Anemia megaloblástica

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Anna lillian canuto bittencourt 
 
 
 
 
 Ideias gerais 
• A anemia megaloblástica é um distúrbio 
ocasionado por um bloqueio na síntese do 
DNA, que se caracteriza por um estado 
em que a divisão celular se torna lenta, a 
despeito do crescimento citoplasmático; 
 - Assincronia da maturação do núcleo 
em relação ao citoplasma, já que as 
células se preparam para uma divisão 
celular que não ocorre. 
• As células mais afetadas são aquelas 
que possuem renovação rápida: 
 - Precursoras da medula óssea; 
 - Células da mucosa do TGI. 
OBS: Pode ser vista também em 
leucócitos, plaquetas, língua e útero. 
• A anemia megaloblástica é uma das 
causas de anemia macrocítica, ou seja, 
com hemácias de tamanho e volume 
aumentado (VCM alto); 
• O termo “megaloblastose” não se refere 
a uma alteração no tamanho das hemácias 
circulantes, mas sim a uma anormalidade 
morfológica nos núcleos dos 
progenitores eritroides no interior da 
medula óssea; 
 - Os eritroblastos que desenvolvem 
essa alteração nuclear são reconhecidos 
como megaloblastos. 
 
 
 
 
• Os megaloblastos são reconhecidos 
como células defeituosas pelos 
macrófagos da medula óssea, sendo 
destruídos no interior da própria medula 
(eritropoiese ineficaz); 
• A anemia megaloblástica está associada 
à carência de importantes cofatores para 
a síntese de DNA: 
 - Vitamina B12 (cianocobalamina); 
 - E/ou Ácido fólico (folato). 
 
 
 
Anemia megaloblástica 
 
Anna lillian canuto bittencourt 
 
 Ácido fólico 
• O ácido fólico tem como principal 
função transferir carbonos (metileno) 
para dar origem a bases nitrogenadas, 
purinas e pirimidinas, constituintes do 
DNA; 
• O folato doador é o tetraidrofolato 
(THF) e, após a doação de grupos 
metileno, transforma-se em diidrofolato 
(DHF); 
• Sem a metilação adequada do DNA, os 
precursores hematopoiéticos começam a 
ter dificuldades na maturação do núcleo 
(o que ocorrer na deficiência de ácido 
fólico); 
• Principais fontes naturais: vegetais 
verdes frescos (+ importantes), fígado, 
aveia e algumas frutas; 
 - Está na forma de poliglutamato. 
• A necessidade mínima diária aumenta 
de acordo com períodos de alta demanda 
metabólica, como lactação, gravidez ou 
hemólise; 
• O ácido fólico da doença é absorvido 
pelo duodeno e jejuno proximal, onde 
contêm enzimas em suas 
microvilosidades, chamadas 
carboxipeptidases; 
 - Essas enzimas convertem o 
poliglutamato em mono ou diglutamato, 
permitindo uma rápida absorção. 
• Após ser absorvido, o folato circula no 
plasma como metiletraidrofolato 
(MHTF), um monoglutamato, ligado a 
proteínas; 
• Quando vai penetrar nas células, um 
grupamento metil é retirado de sua 
fórmula pela enzima metionina sintase 
(dependente da vitamina B12), liberando 
no citoplasma o tetraidrofolato – forma 
ativa do ácido fólico; 
 - Isso demonstra uma 
interdependência do metabolismo do 
ácido fólico e da cobalamina (vitamina 
B12). 
• O maior reservatório corpóreo de folato 
é o fígado; 
• O folato é secretado na bile, para ser 
reabsorvido no jejuno, pela circulação 
êntero-hepática), além de ser excretado 
pela urina; 
• A deficiência de folato pode ser causada 
por: 
 - Dieta inadequada; 
 - Má absorção; 
 - Utilização da vitamina de forma 
exagerada. 
• A má absorção de folato pode ser 
causada por um distúrbio primário da 
mucosa duodeno-jejunal ou pelo uso de 
medicamentos que interferem nesse 
processo, como a sulfasalazina e alguns 
anticonvulsivantes. 
 
