doencas neurodegenerativas

Prévia do material em texto

Marianna L. Deprá
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
Degeneração do sistema nervoso, principalmente do SN central, que destroem neurônios em regiões especificas 
para cada doença. 
Os neurônios são células com poucas capacidade de mitose, por isso, cada neurônio morto já é um grande prejuízo. 
ALZHEIMER 
• É a principal doença neurodegenerativa (60-70%); 
• Principal causa de demência 
- síndrome clinica que envolve características baseados na perda degenerativa que diminui 
progressivamente as funções cognitivas e da memória; pode acontecer em qualquer fase da vida; 
- 60-80% alzheimer - é lenta e porgressiva, ocorre por degeneração dos neurônios; 
- vascular - paciente idoso que subitamente, ocorre por microesquemias; 
- corpos de lewy; 
- frontotemporal. 
• 10% das pessoas acima de 65 anos possuem alzheimer e 40% acima de 80 anos; 
• problemas de linguagem: dificuldade de encontrar a palavra a apropriada ou nome de um familiar, objeto ou 
lugar; 
• perda de memória recente; 
• perda da noção de tempo e lugar; 
• diminuição das atividades diárias; 
• pode ocorrer mudança de personalidade - agressividade, apatia, depressão; 
DIAGNÓSTICO: 
• avaliação dos graus de cognição, avaliação clínica ao longo do tempo, progressão dos sintomas, perguntas, 
ressonância (podem vir achados de redução da massa cardíaca) etc. 
FISIOPATOLOGIA: 
• FATORES DESENCADEANTES: epigenética (ou seja, genéticos e ambientais) - se eu vou manifesta ou não o gene 
que produz o fenótipo da doença depende dos fatores externos; 
• FISIOPATOGENIA: acetilcolina, peptídeo beta-amilóide e proteína tau, mecanismo mitocondrial e oxidativo, 
mecanismo inflamatório, mecanismo vascular; 
• PATOLOGIA: formação de placas senis, degeneração neurofibrilar (especificamente em áreas do córtex, 
hipocampo, córtex entorrinal e estriado ventral); 
• FENÓTIPO: comprometimento cognitivo e transtorno comportamental; 
Marianna L. Deprá
• FATORES GENÉTICOS: 
- formas familiares de início precoce (<10%): são famílias inteiras acometidas, autossômicas dominantes, 
genética fator determinante - genes no cromossomo 14 e no cromossomo 1; 
- formas esporádicas de inicio tardio: genética é um fator de risco em 30% dos casos, cromossomo 19 (gene 
que codifica a apolipoproteína E), PICALM, CLU, CR1, BIN1, TREM2; 
• ACETILCOLINA: 
- em paciente com alzheimer encontramos redução da atividade da acetilcolinatransferase —> quantidade 
muito reduzida de acetilcolina, mesmo nos neurônios ativos —> menos acetilcolina nas sinapses —> 
redução de transmissão colinérgica; 
- em tratamentos, são utilizados fármacos que inibem a ação da enzima que degrada a acetilcolina 
• PEPTÍDEO BETA-AMILÓIDE: 
- é a principal fisiopatologia; 
- ele vai ser produzido em pessoas com a doença e vão se depositar formando placas senis no espaço 
extracelular —> essa deposição que vai altear sinapses, ativar sistema imunológico, ativar sistema vascular 
—> morte do neurônio; 
- o alzheimer não faz parte da velhice em condições normais, pois a PBA não é clivada e produzida dessa 
forma. A amiloidogenese pode ser produzida em qualquer órgão, mas em condições de doenças o órgão 
começa a produzi-la e se depositar no meio extracelular. 
- no material genético tempos um gene chamado apolipoproteína E, no indivíduo saudável, ela pode ser do 
tipo 1, 2 ou 3. Ela vai ter uma função neuroprotetora de capturar colesterol e triglicérides (em quantidade 
suficiente) e pode quebrar PBA. 
