 
Tc17 → estimulada pela IL-6 +
TGF-β; produz e secreta IL-17 +
IL-21;
Tc9 → estimulada pela IL-4
+TGF-β; produz e secreta IL-9;
Treg → estimulada pela TGF-β.
---
---
---
---
----------------
CTL e Tc2 → alta toxicidade (combate
direto)
Tc17 e Tc9 → baixa toxicidade (foco na
produção de citocinas)------- ------------------2º sinal: Interação entre moléculas coestimuladoras 
Com os dois sinais bem sucedidos, ocorrerá a
indução da expansão clonal mediada pela
IL-2. Esses clones poderão ser de memória
efetora ou central. 
1.
IL-2 tem ação autócrina; induz a
proliferação por mitose das céls T. A IL-
2 produzida pelas T CD4+ vai auxiliar
na expansão clonal da T CD8+. 
 
Funções dos fenótipos do T CD8+
2. Caso o 2º sinal não aconteça, mas seja
reconhecido um antígeno próprio, não haverá a
indução da expansão clonal e a célula entra em
anergia (tolerância periférica).
3º sinal: Citocinas
 Devido as citocinas dependerem do PAMP e
PRR, do tipo de tecido onde a ativação está
ocorrendo, da subpolulação da APC envolvida
e das características genéticas de cada
indivíduo, diferentes citocinas podem ser
liberadas e, por isso, haverão diferentes
fenótipos tanto das T CD4+ quanto T CD8+.
As DCs chegam nos linfonodos e, na zona
paracortical, apresentam o Ag para o T
CD4+ ou T CD8+. Assim, a ativação começa. 
Após o 1º sinal, o coestimulador CD28 da
célula T vai se ligar ao B7-1 (CD80) ou B7-2
(CD86).
Verificação da especificidade do TCR →
deve haver o reconhecimento do Ag e a
ligação com o MHC, desencadeando uma
cascata de reações intracelulares que ativam
o linfócito T;
Mantêm a APC e o linfócito T próximos.
Peptídeos citosólicos;
Presente em todas as
células nucleadas;
Apresenta antígenos
para T CD8+;
Ligação da CD8 na α3
do MHC I.
Peptídeos endossomais;
Presente em APCs;
Apresenta antígenos
para T CD4+;
Ligação da CD4 na
cadeia β (β2) do MHC II. 
DCs têm maior superfície de contato →
melhor APC para ativar linfócitos T; Baixo
limiar de ativação → ativação rápida com
pouco sinal; Apresentação cruzada;
muitas moléculas de adesão.
 DC; 
Macrófagos;
Linfócitos B-2.
Ocorre a diferenciação dos
linfócitos T CD4+ e T CD8+
Ocorre nos linfonodos 
Apresentação dos antígenos para a DC
acontece pela integração PAMP-PRR.
Após a apresentação do Ag, a DC é
ativada. 
Fenótipos do T CD4+
Th1 → estimulada pela IL-12; produz e
secreta IL-2 e INF-γ*;
Th2 → estimulada pela IL-4; produz e
secreta IL-4*, IL-5, IL-6 e IL-13;
Th17 → estimulada por IL-1 + IL-6 + IL-
23 + TGF-β; produz e secreta IL-21, IL-
17a*, IL-17f* e IL-22 ;
iTreg → estimulada por TGF-β + IL-10;
produz e secreta TGF-β + IL-10;
Tr-1 → estimulada pela IL-10; produz e
secreta IL-10;
Tfh → estimulada pela IL-21+ IL-6;
produz e secreta IL-21*;
Th9
Th22
Funções dos fenótipos do T CD4+
*Citocinas de assinatura
Fenótipos do T CD8+
CTL (Tc1) → responsável pela
imunidade intracelular;
Tc2 → auxilia Th2;
Tc17 → auxilia Th17;
Tc9 → auxilia Th9.
Complexo TCR: TCR + CD3
As proteínas CD3 são responsáveis pelos
sinais intracelulares
Céls T efetoras → combatem o
patógeno no sítio da infecção;
Céls T centrais → agem de maneira
rápida e são eficientes numa segunda
infecção.
