Anemias Megaloblásticas

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Thais Alves Fagundes
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Anemias resultantes de carências de vitamina B12 ou de folatos vão se tornando menos frequentes, em virtude da diminuição da ocorrência de carências nutricionais. No entanto, ainda são encontradas na prática médica, em especial entre grávidas de classes mais pobres, idosos e alcoólatras, na forma clássica da anemia perniciosa. Embora a anemia seja a manifestação mais proeminente, essas doenças têm em comum uma redução seletiva na síntese de DNA e, consequentemente, as alterações se estendem a outras linhagens hematopoéticas como leucócitos e plaquetas, e a outros locais com grande proliferação celular como intestino delgado, língua e útero. A vitamina B12 ou cianocobalamina faz parte de uma família de compostos denominados genericamente cobalaminas, enquanto que a designação folato aplica-se a uma família de mais de uma centena de compostos.
	FISIOPATOLOGIA
	Hematopoese:
Compreende intensa proliferação celular.
Implica a síntese de numerosas substâncias como DNA (duplicação do DNA), RNA e proteínas.
Folatos e vitamina B12:
Indispensáveis para a síntese da timidina (um dos nucleotídeos que compõem o DNA).
Carência de um deles tem como consequência menor síntese de DNA.
Folatos:
Participam dessa reação na forma de N5-N10-metilenotetraidrofolato:
· Cede um radical -CH3 (metil) à desoxiuridinamonofosfato (dUMP).
· Transformando-a em timidinamonofosfato (dTMP) que será incorporada ao DNA. 
Vitamina B12:
Participa indiretamente nesta reação:
· Coenzima da conversão de homocisteína em metionina.
· Transformando 5-metiltetraidrofolato em tetraidrofolato.
· Tetraidrofolato é a forma ativa de folato que participa da síntese de timidina. 
Ausência de vitamina B12:
· Folato vai se transformando em 5-metiltetraidrofolato.
· Forma de transporte do folato, inútil para síntese da timidina e do DNA.
Síntese inadequada de DNA e síntese inalterada de RNA:
Síntese inadequada de DNA, pois a timidina é necessária para sua síntese.
Tem como consequência: modificações do ciclo celular, retardo da duplicação e defeitos no reparo do DNA. 
· Síntese de RNA não está alterada, pois a timidina não é necessária para sua síntese.
· Não havendo redução da formação de proteínas citoplasmáticas e do crescimento celular.
Sangue periférico e medula óssea nas deficiências de folatos ou vitamina B12: 
Dissociação de maturação nucleo-citoplasmática: 
· Células de tamanho aumentado e com alterações morfológicas características. 
· Grande parte dessas células morre na própria medula óssea, antes de completar o desenvolvimento.
Intensa desordem da maturação nuclear das três linhagens, principalmente na eritroide.
Aumento de morte celular intramedular: 
· Hematopoese ineficaz: 10-20% dos eritrócitos sobrevivem e tornam-se viáveis para o sangue periférico.
· Anemia macrocítica.
· Megaloblastos na medula óssea.
· Número de reticulócitos normal ou baixo.
· Neutropenia, com neutrófilos polissegmentados.
· Moderada plaquetopenia.
	CAUSAS DE CARÊNCIAS
	Anemias por deficiência de folatos ou vitamina B12 resultam de um balanço negativo entre a disponibilidade e demanda. 
Anemia é o estágio final das deficiências nutricionais, surgindo quando as reservas orgânicas esgotam. 
Tempo para que a anemia se manifeste: depende da magnitude dos depósitos e do grau de desequilíbrio. 
· Vitamina B12: depósitos suficientes para manter a eritropoese por dois a cinco anos após cessação da absorção.
· Folatos: reservas suficientes para manter a eritropoese por três ou quatro meses após cessação da absorção.
Causas de carências: 
· Menor ingestão do nutriente
· Menor absorção intestinal
· Defeitos do transporte ou metabolismo
· Aumento da excreção ou das perdas
· Aumento das necessidades fisiológicas ou patológicas
	
		Causas de carência de vitamina B12 ou cobalamina	
Dieta:
Fonte de vitamina B12: alimentos de origem animal, não sendo encontrada em frutas e vegetais. 