- em um individuo com alzheimer, esse gene é mutado e ele tem um tipo 4 dessa proteína. Ela traz grande 
quantidade de colesterol (vai formar placa e afetar a vascularização) e ativa a produção de beta secretase, 
produzindo muito PBA. A apoE do tipo 4 também faz fosforilação da proteína TAU (componentes do 
microtúbulo do citoesqueleto dos neurônios) —> quando é fosforilada muda de conformação, 
desestabilizando o citoesqueleto e formando emaranhados de neurfibrilares (são tóxicos), causando a 
morte celular. 
- em funções normais, temos predominância da enzima alfa-secretas —> ela cliva a proteína no peptídeo 
beta-amilóide, que é o que eu não quero que exista —> a parte destacada vai servir como precursor de 
neuroproteção utilizados pelos neurônios e células da glia. 
Marianna L. Deprá
- Em uma pessoa com alzheimer, ele desvia para produzir beta-secretase e gama-secretas, produzindo 
menos da alfa —> uma cliva embaixo e outra em cima, mantendo o peptídeo beta amilóide —> ele não 
consegue ser degradado muito bem no organismo —> ele vai ficar na parte extracelular e começar a se 
aglomerar na placa amilóide —> forma placa senil —> interrompe sinapses e ativa mediadores 
neurotóxicos. 
• MECANISMO MITOCONDRIAL E OXIDATIVO: 
- A mitocôndria ajuda muito a remover o que está errado na célula. Em pessoas idosas, a mitocôndria já é 
menos funcionante pois sofre oxidação. Nas pessoas com alzheimer é muito pior pois já não tem uma 
mitocôndria que funciona bem e está provindo várias coisas erradas —> falha na remoção proteica, 
promovendo o acúmulo de amiloides (amiloidose), também tenho acúmulo de radicais livres —> 
amiloides e radicais pode danificar ainda mais a mitocôndria —> aumenta vulnerabilidade a tóxicos 
(fosforilação) e induz apoptose. 
• MECANISMO INFLAMATÓRIO: 
- os PBA e emaranhados neurofibrilares se comportam como corpo estranho no organismo —> ativam as 
células da glia —> reconhece esses corpos estranhos —> produz citocinas (interleucinas, TNF), 
neurotransmissores, espécies reativas de oxigênio —> mobilizam mais células da glia e linfócitos através 
da barreira hematoencefálica —> a intenção era destruir os corpos estranhos, porém também acaba 
destruindo os neurônios. 
- as interleucinas atuam no astrócito fazendo com que ele produza mais peptídeo beta amiloides; 
- a microglia, quando ativada pelas interleucinas, produz radicais de oxigênio livres, oxido nítrico 
peptídeo com funções 
neuronais protetoras
peptídeo beta amilóide 
neurotóxico
Marianna L. Deprá
• MECANISMO VASCULAR: 
- A deposição de PBA na túnica média e adventícia de artérias de pequeno e médio calibre é causa de micro-
hemorragias e micro-infartos 
- Alteram Suprimento de nutrientes celulares 
- Alteram a remoção de produtos metabólicos 
- Ativam mecanismos inflamatórios gliais 
- Anormalidade vasculares cerebrais 
- provoca micro-infartos 
• ALVOS TERAPÊUTICOS: 
- melhorar a função cognitiva: 
- donezepil, rivastigmina, galantamina 
- inibidores da acetilinesterase (degrada a acetilcolina) —> aumenta a acetilcolina nas sinapses —> faz mais 
sinapses —> melhora na função cognitiva 
- mas isso não muda a evolução da doença, o neurônio continua morrendo 
- melhorar alterações comportamentais: 
- associação de medicamentos 
- depressão: inibidores da recaptação da serotonina 
- anti-psicóticos ou psicoestimulantes 
PARKINSON 
• segunda doença neurodegenerativa mais comum; 
• mais frequente a partir dos 65 anos; 
• 75% das síndromes parkinsonianas - é uma síndrome clinica que leva em consideração o tremor, a rigidez e a 
bradicinesia. 
