Inflamação: Resposta Protetiva do Organismo

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Inflamação 
Introdução: ​a inflamação consiste em uma resposta 
protetiva que impede a disseminação do dano e inicia o 
reparo. Isso ocorre através de alterações macro e 
microvasculares, e pelo recrutamento dos leucócitos e 
moléculas plasmáticas, como o fibrinogênio, anticorpos 
e algumas moléculas do sistema do complemento. 
As alterações inflamatórias são orquestradas por uma 
série de citocinas e mediadores inflamatórios produzidos 
por macrófagos, células dendríticas e pelo próprio 
epitélio lesado em resposta a Padrões de Moléculas 
Associadas a Patógenos (PAMPs) e Padrões de 
Moléculas Associadas ao Dano (DAMPs), encontrados 
em grande quantidade no tecido infectado ou lesado. 
Inflamação Aguda ​vs ​Inflamação Crônica: ​as respostas 
inflamatórias agudas duram de horas a dias, enquanto 
que as respostas crônicas, são fruto de uma exposição 
prolongada (não necessariamente precedida por uma 
fase aguda, já que podem possuir início insidioso). 
Além disso, enquanto que na fase aguda, as principais 
células recrutadas são os neutrófilos e em menor 
quantidade os macrófagos, na resposta crônica, há uma 
riqueza em macrófagos e linfócitos, o que também a 
caracteriza por envolver o sistema imune adaptativo. 
Causas da inflamação: ​o processo inflamatório é 
debelado por infecções, necrose tecidual, presença de 
corpos estranhos como os próprios instrumentos 
cirúrgicos, e por reações imunes. A cronificação da 
inflamação se dá pela persistência do agente lesivo 
(infeccioso ou tóxico) ou pela persistência das reações 
imunes, o que pode indicar defeitos na sua regulação. 
Obs.: as reações imunes podem ser alo-imunes, quando 
são causadas por um agente externo que provoca uma 
reação imunológica exagerada (hipersensibilidades) ou 
autoimunes, quando são causadas pelo reconhecimento 
do próprio tecido como lesivo. 
Mediadores inflamatórios: ​antes de compreender como 
se dá o processo inflamatório propriamente dito, é 
importante saber quais as moléculas capazes de ordenar 
o processo inflamatório, além de suas principais ações. 
Essas moléculas são distintas entre si, mas coletivamente 
são chamados de mediadores inflamatórios. 
Aminas vasoativas: ​as aminas vasoativas são a histamina 
e serotonina, sendo produzidas principalmente por 
mastócitos. Sua função, como o nome sugere, é a de 
alterar a fisiologia da microcirculação para promover a 
vasodilatação, e com isso aumentar a permeabilidade e o 
fluxo sanguíneo vascular, além de reduzir a velocidade 
do sangue e promover sua estase. 
Derivados do Ácido Araquidônico (ARA): ​na cascata 
bioquímica do ácido araquidônico, podem ser formadas 
prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos. Para a 
inflamação, merecem atenção principalmente as 
prostaglandinas, envolvida com pirogenia, vasodilatação 
e aumento da permeabilidade vascular, e tromboxanos, 
envolvidos com a sensação de dor, com a quimiotaxia 
(recrutamento dos leucócitos) e permeabilidade vascular. 
Fator Ativador de Plaquetas: ​recebe esse nome por estar 
envolvido na hemostasia, que ocorre simultaneamente à 
inflamação. Também é importante agente quimiotático e 
que ativa principalmente os mastócitos a liberarem seus 
grânulos, ricos em histamina, heparina e serotonina. 
Citocinas pró-inflamatórias: ​elas são diversas, mas as 
principais para debelar a inflamação são o TNF-α e IL-1. 
O TNF-α é a sigla do Fator de Necrose Tumoral, uma 
citocina produzida principalmente por macrófagos e 
células dentríticas que recebe esse nome por ajudar na 
necrose de tumores. Isso ocorre pois ele auxilia na 
coagulação e trombose microvascular, além de ser o 
principal debelador da resposta inflamatória. Ele 
também possui funções catabólicas e pirogênicas, além 
de induzir a apoptose extrínseca de várias células. 
A IL-1, por sua vez, é a sigla de Interleucina-1, que é 
um importante coagulante e pirético, que junto com a 
Interleucina-6, estimula a produção de fibrinogênio 
hepática, que é essencial para o reparo, que ocorre logo 
depois da resposta inflamatória. Essas moléculas 
também possuem função na diferenciação de linfócitos T 
da imunidade adaptativa, que serão vistas depois. 
Sepse e choque séptico: uma aplicação importante das 
citocinas pró-inflamatórias é a sepse e o choque séptico. 
Como essas moléculas são inicialmente parácrinas, é 
importante sua ação a nível local, já que seus efeitos são 
bastante nocivos, como a coagulação e a febre. Porém, 
quando um microrganismo, como bactéria, fungos, 
vermes ou, raramente, vírus ou então toxina produzida 
por eles escapa para a corrente sanguínea, há um 
aumento indiscriminado na concentração das citocinas. 
Os efeitos das citocinas se somam aos das toxina de 
micróbios, pois o TNF-α é um cardioinibidor muito 
potente, e aumenta a coagulação, gerando hipotensão 
muito acentuada, que pode levar ao choque séptico 
(Quando a Pressão Arterial Média precisa de drogas 
vasoativas como a dobutamina, dopamina, nora e 
epinefrina para se manter acima de 65 mmHg), além de 
gerar febre elevada e um catabolismo muito importante 
no tecido adiposo, gerando a caquexia. A condição do 
choque séptico possui uma mortalidade acima de 40%. 
 