Necessidades diárias de vitamina B12: ínfimas (0,5-2 g/dia).
Carência alimentar de vitamina B12: excepcional.
· Vegetarianos estritos após vários anos sem ingerir alimento de origem animal. 
· Apesar de frequentemente referida, não há demonstração conclusiva da ocorrência em idosos.
Absorção:
Absorção de vitamina B12: íleo terminal. 
· Dependente de fator intrínseco (FI), glicoproteína produzida pelas células parietais da mucosa gástrica.
· Complexo de vitamina B12/FI captado pelos receptores das células epiteliais do íleo e B12 é absorvida. 
· Alteração da absorção leva à deficiência de vitamina B12. 
Tipo mais comum de carência de vitamina B12: anemia perniciosa.
Anemia perniciosa: doença imunológica.
Fisiopatologia:
· Atrofia e inflamação crônica da mucosa gástrica (gastrite atrófica).
· Ausência concomitante de fator intrínseco e da secreção de ácido clorídrico.
· Consequente má absorção da vitamina B12. 
Diagnóstico:
· Presença de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12.
· Gastrite atrófica, demonstrada por exame anatomo-patológico obtido por biópsia endoscópica. 
Gastrite: reação inflamatória crônica da mucosa gástrica, com infiltrado de plasmócitos e linfócitos e atrofia da mucosa.
Dois tipos básicos de gastrite:
· Gastrite do tipo A (autoimune):
· Envolve o fundo e o corpo do estômago, poupando o antro.
· Presença de anticorpos contra células parietais e contra fator intrínseco.
· Associada à anemia perniciosa e redução de fator intrínseco.
· Acloridria. Níveis elevados de gastrina (estimula produção de ácido clorídrico)
· Gastrite do tipo B (não imune):
· Envolve o fundo, o corpo e o antro (pangastrite).
· Geralmente causada pela infecção pelo Helicobacter pylori. Não ocorrem os fenômenos de autoimunidade.
· Níveis reduzidos de gastrina (destruição das células do antro).
Transporte e metabolismo:
Transporte da vitamina B12: transportada no plasma conjugada a duas proteínas, transcobalamina I (80%) e II (20%).
Transcobalamina I: maior parte da vitamina B12 do plasma (80%) ligada à transcobalamina I.
· Turnover muito lento, sendo essencialmente inacessível aos tecidos.
· Deficiência congênita de transcobalamina I:
· Níveis séricos reduzidos de vitamina B12. Sem manifestações clínicas. 
Transcobalamina II: menor parte da vitamina B12 do plasma ligada à transcobalamina II.
· Turnover muito rápido.
· Deficiência congênita: forma rara de anemia megaloblástica grave
· Níveis séricos normais de vitamina B12. Com manifestações clínicas graves.
Outras causas:
Gastrectomia / Bariátrica: 
Pode haver associação com anemia ferropriva e mascarar as alterações megaloblásticas (anemia dimórfica).
· Total: carência de vitamina B12 em 5 anos, se não houver suplementação parenteral da vitamina. 
· Parcial ou subtotal: deficiência ocorre em torno de 10-40%, e o grau de deficiência depende do tipo de cirurgia.
Insuficiência pancreática: diminuição do suco pancreático e das proteases que quebram o complexo B12-proteínaR, reduzindo a absorção pelos enterócitos do íleo terminal.
Idosos: dissociação inadequada da vitamina B12 da proteína alimentar por atrofia parcial da mucosa. Pouco sinal clínico.
Parasitoses: diphylobotrium latum
Doenças do íleo terminal (espru, doença celíaca, enterite regional e ressecção ileal)
Drogas (PAS, colchicina, colestiramina, neomicina). 
Síndrome de Imerslund-Gräsbeck: defeito ou ausência congênita de receptores para fator intrínseco nas células ileais. 