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CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE 
FOLATO: 
• A deficiência de ácido fólico pode ser 
causada por: 
 - Alcoólatras; 
 - Gestantes; 
 - Portadores de síndromes 
disabsortivas no jejuno proximal, como a 
doença celíaca e o espru tropical. 
• Condições como gestação, anemia 
hemolítica crônica, câncer e doenças 
cutâneas esfoliativas (como psoríase) 
predispõem à carência de ácido fólico 
simplesmente por aumentarem a 
utilização desta vitamina; 
• As reservas de folato são reduzidas ao 
nascimento, e podem ser rapidamente 
depletadas em função do crescimento 
acelerado nessa fase; 
• Na criança prematura as necessidades 
são ainda mais elevadas, uma vez que a 
maior parte do armazenamento de folato 
ocorre ao final da gestação; 
• A concentração de ácido fólico no leite 
materno depende das reservas de folato 
da mulher e da duração da lactação; 
• O leite maduro possui maior 
concentração de ácido fólico do que o 
colostro. 
 
 Vitamina B12 
• A vitamina B12 é a cobalamina, um 
cofator de duas reações importantes: 
1°: A cobalamina é cofator da enzima 
metionina sintase, que é a enzima 
responsável por transformar o folato em 
sua forma celular (que é a ativa); 
 - Se houver uma deficiência de 
vitamina B12, a formação de THF a partir 
do MTHF é impedida; - A deficiência 
de cobalamina prejudica a síntese de 
DNA dessa forma, prejudicando a ação 
da enzima metionina sintase; 
 - A reposição de altas doses de ácido 
fólico pode resolver PARCIALMENTE a 
anemia megaloblástica por carência de 
B12; 
 - Na reação da metionina sintase, o 
grupamento metil do MTHF é transferido 
para a homocisteína, formando a 
metionina. Quando há a deficiência de 
folato ou de vitamina B12, esta reação 
fica prejudicada, levando a um aumento 
celular e plasmático de homocisteína; 
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 >> A hiper-homocisteína é 
lesiva ao endotélio, podendo aumentar o 
risco de aterosclerose. 
 2°: A segunda reação é a conversão do 
metilmalonil CoA em succinil Coa; 
 - Na deficiência de B12 (sem relação 
com o ácido fólico), os níveis séricos e 
urinários de ácido metilmalônico 
aumentam significativamente, o que 
pode ser utilizado para fins diagnósticos; 
 - O quadro neurológico devido a 
carência de B12 é devido a: 
 >> Níveis aumentados de 
metilmalonil CoA, que promoverão a 
síntese de ácidos graxos não fisiológicos 
e se incorporam aos lipídios naturaias; 
 >> A metionina, quando não 
formada adequadamente, promove uma 
diminuição da produção de fosfolipídios 
contendo colina, que são elementos 
fundamentais na formação da bainha 
mielina. 
• As únicas fontes dietéticas são os 
compostos de origem animal, como 
carnes, ovos e laticínios; 
 - CUIDADO com vegetarianos 
estritos. 
• O principal reservatório corpóreo de 
vitamina B12 é o fígado; 
• A cobalamina da dieta vem sempre 
ligada às proteínas alimentares, 
precisando sofrer a ação do ácido gástrico 
e da pepsina para se desprender; 
 
• Durante a digestão gástrica, a 
cobalamina é liberada e imediatamente se 
liga a uma glicoproteína - o ligante R – 
que é secretado pela saliva e mucosa 
gástrica; 
 
• No duodeno, o complexo vitamina B12-
ligante R é dissolvido sob a ação das 
proteases secretadas pelo pâncreas e a a 
B12 é liberada, sendo captada pelo Fator 
Intrínseco (FI); 
 >> O FI é uma glicoproteína produzida 
pelas células parietais do fundo e corpo 
gástricos, secretada em paralelo com o 
ácido clorídrico. 
• O complexo B12-FI é resistente à 
degradação proteolítica e prossegue até o 
íleo distal, onde receptores específicos 
situados na borda em escova da mucosa 
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ligam o complexo e possibilitam 
finalmente a absorção da vitamina. 
 
