QUADRO ANESTÉSICOS LOCAIS

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ANESTÉSICOS LOCAIS – MªL
CONCEITOS GERAIS
• A velocidade de ação dos fármacos possui relação inversa com seu grau de ionização, que depende do pK (constante de ionização) e do pH do meio em que é dissolvido. 
OBS: Fármacos ácidos em meios ácidos e fármacos básicos em meios básicos continuarão em sua forma original, que no caso dos ácidos é a forma apolar protonada lipossolúvel. Porém, fármacos ácidos em meios básicos se tornarão polar, devido à tendência de doar prótons, dificultando a absorção, pois o fármaco ficará aprisionado no compartimento. Já os fármacos básicos em meio ácido irão receber prótons.
• Um potencial de ação é gerado quando a membrana celular sofre despolarização, que é provocada pela abertura dos canais iônicos e fluxo de íons entrando e saindo da célula. A despolarização da membrana é o que promove a condução nervosa saltatória, na qual o impulso é transmitido pelo axônio pelos nódulos de Ranvier, fazendo com que a condução nervosa ocorra em saltos, tornando as sinapses muito rápidas (a bainha de mielina é isolante e repele o impulso). Então, como o impulso é saltatório, se imobilizar 2 nódulos de Ranvier, não consegue mais passar o impulso.
• A excitabilidade elétrica é o que possibilita às membranas das células nervosas e musculares gerar potenciais de ação propagados, essenciais para a comunicação no SN e para o início de atividade mecânica no músculo estriado e cardíaco. A excitabilidade e, consequentemente, o início do potencial de ação, dependem de canais de sódio dependentes de voltagem, os quais se abrem transitoriamente quando a membrana é despolarizada. 
Classificação das fibras dos nervos:
A – Mielínicas
• Alfa: Motoras, Proprioceptivas (aferentes)
• Beta: Motoras, Toque (aferentes)
• Gama: Fusos musculares (eferentes)
• Delta: Dor, Temperatura (aferentes) diâmetro pequeno
B – Mielínicas
• Fibras pré-ganglionares simpáticas (eferentes)
C – Não mielínicas: 
• Dor, Temperatura (aferentes) menor diâmetro
· Nervos que levam sinais de dor e de temperatura tendem a carecer de mielinização, o que os torna mais suscetíveis aos efeitos de agentes locais em comparação com os nervos que desempenham funções de propriocepção ou motoras. O bloqueio da condução é mais rápido em neurofibras de menores diâmetros. Como os impulsos nociceptivos são conduzidos por fibras Adelta e C (fibras com menor diâmetro), a sensação de dor e temperatura são bloqueadas mais rapidamente. Assim, após essa administração, o paciente ainda pode estar sentindo outras sensações, como toque.
Sequência da perda da sensação: Autonômica > dor > frio > calor > toque > propriocepção > pressão > motora
OBS: a aspiração antes de cada injeção é fundamental para garantir que não pegou em vaso.
ANESTÉSICOS LOCAIS
	CARACTERÍSTICAS
	CLASSES
	INDICAÇÕES
	Estrutura: grupo anel aromático lipofílico + cadeia intermediaria com éster ou amida + grupo amina hidrofílico ionizável. 
São bases fracas pouco solúveis e instáveis, com pKa > 7,4, o que os tornam parcialmente ionizados em pH fisiológico, fornecendo boa capacidade de penetração pela membrana axônica. 
São pouco hidrossolúveis. Por isso, são apresentados como sais ácidos (cloridratos), ficando mais solúveis, com maior estabilidade em solução com pH entre 5 e 6.
	Dependendo de sua estrutura, os anestésicos locais são classificados como ésteres ou amidas.
• Ésteres: benzocaína, cocaína, procaína, tetracaína e cloroprocaína. 
• Amidas: lidocaína, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, ropivacaína
	Inibir sensação de dor ou impulsos vasoconstritores simpáticos em locais específicos do corpo.
Principais áreas de uso: oftalmologia, odontologia, obstetrícia, pequenas cirurgias de abdome, pele, pelve e membros.
OBS – Benzocaína: AL incomum, pouco solúvel, pó curativo em úlceras de pele dolorosas ou pastilhas para garganta, é lentamente liberado e produz anestesia de efeito longo, sua ligação aos canais de Na+ dura mais. Pode ser usada para procedimentos mais longos ou quando a adrenalina não é tolerada.
FARMACOCINÉTICA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
	ADMINISTRAÇÃO
	• Tópica: cremes, colírios, pomadas, spray nasal. Penetração baixa, maior em mucosas. Não eficaz para pele íntegra, por isso pode ser adm em margens de feridas.
• Injeção próxima de terminações nervosas periféricas (infiltração perineural): mais comuns, injeção em tecidos para atingir ramos nervosos. Em pequenas cirurgias.
• Anestesia regional IV
• Instilação em espaço subdural e aracnoide circundando medula espinhal: muito utilizado, para cirurgia de abdome, pelve e membros inferiores.
