Doenças Neurodegenerativas

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Rebeka Freitas 
 
 
- Degeneração = morte celular dos neurônios 
- Doença desmielinizante ⇾ esclerose múltipla. 
- Doenças neurodegenerativas: Alzheimer; Parkinson; 
esclerose múltipla; encefalopatia espongiforme transmissível; 
doença do neurônio motor; doença de Huntington; ataxia 
espinocerebelosa; atrofia espinal muscular. 
- Demência senil: diminuição progressiva das funções cognitivas 
e da memória. 
- Principais causas de demência senil (ordem decrescente): 
Alzheimer; Parkinson; demência vascular; corpos de Lewy; 
demência frontotemporal. 
ALZHEIMER 
- O Alzheimer é a principal doença neurodegenerativa que 
existe; é a principal causa de demência nos idosos. 
- O Alzheimer acomete 10% dos indivíduos acima de 65 anos 
e 40% dos indivíduos acima de 80 anos. 
- A demência vascular é o principal diagnostico diferencial do 
Alzheimer ⇾ é uma isquemia. 
- Envelhecimento ⇾ há algum grau de atrofia em todos os 
tecidos em geral, mas não é comum que haja demência. 
- A partir do momento que há demência, é porque existe uma 
patologia ⇾ tem uma causa. 
- Perda de memória em escada (pontual) ⇾ demência vascular; 
perda de memória progressiva ⇾ Alzheimer. 
- Vascular: pequenos infartos (SN) que geram pequenas perdas 
de memória súbitas que se somam ao longo dos anos. 
- Problemas de linguagem no Alzheimer: dificuldade de 
encontrar a palavra apropriada ou nome para uma pessoa da 
família, objeto ou lugar. 
-No Alzheimer, além dos problemas de linguagem, há perda de 
memória recente, perda da noção de tempo e espaço, 
diminuição das atividades diárias, mudanças de personalidade, 
outros. 
- O exame físico do Alzheimer é vago⇾ realiza-se testes para 
avaliar cognição e memoria ⇾ hipótese diagnostica. 
 
 
 
- A hipótese diagnostica deve partir de um diagnóstico macro, 
sindrômico ⇾ ex. diagnóstico: demência senil (hipótese 
sindrômica) - doença de Alzheimer? 
- Exame padrão ouro: biópsia ⇾ na pratica não é factível ⇾ 
exame de imagem (RM) para afastar um diagnóstico 
diferencial, como AVC. 
- Primeiro momento do Alzheimer: sem alteração no exame de 
imagem⇾ progressão ⇾ atrofia de córtex cerebral ⇾ 
aumento dos ventrículos e dos sulcos. 
- Fatores desencadeantes: genéticos; ambientais (não há 
evidência cientifica). 
- Fatores desencadeantes ⇾ fisiopatogenia ⇾ patologia ⇾ 
comprometimento cognitivo e transtorno comportamental. 
- Formas familiares de inicio precoce: autossômicas 
dominantes; praticamentes todos familiares têm. 
- Formas esporádicas de início tardio: acima de 60 anos; não 
acontece em todos; maioria dos casos. 
- Alteração mais precoce do Alzheimer: redução da acetilcolina, 
que tem função muito importante em todo o córtex. 
- Redução da atividade da acetilcolina transferase ⇾ redução 
dos níveis de acetilcolina (sinapses) ⇾ redução da transmissão 
colinérgica. 
 
 
 
 
 
 
- Outra alteração do Alzheimer: aumento da proteína beta 
amiloide 
- Em pacientes com Alzheimer, ao invés da alfa secretase ser 
ativada, há ativação da beta e gama secretase ⇾ beta amiloide 
é liberado para a corrente ⇾ principal causa de Alzheimer. 
 