 
 
CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE B12: 
• A deficiência de vitamina B12 pode ser 
causada por: 
 - Acloridria gástrica quando não ocorre 
a separação da vitamina B12 das 
proteínas alimentares; 
 - Deficiência de fator intrínseco 
(anemia perniciosa, gastrectomia total); 
 - Insuficiência exócrina pancreática 
(pancreatite crônica), em que não há a 
separação da B12-ligante R no lúmen 
duodenal; 
 - Doença primária ou ausência da 
mucosa ileal; 
 - Vegetarianos e populaçãoes de baixarenda, que não consomem, ao longo de 
anos, alimentos de origem animal, como 
carne, ovos, laticínios, em quantidades 
adequadas. 
• A anemia perniciosa é a doença que 
mais comumente causa deficiência de 
cobalamina, enquanto que o alcoolismo, 
a gestação e a desnutrição figuram como 
os principais fatores associados à 
carência de folato 
 
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 Fisiopatologia 
• A hematopoese normal compreende 
intensa proliferação celular, que por sua 
vez implica a síntese de numerosas 
substâncias como DNA, RNA e 
proteínas; 
• Tanto os folatos como a B12 são 
indispensáveis para a síntese da timidina, 
um dos nucleotídeos que compõem o 
DNA, e a carência de um deles tem como 
consequência menor síntese de DNA; 
 - Os folatos, na forma de THF, cedem 
um radical metil para a dUMP, que se 
transforma em timina e será incorporada 
ao DNA. 
• A vitamina B12 participa indiretamente 
nessa reação, funcionando como 
coenzima da conversão de homocisteína 
em metionina e, simultaneamente, o 
MHTF em THF; 
• A síntese inadequada de DNA tem 
como consequência: 
 - Modificações do ciclo celular; 
 - Retardo da duplicação; 
 - Defeitos no reparo do DNA. 
• Como a timidina não faz parte da 
estrutura do RNA, a síntese do mesmo 
não está impedida, por isso o crescimento 
celular/citoplasmático continua normal; 
 - A célula cresce mas não se divide. 
• A maioria das células são destruídas na 
própria medula óssea; 
• O quadro morfológico do sangue 
periférico e da medula óssea é idêntico 
nas deficiências de folatos ou de 
vitaminas B12: 
 
 
 
 
 
 
• Essa desordem está mais evidente na 
série eritroide, mas também pode ser 
visto nas plaquetas e nos leucócitos; 
DISSOCIAÇÃO DE 
MATURAÇÃO NUCLEO-
CITOPLASMÁTICA, 
produzindo células de tamanho 
aumentado e com alterações 
morfológicas características 
 
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 - Assim, além da anemia macrocítica, 
com megaloblastos na medula óssea e 
número de reticulócitos normal ou baixo, 
pode também ocorrer neutropenia, com 
neutrófilos polissegmentados e moderada 
plaquetopenia. 
• Além disso, essa desordem produz um 
aumento de morte celular intramedular, 
sendo que apenas 10-20% dos eritrócitos 
sobrevivem e tornam-se viáveis para o 
sangue periférico (hematopoese 
ineficaz). 
 
 Manifestações clínicas 
• A principal manifestação clínica é a 
anemia; 
 - Com queixas como palpitações, 
fraqueza, cefaleia, irritabilidade, etc. 
• Apesar de plaquetopenia e neutropenia 
ocorrerem com frequência, sangramento 
ou infecções secundárias à plaquetopania 
são pouco comuns; 
 - Eventualmente nota-se petéquias e 
púrpuras devido a presença de 
plaquetopenia. 
• A deficiência da síntese de DNA afeta a 
divisão em outros tecidos em que há 
multiplicação rápida, como o TGI, 
podendo ter queixas como: 
 - Diarreia; 
 - Glossite (ardência, dor e aparência 
vermelha da língua, “língua careca”); 
 - Queilite; 
 - Perda do apetite; 
 - Esplenomegalia discreta a 
moderada. 
• A deficiência de vitamina B12 
determina ainda uma degeneração do 
cordão posterior da medula espinal, que 
inclui: 
 - Sensações parestésicas dos pés 
(formigamento ou picada de agulhas), 
pernas e tronco; 
 - Distúrbios motores, principlamnete 
dificuldades na macha; 
 - Redução da sensibilidade vibratória; 
 - Comprometimento da sensibilidade 
postural; 
 - Marcha atáxica; 
 - Sinal de Romberg; 
 - Comprometimentos das 
sensibilidades termoalgésicas e dolorosa 
“em bota” ou “em luva”. 
• A tríade de fraqueza, dor na língua e 
parestesias é clássica na deficiência de 
vitamina B12; 
• São comuns manifestações mentais 
como a depressão e os déficits de 
memória, disfunção cognitiva e 
demência; 
• A deficiência de folatos não causa 
envolvimento do sistema nervoso, mas a 
sua deficiência durante a gravidez 
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aumenta a incidência de defeitos de tubo 
neural em recém-nascidos. 
 