• Anestesia por bloqueio nervoso próximo a troncos nervosos: muito utilizado por dentistas, perca periférica. Necessidade de menor quantidade de anestésico. Tem que ter a técnica adequada para não lesar o nervo.
• Raq anestesia e epidural: na raq é injetado no espaço subaracnoide para atuar em raízes espinhais e medula, algumas vezes adicionando glicose (deixa a solução mais densa) para que a difusão do AL seja limitada ao inclinar o paciente. Bloqueio da sensibilidade da parte inferior do abdome e dos MMII.
Quanto mais vascularizado o local da injeção, mais rapidamente será absorvido. 
	ABSORÇÃO
	A maioria tem ação vasodilatadora direta, que aumenta a taxa em que são absorvidos para a circulação sistêmica, aumentando sua toxicidade e reduzindo sua ação. Por isso, costumam ser coadministrados com soluções diluídas de adrenalina ou felipressina, que produzem vasoconstrição. Isso retarda a absorção do AL, o que prolonga o seu efeito, reduz a absorção sistêmica, o risco de toxicidade sistêmica, de efeitos adversos e o sangramento operatório. 
A adrenalina é contraindicada em áreas supridas por artérias finais, como dígitos, ponta do nariz e pênis, pois pode resultar em isquemia e necrose.
OBS: adição de bicarbonato aumenta o pH do meio e acelera o início da anestesia, principalmente nas soluções contendo epinefrina.
OBS: Quando o pH cai, como em locais de infecção, há retardo no início ou impede o efeito do AL.
OBS: cocaína é a única que tem ação vasoconstritora, pois impede a reabsorção de aminas.
	DISTRIBUIÇÃO E METABOLIZAÇÃO
	AL amida são biotransformados por enzimas microssomais hepáticas. Distribuição ampla nos tecidos, pois não são metabolizados muito rapidamente, tem a capacidade de se difundir e depositar mais no tecido adiposo. Em hepatopatas, pode-se ter toxicidade e maior tempo de anestesia. Nos pacientes com atividade alterada da pseudocolinesterase podem ser muito sensíveis a essas drogas.
AL ésteres são biotransformados pela colinesterase do plasma (pseudocolinesterase) e podem competir com as outras drogas que também precisam dessas enzimas para serem ativadas. Esse processo aumenta o tempo de duração do anestésico no local de aplicação. 
Em geral, AL mais lipossolúveis são mais potentes, com maior duração de ação e demoram mais para produzir seus efeitos clínicos, porém, são distribuídos mais facilmente para os tecidos, e, assim, menor sua concentração no local alvo, além de terem maior potencial tóxico e menor margem de segurança.
Quanto maior a dose de AL, mais se difunde no tecido, mais quantidade chega às estruturas neuronais, atuando em nível maior.
Quando o AL administrado no tecido vai para a corrente sanguínea, deixa de atuar no tecido, finalizando sua ação. Então, quanto mais tempo ele permanecer no tecido, mais ele vai atuar no local. 
Ordem de rapidez de metabolização: Prilocaína > etidocaína > lidocaína > mepivacaína > ropivacaína > bupivacaína
Excreção renal.
	AÇÕES
	A duração de ação depende do tempo que o anestésico permanece no nervo bloqueando os canais de sódio.
• Duração de ação curta: procaína, cloroprocaína
• Duração de ação intermediária: mepivacaína, prilocaína, lidocaína
• Duração de ação longa: bupivacaína, etidocaína, ropivacaína, tetracaína
- Início rápido: lidocaína, mepivacaína, prilocaína e etidocaína. 
- Início intermediário: bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína.
- Início lento: procaína e tetracaína.
* Alta potência: bupivacaína, ropivacaína, tetracaína.
* Baixa potência: procaína,cloroprocaína, lidocaína.
FARMACODINÂMICA
	MECANISMO DE AÇÃO GERAL
	Bloqueiam de forma reversível a condução de impulsos nervosos, desde a periferia até o SNC, quando aplicadas localmente em concentrações adequadas.
Produzem perda transitória de sensação em uma região definida do corpo, sem perda de consciência.
No tecido e nas estruturas neuronais próximas, o AL fica em equilíbrio entre sua forma protonada e sua forma neutra. A forma neutra é que atravessa barreiras lipídicas, a bainha de mielina e chega à membrana lipídica do neurônio. No meio intracelular, para o AL chegar ao seu local de ação, se liga ao canal de sódio, o qual a forma protonada impede sua abertura. Então, para chegar ao local tem que estar na forma neutra, mas no meio intracelular, se liga ao canal de sódio (alvo) na sua forma com carga/protonada.