- A causa principal é a doença de parkinson, as secundárias são: pós infecção encefálica, toxinas, 
medicamentos, acidentes vasculares, traumas e tumor. 
- sintomas principais: falta de expressão faciais, tremor em extremidades mais distais, marcha embaralhada 
e curta, rigidez, abertura reduzida dos braços 
• exames: RM - na maioria dos exames há ausência de lesão na substancia branca, porem pode existir uma 
hipointensidade de sinal no núcleo putamen. 
Marianna L. Deprá
• FATORES DESENCADEANTES: genéticos e ambientais; 
• FISIOPATOGENIA: os fatores desencadeastes levam à formação de corpos de levy, eles que vão levar à 
neuroinflamação, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial; 
• PATOLOGIA: morte progressiva de neurônios dopaminérgicos nitrais dos gânglios basais e queda de dopamina; 
• FENÓTIPO: comprometimento motor e, em uma fase tardia, comprometimento cognitivo. 
• FATORES GENÉTICOS: 
- formas familiares: menos de 10% dos casos, famíliasinteiras acometidas, muitos genes estão envolvidos 
- formas esporádicas: exposição crônica a neurotoxinas (pesticidas, herbicidas, manganês, mercúrio, 
solventes e produtos petroquímicos); 
• CORPOS DE LEVY: 
- são intracelulares, estão no citoplasma dos neurônios; 
- eu tenho uma proteína que, para funcionar, ela se dobre para funcionar normalmente. No paciente com 
parkinson, a porteína alfa-sinucleína perde a configuração. Ao perder a configuração, ela expões regiões 
hidrofóbicas que se agregam e formam esses depósitos proteicos (neurofilamentos), que são os corpos de 
levy. Essa proteína vai desencadear processos inflamatórios. 
- A proteína também pode sair da célula e agir como antígenos, que vão ser reconhecidos pelos PAMPs e vai 
ativar a micróglia. Também vai para o sangue. As células inflamatórias atravessam a barreira 
hematoencefálica para tentar “limpar” as proteínas estranhas e acabam destruindo também os neurônios. 
- Radicais reativos de oxigênio atavam enzimas, fosfolipídeos e DNA. 
- A dopamina quando a célula é destruída fica livre e vai ser oxidada. A sua forma oxidada é neurotóxica. 
• MORTE DOS NEURÔNIOS: 
- leva à morte de hormônios específicos da via nigroestriatal (os corpos desses neurônios ficam na 
substancia negra e seus adoniso vão até nos núcleos caudado e putamen); 
- despigmentação: substancia negra deixa de existir (neuromelanina); 
- diminui o nível de dopamina por conta da degeneração do axônio; 
• DIMINUIÇÃO DE DOPAMINA: 
- perda do controle motor e comprometimento da cognição, compensação, prazer, humor e algumas outras 
funções endócrinas; 
- aumenta a atividade da acetilcolina como compensação, acetilcolina em excesso faz contração muscular, 
causando rigidez; 
• ALVOS TERAPEUTICOS: 
- levodopa (L-DOPA): precursor metabólico da dopamina para tentar ativar o neurônio que ainda está vida. 
Ele vai para as terminações pré-sinápticos de neurônios doparminérgicos do estriado e é convertida em 
dopamina por descarboxilação. Melhora a clínica do paciente; 
- pode associar agonistas dopaminérgicos que induzem a atividade de enzimas removerdoras de radicais 
livres; 
- também pode associar inibidores de monoaminoxidase para inibir a auto-oxidação de dopamina e 
retardar a morte por apoptose dos neurônios; 
- anti-colinérgicos: pois tem acetilcolina em excesso —> diminui a rigidez 
	DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS