Mutações Cromossômicas parte 2

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Mutações Cromossômicas 
As mutações cromossômicas estruturais diferentemente das mutações numéricas, elas atuam mudando a estrutura dos cromossomos. Essas mudanças podem ocorrer por:
· Deleção
· Translocação
· Duplicação
· Isocromossomo 
· Cromossomo em anel 
· Inversão
Essas podem ser divididas em duas classes, uma que há alteração no número de genes, anomalias não balanceadas (deleções, duplicações, cromossomos em anel e isocromossomos), e outra em que há alteração na posição dos genes, anomalias balanceadas (inversões e translocações). 
1. Alteração no número de genes: 
Deleção: são perdas de partes do cromossomo, essa perda pode ocorrer em várias partes do cromossomo, quando há uma simples quebra, sem reunião das extremidades quebradas na parte final do braço de cromossomo é chamada deleção terminal (A), quando há uma dupla quebra com perda de um segmento interno seguida da soldadura dos segmentos quebrados na partes mais internas do cromossomo é chamada deleção intersticial (B). Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs.
 
 
Exemplo de deleção 
Síndrome de Cri Du chat: Cariótipo (46, Del (5) 14 ), deleção no braço curto do cromossomo 5 região 1 sub-região 4. Essa síndrome também é conhecida como síndrome do “miado do gato”, tradução para seu nome que esta em francês, ela tem como características a microcefalia, assimetria facial, orelhas de baixa implantação, problemas cardíacos, atraso no desenvolvimento cognitivo e motor, má formação na laringe que faz com que o choro da criança portadora seja muito agudo semelhante ao miado de um gato por isso dessa síndrome, dedos longos, prega única na palma das mãos, atrofia dos membros que ocasiona retardamento neuromotor e retardamento mental acentuado.
 
Duplicação: é a repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do número de genes, costuma ser menos danosa que a deleção. A maioria das duplicações resulta de um crossing-over desigual entre cromátides homólogas, durante a meiose, produzindo segmentos adjacentes duplicados e/ou deletados, mas pode ocorrer também por anormalidades na meiose na separação de cromossomos que sofreram translocação ou inversão.
 
Exemplo de duplicação 
Síndrome de Charcot-Marie-Tooth: microduplicação no cromossomo 17, essa é uma síndrome rara, uma neuropatia, que tem graus variados de apresentação os sintomas mais comuns são perda de sensibilidade principalmente nas mãos e pés, deformidades e perda de massa muscular nas extremidades dos membros inferiores, os pés são cavos, a panturrilha tende a ser hipertrófica.
 
Cromossomo em Anel: é a alteração que ocorre quando um cromossomo apresenta duas deleções terminais e as suas extremidades, agora sem os telômeros tendem a reunir-se, levando à formação de um cromossomo em anel. Os fragmentos rompidos, acêntricos, perdem-se. Esse tipo de alteração estrutural geralmente apresenta instabilidade durante a divisão celular, pois os cromossomos em anel encontram dificuldades na anáfase da mitose quando as duas cormátides-irmãs tentam separar-se, podendo assim ocorrer quebra do anel seguida de fusão, gerando anéis maiores e menores, não sendo incomum observar-se cromossomos em anel apenas numa dada proporção das células.
 
Isocromossomo: São cromossomos que apresentam deficiência total de um dos braços e duplicação completa do outro, forma-se quando a divisão do centrômero, durante a divisão celular, dá-se transversalmente, em vez de longitudinalmente. Como consequência dessa divisão anormal, os dois cromossomos resultantes apresentam-se com braços iguais (metacêntricos), sendo duplicados para um dos braços originais e deficientes para o outro.
 
2. Alteração na posição dos genes:
Translocação: nesse tipo de alteração, há transferência de segmentos de um cromossomo para outro, geralmente não homólogo. As translocações ocorrem quando há quebra em dois cromossomos, seguida de troca dos segmentos quebrados. Podem ser recíprocas ou não recíprocas, envolvem geralmente alterações na ligação entre os genes. Nas translocações recíprocas, há trocas de segmentos entre os cromossomos que sofreram quebras. Nas não recíprocas, o segmento de um cromossomo liga-se a outro, mas não há troca entre eles. Para tanto, é necessário haver pelo menos três quebras. Podem ser também translocações robertsonianas nas quais envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximos à região do centrômero com perda dos braços curtos.
Essa troca pode ser balanceada (sem perca de material genético, mesmo conjunto cromossômico) ou não balanceada (há perda ou ganho de material genético, novo conjunto cromossômico).
Exemplos de translocação 
Cromossomo Philadelphia: é um tipo de translocação não recíproca que ocorre entre os cromossomos 9 e 22. Um segmento do braço longo deste último é translocado para o cromossomo 9, ficando o 22 com uma deleção em seu braço longo, esse cromossomo philadelphia é encontrado em leucócitos de indivíduos com leucemia mieloide crônica. 
A translocação robertssoniana mais comum é a translocação do cromossomo 21 com os cromossomos do grupo D e G do cariótipo (13, 14, 15, 21 ou 22), entre essas a que mais comumente acontece é entre os braços longos dos cromossomos 14 e 21, onde há a fusão dos mesmos. Essa que é responsável por cerca de 3,5% dos casos de síndrome de Down, conhecida como o Down familiar, esse tipo de Down causa nos portadores da síndrome uma apresentação mais leves das características do Down. 
Inversão: é uma mudança de 180º na direção de um segmento cromossômico. Para ocorrer inversão, é necessária uma quebra em dois sítios diferentes do cromossomo seguida pela reunião do segmento invertido. Dependendo do envolvimento ou não do centrômero, a inversão pode se diferenciar em pericêntrica (quando o centrômero situa-se dentro segmento invertido) e paracêntrica (quando o centrômero situa-se fora do segmento invertido). As inversões são rearranjos balanceados e raramente causam problemas nos portadores, a menos que um dos pontos de quebra danifique um gene funcional importante. Certas inversões que não causam qualquer problema clínico nos portadores balanceados podem causar significante desequilíbrio cromossômico para a descendência, com importantes consequências clínicas. Esse desequilíbrio cromossômico é resultante de problemas de pareamento e segregação dos cromossomos durante a meiose. Um indivíduo portador balanceado de uma inversão pericêntrica pode produzir gametas não balanceados, se ocorrer um crossing-over dentro do segmento invertido durante a meiose I, quando se forma uma alça de inversão do cromossomo, na tentativa de manter o pareamento dos segmentos homólogos na sinapse. O resultado será um cromossomo normal, dois cromossomos recombinantes complementares, ambos com deleções de alguns segmentos e duplicações de outros, e um cromossomo com a inversão. Se ocorrer um crossing-over no segmento invertido de uma inversão paracêntrica, resultarão: um cromossomo normal, cromossomos recombinantes acêntricos e dicêntricos, com deleções e duplicações de segmentos, além de um cromossomo com a inversão. Os cromossomos acêntricos são fragmentos cromossômicos que não podem sofrer divisão mitótica, tanto que a sobrevivência de um embrião com tal arranjo é extremamente rara. Os cromossomos dicêntricos são inerentemente instáveis durante a divisão celular, portanto praticamente incompatíveis com a sobrevivência do embrião. 
 
Exemplo de Inversão
Hemofilia do tipo A: é um tipo de distúrbio de coagulação ocasionado pela deficiência de fator VIII de coagulação, essa é uma doença genética causada em cerca de metade dos casos por uma inversão no cromossomo X que inativa o gene responsável por ordenar a produção desse fator de coagulação, as características dessa doença é a tendência a hemorragias.
Mosaicismo: fenômeno genético no qual há a presença de duas ou mais linhagens celulares diferentesno mesmo indivíduo, a ocorrência desse fenômeno se deve a uma não disjunção correta dos cromossomos na anáfase da meiose durante a formação dos indivíduos, durante as primeiras mitoses depois da formação do zigoto. 
Imprinting genômico: Diferenças na expressão gênica entre o alelo herdado da mãe e o alelo do pai, este mecanismo pode implicar em um simples gene, ou parte de um cromossomo, ou um cromossomo inteiro ou todos os cromossomos de um dos pais. Ele não é uma mutação, ele é um fenômeno genético que afeta a expressão de um alelo. Um tipo importante ocorre durante a gametogênese onde, antes da fertilização e marca alguns genes como tendo vindo do pai ou da mãe. É um mecanismo natural de regulação da expressão gênica que permite a expressão de apenas um dos alelos parentais.
Exemplo de Imprinting genômico
Síndrome de Prader-Willi: por conta do imprinting gênico os descendentes não carregam um gene ativo PW, deleção da cópia paterna causa perda dos snoRNA’s do transcrito SNURF-SNRPN ,que é silenciado no óvulo durante a fertilização, fazendo com que o individuo desenvolva essa síndrome rara caracterizada pela hipotonia, dificuldades alimentares, hipogonadismo, atraso psicomotor, atraso estaturo-ponderal, hiperfagia, obesidade, braquidactilia, baixa estatura atraso mental moderado. 
Síndrome de Angelman: por conta do imprinting gênico os descendentes não carregam o gene ativo AS, deleção da cópia materna causa perda da cópia funcional do gene UBE3A, que é silenciado no espermatozóide durante a fertilização, fazendo com que o individuo desenvolva essa síndrome rara caracterizada pela hipotonia, retardo mental, ataxia, risadas paroxísticas, epilepsia, ausência de fala, mandíbula proeminente.