 
Rebeka Freitas 
 
 
 
 
 
 
 
 
- O beta amiloide é criado quando a proteína precursora de 
amiloide é clivada pela beta secretase e pela gama secretase, 
ao invés de ser clivada pela alfa secretase e gama secretase. 
- Deposição de amiloides na corrente⇾ formação de placas 
senis ⇾ não consegue ser degradado; o deposito amiloide pode 
acontecer em outros tecidos. 
- A alfa secretase quebra a proteína precursora de amiloide e 
libera um pedaço da proteína, que é um peptídeo com funções 
neuronais protetoras. 
- O beta amiloide não é degradável; além disso, o fator de 
limpeza não acontece. 
- A deposição do beta amiloide pode impedir a transmissão de 
sinal; o neurônio sofre isquemia; o neurônio torna-se alvo do 
sistema imunológico; as mitocôndrias dentro do neurônio 
sofrem alterações e promovem apoptose. 
- Apolipoproteina: proteína de membrana cuja função principal 
é colocar o colesterol para dentro da célula. 
- Uma das funções da apolipoproteína é conseguir limpar; 
consegue se soltar e agir limpando o meio extracelular com o 
fator de proteção neuronal. 
- Nos pacientes com Alzheimer, em metade dos casos, há 
alteração no alelo dessa proteína ⇾ uma mutação genética 
faz com que essa apolipoproteína, ao invés de ser produzida 
na forma ideal (ApoE-e2), que limpa, é produzida como uma 
isoforma (ApoE-e4). 
- Essa isoforma perde a função da limpeza de peptídeos, e 
além disso, ativa beta secretase ⇾ produção de beta amiloide. 
- A apolipoproteína mutante é capaz de fosforilar a proteína 
TAU. 
- Dentro das células existe o citoesqueleto, um conjunto de 
proteínas que dão forma e estrutura à célula. 
- TAU: funciona como um grampo de fixação do citoesqueleto 
⇾ a apo E4 é capaz de fosforilar a TAU ⇾ TAU sai da posição 
de sustentação do citoesqueleto ⇾ citoesqueleto 
desestruturado. 
- Emaranhados neurofibrilares: emaranhados de TAU ⇾ um 
dos fatores que levam à disfunção neuronal e consequente 
morte. 
- O resíduo hidrofóbico da TAU fica exposto quando a TAU é 
fosforilada e sai da forma dobrada ⇾ formação dos 
emaranhados para “esconder” o resíduo hidrofóbico. 
- Inflamação, dano mitocondrial, estresse oxidativo ⇾ vias 
finais da morte neuronal. 
- Uma das funções importantes da mitocôndria é reparar o 
estresse oxidativo. 
- Lesões oxidativas no DNA mitocondrial ⇾ disfunção 
mitocondrial ⇾ falhas na remoção proteica (amiloidose); 
acumulo de radicais livres (estresse oxidativo) ⇾ aumento da 
vulnerabilidade a tóxicos; indução à apoptose. 
- Disfunção mitocondrial: causa ou consequência? 
- Níveis elevados de PBA e placas senis e emaranhados 
neurofibrilares ⇾ ativação de astrócitos e da micróglia ⇾ 
neurotransmissores, citocinas, interleucinas, espécies reativas 
de oxigênio ⇾ mobilização de macrófagos e linfócitos através 
da barreira hematoencefálica. 
- O sistema imunológico detecta os emaranhados de TAU e as 
placas senis. 
- Macrófago do SN = micróglia (maior grau), astrócitos. 
- O peptídeo beta amiloide é um DAMP ⇾ é reconhecido pela 
imunidade inata ⇾ TLR ⇾ ativa a micróglia ⇾ produção de 
citocinas pró inflamatórias, que atravessam a barreira 
hematoencefálica ⇾ ativação da cascata de radicais de 
oxigênio⇾ lesão ⇾ morte celular. 
- A deposição de PBA na túnica média e adventícia de artérias 
de pequeno e médio calibre é a causa de micro hemorragias e 
micro infartos. 
- A deposição de beta amiloide altera o suprimento de 
nutrientes celulares e a remoção de produtos metabólicos. 
Rebeka Freitas 
- O exame de imagem mostra atrofia cortical, resultando em 
alargamento dos sulcos cerebrais, que é mais pronunciado nos 
lobos frontal, temporal e parietal ⇾ aumento ventricular 
compensatório 
- Alvos terapêuticos: 
• Melhorar a função cognitiva: inibidores de acetilcolinesterase 
⇾ Donezepil, Rivastigmina, Galantamina; 
• Antagonista de receptores de glutamato (NMDA), evitando 
um influxo excessivo de cálcio (diminui excitotoxicidade pós Ach) 
⇾ Memantina; 
• Melhorar alterações comportamentais; 
• Depressão (inibidores da recaptação da serotonina); 
• Anti-psicóticos ou psicoestimulantes; 
• Agir na evolução da doença (em pesquisa); 
• Atividade anti-amiloidogênica; 
• Anti-inflamatórios (inibidores seletivos Cox2); 
PARKINSON 
- Parkinson: segunda causa de demência senil mais comum; 
incidência de 3% em idosos acima de 65 anos. 
- Parkinsonismo primário ⇾ idiopático (doença de Parkinson) 
-Parkinsonismo secundário ou adquirido: infecções ⇾ 
parkisonismo pós-encefálico; toxinas ⇾ manganês, monóxido 
de carbono; medicamentos ⇾ reserpina, alfa-metildopa, 
metoclorapramida, cinarizina, flunarizina; vascular; trauma; 
tumor. 
- Tríade do Parkinsonismo: tremor, rigidez e oligo/bradicinesia 
(lentificação de movimentos voluntários). 
 