Síndrome da alça cega: proliferação de bactérias que consomem a vitamina B12 em segmentos intestinais deixados fora do trânsito após cirurgia ou quando há divertículos, fístulas ou hipomotilidade. Normaliza com o uso de antibióticos.
	
		Causas de carência de folatos	
Causa mais comum de carência de folatos: dieta inadequada, associada a aumento das necessidades diárias, como a gravidez (anemia megaloblástica da gravidez) e o crescimento (anemia megaloblástica do lactente). 
Outras causas comuns: alcoolismo, idade avançada, doenças intestinais associadas à má absorção, pobreza e desnutrição.
Dieta:
Fontes de folato: vegetais frescos, fígado e frutas.Cozimento excessivo pode remover o folato dos alimentos. 
Necessidades diárias de folato: 50 µg na criança e 100 µg no adulto. Quantidade recomendada na dieta do adulto 400 µg.
Absorção de folato: jejuno proximal
· Folato presente nos alimentos sob formas complexas.
· Conjugado com múltiplos resíduos de ácido glutâmico formando os “poliglutamatos”.
· Poliglutamatos são removidos pela enzima conjugase da mucosa intestinal.
· Deixando mono e diglutamatos que são absorvidos pelo jejuno proximal. 
· Parte do folato plasmático é excretado na bile e reabsorvido no jejuno. 
· Proporção considerável do folato está envolvida nesta circulação êntero-hepática.
· Distúrbios do trânsito intestinal diminuem a absorção e induzem carência de folato.
Carência alimentar do folato: observada em grupos de risco
· Dietas inadequadas (pobreza e desnutrição, acompanha de deficiência de ferro e proteína).
· Alcoólatras
· Idosos (alimentação de chás e bolachas)
· Dietas rigorosas
· Crianças entre 2 a 18 meses de idade
Má absorção de folatos:
· Doenças intestinais crônicas com diarreia (doença celíaca, espru tropical e a enterite regional).
· Drogas: anticonvulsivantes (difenil-hidantoínas, primidona, carbamazepina, fenobarbital).
· Álcool. 
Transporte e metabolismo:
Drogas que inibem a di-hidrofolato redutase: metotrexate (antineoplásico), pirimetamina, trimetoprim + sulfametoxazol
 
Aumento da demanda de ácido fólico:
Intensa proliferação celular e a síntese de DNA:
· Portadores de dermatites crônicas exfoliativas
· Anemias hemolíticas crônicas (talassemia, anemia falciforme, esferocitose hereditária): eritropoiese aumentada.
· Neoplasias
· Gravidez: suplementação com ácido fólico 1 mg/dia a partir do 1º mês, importante na neurogênese.
· Dois primeiros anos de vida
Erros inatos do metabolismo do folato:
Compreendem má absorção do folato, deficiência de metilenotetraidrofolato e de glutamato formiminotransferase.
	MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
	Manifestações megaloblásticas das deficiências de vitamina B12 e de folatos clinicamente indistinguíveis. 
Exceto pela história recente (seis meses) na deficiência de folato e mais prolongada (três anos) na de vitamina B12. 
OBS.: queixas de outras doenças autoimunes devem orientar a atenção para anemia perniciosa.
Hematopoese insuficiente: 
· Anemia (principal manifestação clínica)
· Plaquetopenia. Sangramento ou infecções secundárias à plaquetopenia pouco comuns.
· Neutropenia 
Manifestações de anemia: fraqueza, palidez, dispneia, claudicação intermitente
Deficiência da síntese de DNA:
· Afeta a divisão celular em tecidos em que há rápida multiplicação.
· Sintomas gastrointestinais: diarreia, glossite (ardência, dor, “língua careca”), queilite e perda do apetite. 
· Esplenomegalia discreta a moderada (decorrente da destruição precoce das células eritroides defeituosas).
Deficiência de vitamina B12: 
· Degeneração do cordão posterior da medula espinal: “degeneração combinada subaguda da medula espinhal”
· Base bioquímica seria a carência de S-adenosil-metionina.
· Resultante de menor suprimento de metionina, pelo bloqueio da reação homocisteína-metionina. 
· Quadro: 
· Sensações parestésicas dos pés (formigamento ou picada de agulhas), pernas e tronco
· Distúrbios motores, principalmente dificuldades da marcha.
· Redução da sensibilidade vibratória.
· Comprometimento da sensibilidade postural.
· Marcha atáxica.
· Sinal de Romberg
· Comprometimentos das sensibilidades termoalgésica e dolorosa “em bota” ou “em luva”.
· Manifestações mentais: depressão, déficits de memória, disfunção cognitiva e demência.
· Distúrbios psiquiátricos: alucinações, paranoias, esquizofrenia.
Tríade: fraqueza + dor na língua + parestesias clássica na deficiência de vitamina B12
Deficiência de folatos:
· Não causa envolvimento do sistema nervoso.
· Deficiência durante a gravidez aumenta a incidência de defeitos de tubo neural em recém-nascidos.
	DIAGNÓSTICO
	
	Anemia megaloblástica	
Sangue periférico: 
Pancitopenia associada à macrocitose:
· Anemia macrocítica 
· Leucopenia
· Trombocitopenia
· Anisocitose, macrocitose com macro-ovalócitos, poiquilocitose, e granulócitos polissegmentados. 
· Contagem de reticulócitos normal ou baixa (anemia hipoproliferativa).
OBS.: macrocitose pode ser mascarada pela coexistência de anemia ferropriva, talassemia ou anemia da doença crônica. Anemia dimórfica. Duas populações de células – macrocítica hipercrômica e microcítica hipocrômica
Principais alterações morfológicas no esfregaço do sangue periférico:
Eritrócitos: macro-ovalócitos, poiquilocitose com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howell-Jolly, anel de Cabot, eritroblastos, megaloblastos.
Granulócitos: neutrófilos hipersegmentados (5-6 lobos).
Leucócitos: leucopenia com neutropenia, embora seja rara a ocorrência de infecções graves.
Plaquetas: trombocitopenia com 30.000 a 100.000 plaquetas/µL
Medula óssea:
Quadro citológico medular muito característico, quando a punção precoce, antes do uso de vitamina B12 ou folatos.
· Intensa hiperplasia da medula óssea.
· Acentuada hiperplasia da linhagem eritroide.
· Megaloblastos: eritroblastos volumosos, com núcleo mais granular e menos condensada. 
· Aberrações citológicas: megaloblastos gigantes ou com núcleos polilobulados, binucleados, contendo múltiplos micronúcleos, pontes citoplasmáticas e nucleares, e cariorréxis. 
· Alterações na série branca: mielócitos e metamielócitos de volume aumentado, com núcleo gigante. 
· Ferro medular aumentado pela eritropoese ineficaz.
· Grande número de sideroblastos.
Outros exames laboratoriais: LDH aumentado (destruição das células eritroides defeituosas), BI aumentada.
	Diferenciar deficiência de folato e vitamina B12	
Dosagem das vitaminas:
· Vitamina B12 sérica
· Folato sérico 
· Folato eritrocitário: mais acurado na avaliação dos depósitos de folatos, não sofre influência de drogas ou dieta.
Deficiência de folatos: folato sérico e eritrocitário diminuídos, vitamina B12 normal ou aumentada.
Deficiência de vitamina B12: vitamina B12 diminuída, folato normais.
Pesquisa de metabólitos:
Exames de alto custo desses exames, reservados para situações de dúvidas diagnósticas.
· Dosagem sérica de ácido metilmalônico 
· Dosagem sérica de homocisteína total
Deficiência de folatos: aumento isolado de homocisteína (sem aumento do ácido metilmalônico).
Deficiência de vitamina B12: ambos os metabólitos aumentados 
	Identificação da causa	
Anemia perniciosa:
· Endoscopia gástrica com biópsia:
· Indicada em pacientes com anemia megaloblástica com baixos níveis de vitamina B12.
· Visualização de gastrite atrófica corrobora com o diagnóstico de anemia perniciosa. 
· Pesquisa de anticorpos antifator intrínseco e anticélula parietal
· Ausência de produção de ácido clorídrico pelo estômago após estímulo máximo (acloridria).
Teste de Schilling: avalia indiretamente a absorção de vitamina B12 pela ingestão oral da vitamina B12 marcada e avaliação da excreção urinária (baixa excreção significa que pouca vitamina foi absorvida). 
	DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
	Doenças com anemia macrocítica ou pancitopenia: leucemia aguda ou síndrome mielodisplásica (pancitopenia)
Doenças neurológicas e psiquiátricas.
	TRATAMENTO
	Identificar a causa da anemia e removê-la, se possível. 
Reposição adequada do nutriente deficiente acompanha rápida normalização hematológica.
Só excepcionalmente há necessidade de tratar esses pacientes com transfusões sanguíneas.
Se houver concomitância com carência de ferro, tratamento simultâneo, para recuperação dos níveis de hemoglobina.
Tratamento da carência de vitamina B12:
Anemia perniciosa:
· Tratada com vitamina B12 por via parenteral por toda a vida, uma vez que o defeito de absorção é irreversível. 
· Esquemas terapêuticos: recompor depósitos com doses iniciais repetidas, seguidas de injeções periódicas a intervalos regulares para suprir as necessidades. 
Pacientes idosos com atrofia gástrica e má absorção por dificuldade de dissociação da vitamina B12 do alimento e vegetarianos beneficiam-se preventivamentecom doses orais da vitamina em torno de 50 µg/ dia (doses maiores podem ser usadas sem efeitos indesejáveis).
Tratamento da carência de folato
· Correção da dieta, aumentando a ingestão de verduras. 
· Ácido fólico por via oral na dose de 5 mg/dia até que a causa da carência tenha sido removida. 
Carência autolimitada: gravidez e prematuros.
Carência nutricional e tendência a recair: alcoólatras e doença celíaca.
 
Tratamento permanente: doenças que aumentam o consumo de folatos, anemias hemolíticas crônicas e diálise.
	RESPOSTA AO TRATAMENTO
	Melhora subjetiva em 48 horas, com o restabelecimento da hematopoese normal. 
Contagem do reticulócitos aumenta até atingir o pico no 5º ao 8º dia, e sua elevação é proporcional ao grau de anemia. 
Hemoglobina e o hematócrito começam a melhorar na 1ª semana. Hemoglobina atinge seu valor normal em um mês. 
Se isso não ocorrer, investigar associação de anemia megaloblástica com doenças que cursam com anemia hipocrômica. 
Número de neutrófilos normaliza em uma semana e a hipersegmentação desaparece em 10-14 dias.
Quanto maior o tempo de duração dos sintomas neurológicos, menor a probabilidade de serem reversíveis; podem melhorar nos primeiros 6 a 18 meses, estabilizando-se depois.
	TESTES TERAPÊUTICOS
	Os testes terapêuticos são usados quando há dúvida diagnóstica entre anemia megaloblástica e outras doenças que têm manifestações clínicas semelhantes, como algumas formas de mielodisplasia, ou em situações com base multifatorial como nos alcoólatras e em Aids, ou quando não estão disponíveis os métodos de dosagens. 
Empregam-se doses de 1 mg de ácido fólico oral por 10 dias ou 1 mg de vitamina B12 parenteral por 10 dias. 
Quando se utiliza o tratamento correto para a forma de carência presente, ocorre uma elevação dos reticulócitos, que inicia no 2o -3o dia, atingindo o pico máximo no 5o -8o dia, acompanhado de queda dos níveis séricos de Desidrogenase Láctica (LDH). 
É importante enfatizar que se não houver resposta dentro de dez dias, deve ser realizado exame de medula óssea para a identificação de outra possível causa, como síndrome mielodisplásica. Também é importante ressaltar que doses mais elevadas de folato podem provocar melhora transitória da anemia perniciosa, com progresso ou piora da sintomatologia neurológica (por exemplo, os comprimidos de ácido fólico contêm geralmente 5 mg, ou seja, uma dose cinco vezes maior que a indicada para os testes terapêuticos!).