 Tratamento 
• É preciso identificar a causa e removê-
la, se possível; 
• Excepcionalmente há necessidade de 
tratar esses pacientes com transfusões 
sanguíneas, uma vez que a reposição do 
nutriente é acompanhada de pronta 
resposta, com rápida normalização 
hematológica; 
• Em casos de deficiência de ferro 
concomitante, o tratamento é simultâneo. 
TRATAMENTO PARA CARÊNCIA 
DE VITAMINA B12: 
• A anemia perniciosa deve ser tratada 
com vitamina B12 por via parenteral por 
toda a vida, uma vez que o defeito de 
absorção é irreversível; 
• Existem numerosos esquemas 
terapêuticos que se baseiam na noção de 
recompor os depósitos com doses iniciais 
repetidas, seguidas de injeções periódicas 
a intervalos regulares para suprir as 
necessidades; 
• Pacientes com atrofia gástrica e má 
absorção por dificuldade de dissociação 
da vitamina B12 do alimento e 
vegetarianos beneficiam-se 
preventivamente com doses orais de 
vitamina. 
TRATAMENTO PARA CARÊNCIA 
DE FOLATO: 
• Correção da dieta, aumentando a 
ingestão de verduras; 
• Ácido fólico por via oral na dose de 
5mg/dia até que a causa da carência tenha 
sido removida; 
• Em muitos casos a causa da carência é 
autolimitada, como na gravidez e em 
prematuros; 
• Tratamento permanente é necessário em 
pacientes que têm doenças que 
aumentam o consumo de folatos, como 
anemias hemolíticas crônicas e pacientes 
submetidos à diálise. 
 
RESPOSTA TERAPÊUTICA: 
• A melhora subjetiva acontece em 48 
horas, com o restabelecimento da 
hematopoese normal; 
• A contagem de reticulócitos aumenta 
até atingir o pico no 5-8° dia, e sua 
elevação é proporcional ao grau de 
anemia; 
• A hemoglobina e o hematócrito 
começam a melhorar já na primeira 
semana, e a hemoglobina deve atingir o 
seu valor normal em cerca de um mês; 
 - Se isso não ocorrer, deve ser 
investigada a associação da anemia 
megaloblástica com outras doenças que 
cursam com anemia hipocrômica. 
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• O número de neutrófilos normaliza em 
uma semana e hipersegmentação 
desaparece em 10-14 dias; 
• Quanto maior o tempo de duração dos 
sintomas neurológicos, menor a 
probabilidade de serem reversíveis. 
 
 Pós-gastrectomia 
• A gastrectomia consiste na retirada de 
parte ou de todo o estômago, refazendo o 
trânsito gastrointestinal através de 
anastomose com o duodeno; 
• A mucosa gástrica é responsável pela 
produção da substância Fator Intrínseco 
(FI) que se liga a B12 para que ocorra a 
sua absorção no intestino; 
• Com a gastrectomia, a retirada da 
mucosa gástrica faz com que a FI não seja 
liberada e ocorra uma redução na 
absorção de B12 no intestino; 
 - Pode também ocasionar uma anemia 
ferropriva. 
• O ácido fólico também pode estar 
deficiente, proveniente de uma ingestão 
diminuída desse composto, que pode ser 
suplementada com polivitamínicos; 
• Os pacientes pós-operados precisam ter 
um acompanhamento médico nutricional 
para que as deficiências e outras 
possíveis complicações da cirurgia 
possam ser identificadas e tratadas 
precocemente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Referências 
MEDCURSO. HEMATOLOGIA – 
Anemias Parte I. vol. 1, 2019. 
ZAGO, Marco Antônio; FALCÃO, 
Roberto Passetto; PASQUINI, Ricardo. 
Tratado de hematologia. São Paulo: 
Atheneu, p. 205-223, 2013.