3. Se a APC reconhecer o Ag, ela será ativada
e terá expressão de B7-1 e B7-2. Com isso, a
células T pode reconhecer um Ag próprio como
patógeno, o que pode desenvolver uma doença
autoimune, dependendo do 3º sinal.
Parte final: Após a diferenciação dos
linfócitos T, eles irão migrar para o sítio de
infecção e desempenharão suas funções
de acordo com seus fenótipos.
IL-4 e IL-13 aumentam a
imunidade de barreira (mucos,
movimentos peristálticos etc)
Resposta imune celular clássica;
Responsável por resposta imune
contra patógenos intracelulares,
bactérias extracelulares e fungos
(Th17);
Resposta ligada à macrófagos.
Ativação das células B: IgM → IgG1 e
IgG3
Ativação das células B: IgM → IgE
Função do CTL
Os linfócitos T CD8+ diferenciados em
CTL possuem moléculas de adesão que
permitem a verificação celular de
infecções.
 Caso o peptídeo apresentado pelo MHC
I seja específico para seu TCR, a CTL vai
combater a célula infectada. Após
reconhecer o Ag, o CTL vai produzir
perforinas, que vão formar poros na
célula infectada e permitir que as
granzinas entrem e quebre a homeostasia
celular. Assim, a célula será levada à
morte por apoptose e, consequentemente,
o patógeno também morrerá. 
Respostas dos linfócitos T CD4+ diferenciados
Th1 1.
Macrófagos são ativados através de
sinapse imunológica e/ou pela liberação
de INF-γ; ativação indireta das células
NK (IL-15, IL-12, IFN tipo 1).
A interação Th1-macrófago faz com que
o poder microbicida dos macrófagos
seja aumentado, produzindo citocinas
inflamatórias (tríade, IL-12, IL-8, IFN tipo 1
contra vírus).
Células NK também produzem
perforinas e granzinas, além de
IFN-γ.
1.1 Tfh ligado à Th1 
2. Th2
Resposta imune humoral clássica;
Respostas alérgicas
(hipersensibilidade imediata/do tipo
1) e nas respostas contra helmintos;
Está ligado à eosinófilos e mastócitos.
Th2 libera IL-5 que vai ativar os
eosinófilos, enquanto a liberação de IL-6
e IgE vai ativar os mastócitos.
2.1. Tfh ligado à Th2
-------------------------- --
---
---
---
---
--
3. Th17
Respostas à bactérias
extracelulares e fungos;
Ligado à autoimunidade.
Th17 apenas fica estável e consegue
desempenhar suas funções na presença
de IL-23 (liberada pela DC).
3.1. Th17: resposta ligada a
neutófilos
Após a estabilização da Th17, ela
produz suas citocinas IL-17, IL-21 (ação
autócrina), IL-22, TNF-α e IL-1β que irão
amplificar a ativação da Tc-17.
IL-17 → estimula as células da imunidade
inata, focando nos macrófagos, e as céls
parenquimais a produzirem IL-8. A IL-8,
por sua vez, faz quimiotaxia dos
neutrófilos, os recrutando para o sítio de
infecção.
3.2. Tfh ligado a Th17
 Ativação das células B: IgM →
IgG1, IgG2, IgG3 e IgA
---
---
---
---
---
---
---
---
---
---
---
---
---
---
---
---
-
Funções reguladoras
Th-1 → bloqueia Th-2 e Th-17;
Th-2 → bloqueia Th-1 e Th-17;
Treg → bloqueia Th-1, Th-2 e Th-17;
Tr-1 → bloqueia Th-1.
Linfócitos T de memória efetora 
 
Duram pouco tempo após a eliminação
do patógeno → produzem e respondem
menos a IL-2;
Maior suscetibilidade à apoptose por
não se multiplicar;
Quando ativados secretam rapidamente
citocinas do fenótipo que foi
diferenciado;
Atuam no sítio da infecção na primeira
resposta (combate direto).
Sobrevivência prolongada →
produzem muita IL-2 (alta
proliferação);
Permanecem no linfonodo até uma
segunda resposta;
Resistência à apoptose;
Possuem manutenção de sobrevida
e proliferação basal com auxílio da
IL-7 e IL-15;
Utilizam outras vias de
coestimulação, não mais o CD28.
Linfócitos T de memória central