• A atividade dos AL é muito dependente do pH, aumentando em pH extracelular alcalino (menos moléculas ionizadas) e reduzindo em pH ácido, pois precisa penetrar a bainha nervosa e a membrana do axônio para chegar à extremidade interna do canal de sódio, onde está o sítio de ligação aos AL. Como a forma ionizada/com carga não passa pela membrana lipídica por difusão, a penetração é muito pequena em pH ácido. Já dentro do axônio, é a forma ionizada do AL que se liga ao canal e o bloqueia. Em meio básico estão na sua forma desprotonada, sem carga. A elevação do pH aumenta a fração da base livre (neutra) do AL, consequentemente atravessa com mais facilidade do que a forma protonada (nessa forma só atravessa por meio de canais ou transportador).
Quando o pH está mais baixo, como em uma inflamação ou em alta saturação de CO2, o AL não consegue penetrar as barreiras celulares para chegar ao receptor e bloqueá-lo, assim, diminui ou impede a ação dos AL.
Os AL atuam especificamente nos canais de sódio voltagem dependente. Quando se faz a ligação do receptor ao canal de sódio, inativa o canal nas membranas axonais, aumentando o limiar para a excitação axonal. Assim, o impulso elétrico/potencial de ação fica impedido de se propagar. Bloquear os canais de sódio reduz a excitabilidade.
O bloqueio se dá de forma gradativa, começando pela transmissão simpática e progredindo para temperatura, dor, toque leve e, por fim, bloqueio motor. 
Bloqueiam primeiramente fibras de menor calibre, ou fibras mielinizadas menos espessas ou com nodos mais distantes.
	* BLOQUEIO DEPENDENTE DE USO DOS CANAIS DE SÓDIO
	Na dependência de uso, quanto mais frequentemente os canais são abertos, maior a rapidez do AL em causar o bloqueio, e assim, maior e mais profundo se torna o bloqueio. Ou seja, a profundidade do bloqueio aumenta com a frequência dos potenciais de ação.
Esse mecanismo ocorre porque as moléculas de AL têm acesso ao canal mais facilmente quando ele está abrindo com maior frequência. 
O canal pode existir em 3 estados: repouso, aberto/ativo e inativo. Muitos AL que tem essa propriedade se ligam mais fortemente, com mais afinidade, ao estado inativado. Portanto, em qualquer potencial de membrana, o equilíbrio entre canais em repouso e inativado será desviado, na presença do AL, favorecendo o estado inativado, o que contribui para o efeito global do bloqueio. Nesse estado não ocorre abertura para entrada do sódio.
Exemplo de situação em que ocorre essa propriedade: quando o indivíduo está sentindo muita dor, tem muito estímulo dos canais de sódio, abrindo e fechando bastante, o impulso elétrico passa várias vezes através desse neurônio. Nessa condição, aparece o estado inativo, além do estado de repouso e do aberto. Assim, a droga que tem essa propriedade se liga mais ao estado inativo, mantendo o neurônio nesse estado por um maior tempo, tendo menos disponibilidade para passar para os outros estados. Então vai ter menos receptor no repouso e consequentemente menor passagem para o estado ativo.
Essa característica está presente em certos antiarrítmicos e antiepiléticos. Principal exemplo: lidocaína – capaz de se ligar mais ao canal de sódio e consequentemente bloqueá-lo quando esse canal está tendo um estímulo maior do que o habitual/fisiológico. Por isso também é usada como antiarrítmico (na arritmia o impulso elétrico está desordenado e intenso), para normalizar a alta frequência.
OBS: o estado de repouso é o que menos favorece os AL, pois dificulta a ligação entre eles e os canais de sódio.
EFEITOS ADVERSOS
	Normalmente são alergias locais, mas podem ocorrer outros efeitos quando atingem a corrente sanguínea devido a problemas no processo de absorção.
Hipotensão e diminuição da condução cardíaca. 
Níveis muito elevados, principalmente de lidocaína, podem gerar a neurotoxicidade chamada de irritação radicular transitória.
Altos níveis sistêmicos podem resultar em efeitos no SNC, como distúrbios visuais, tonturas, nistagmo e espasmos musculares até convulsões tônico-clônicas, depressão respiratória e morte. Raro colapso cardiovascular.
AL éster são biotransformados em derivados do ácido para-aminobenzoico (PABA) e podem resultar em reações alérgicas em alguns pacientes, como urticária, exantemas, raros broncoespasmo e choque anafilático. É mais rara a alergia a AL tipo amida.
	Cocaína: overdose produz vasoconstrição e hipertensão e pode resultar em arritmias cardíacas, que também pode levar à irritação das mucosas. único com efeitos bem diferentes no SNC, produz euforia em doses bem abaixo daquelas que causam outros efeitos no SNC, devido a seu efeito específico sobre a captura de monoaminas. 
Bupivacaína: a mais cardiotóxica. Ropivacaína a 2ª 
Prilocaína: altas doses podem levar à metemoglobinemia, devido à produção de metabólito tóxico.
Aiticaína: usada na ortodontia, pode induzir dormência prolongada (parestesia), que permanece enquanto o fármaco estiver no organismo.
Procaína: pode produzir efeitos centrais adversos.