 
 
 
 
 
- No paciente mais idoso, principalmente, a doença de Parkinson 
é a causa principal do parkinsonismo.- No exame de imagem, pode ocorrer hipodensidade na região 
dos núcleos da base e do putâmen ⇾ não é um achado muito 
comum. 
- Fatores desencadeantes ⇾ fisiopatogenia ⇾ patogenia ⇾ 
comprometimento motor e cognitivo. 
- Fatores desencadeantes: genéticos (forma familiar e forma 
esporádica) e ambientais (exposição crônica a neurotoxinas ⇾ 
pesticidas, herbicidas, manganês, mercúrio, cianeto, dissulfeto 
de carbono, solventes e produtos petroquímicos). 
- A DP é esporádica na maioria dos casos, mas também 
existem as formas autossômica dominante e recessiva da 
doença (forma familiar). 
- Fisiopatogenia: presença de corpos de Lewy; 
neuroinflamação; estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. 
- Patologia: morte progressiva de neurônios dopaminérgicos 
nigrais dos gânglios basais; queda de dopamina. 
- Hipodopamina ⇾ baixa na sensação de prazer. 
➳ Corpos de Lewy 
- Existe uma proteína no citoplasma dos neurônios 
dopaminérgicos, chamada de alfa sinucleína (quaternária). 
- A alfa sinucleína passa a ter um erro no seu dobramento ⇾ 
exposição de domínios hidrofóbicos, antígenos antes não 
expostos ⇾ aglomerações = corpos de Lewy ⇾ depósitos 
intracelulares no neurônio dopaminérgico. 
- Essa proteína mal dobrada é capaz de ativar o sistema 
imunológico ⇾ o neurônio expõe esse antígeno no MHC I, pois 
ele passa a ser estranho ⇾ reconhecido por TCD8+. 
- As células dopaminérgicas possuem neuro-melanina, e por 
isso recebem o nome de substância negra ⇾ no Parkinosn, 
devido à morte das células dopaminérgicas, ocorre 
despigmentação ⇾ palidez da substancia negra. 
- A dopamina tem papel importante papel no controle motor 
fino; age também na compensação, prazer, humor e cognição. 
- Queda de dopamina ⇾ aumento da acetilcolina⇾ aumento 
da contração muscular ⇾ rigidez. 
- Alvos terapêuticos: Levodopa (precursor metabólico da 
dopamina); agonistas dopaminérgicos e inibidores da MAO; anti-
colinérgicos.