Proteínas plasmáticas: ​em se tratando das proteínas 
plasmáticas, destacam-se os fatores de coagulação, como 
o fibrinogênio, as proteínas do sistema complemento e, 
em uma fase mais tardia, as imunoglobulinas. As 
funções dessas moléculas são de auxiliar no reparo 
tecidual, como é o fibrinogênio, mas também de 
opsonização de microrganismos facilitando sua morte. 
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Divisão: ​a inflamação é composta por 5 etapas, que são 
conhecidas como os 5R’s: 
1. Reconhecimento do agressor e do tecido lesado; 
2. Recrutamento dos leucócitos; 
3. Remoção dos agentes lesivos; 
4. Regulação da inflamação; 
5. Reparo tecidual ou resolução. 
Essas etapas são bem caracterizadas na fase aguda, pois 
na fase crônica, como o processo é contínuo, espera-se 
que em alguma dessas etapas haja uma continuidade. 
Reconhecimento do agressor: ​a fase é marcada por uma 
série de alterações vasculares que permitem a entrada 
dos leucócitos. Inicialmente, as células endoteliais 
sofrem com uma vasoconstrição, como um mecanismo 
fisiológico para evitar a perda de sangue para a lesão. 
Logo depois disso, a alteração predominante é a 
vasodilatação. As aminas vasoativas alojadas nos 
grânulos dos mastócitos são liberadas em um processo 
chamado de degranulação. Como resultado, as células 
endoteliais começam a se afastar umas das outras, o que 
é chamado de vasodilatação. Essas células também se 
contraem, deixando verdadeiros espaços entre si para 
permitir que posteriormente passe um líquido rico em 
proteínas e células fagocíticas chamadas de exsudato. 
Obs.: para a patologia e medicina clínica, é importante 
diferenciar os termos transudato e exsudato. 
O exsudato é o extravasamento de líquido rico em 
proteínas e células característico de processos 
inflamatórios, sendo purulento quand rico em 
neutrófilos, algo que indica infecção bacteriana. 
O transudato, é o extravasamento de líquido para o 
interstício, mas dessa vez é pobre em proteínas, causado 
por conta da perda de pressão osmótica no sangue ou 
aumento da pressão hidrostática,característico de 
distúrbios circulatórios, como síndrome nefrótica, 
hipertensão arterial e embolia pulmonar. 
 
Esse processo só é possível pela grande quantidade de 
receptores encontrados nas células do tecido lesado, 
como são os Toll-Like Receptors (TLRs) e Receptores 
do Tipo NOD (NLRs), que permitem identificar 
substâncias liberadas por patógenos como o ácido 
lipoteicóico bacteriano e do próprio tecido lesado, como 
a cromatina de neutrófilos que sofrem NETose. Esses 
receptores ativam complexas cascatas intranucleares de 
expressão gênica, o que estimula a produção de diversos 
mediadores inflamatórios, em especial, as citocinas. 
 
Sinais cardinais da inflamação: ​as alterações vasculares 
do tecido durante a fase de reconhecimento do agressor 
são responsáveis por gerar 5 sinais da inflamação, que 
também são conhecidos como sinais flogísticos. Com o 
aumento do fluxo sanguíneo, a tendência é que a pele 
mostre-se mais corada, isso é, rubra e quente. Além 
disso, o aumento da permeabilidade vascular provoca o 
edema, que comprime terminações nervosas livres, e, 
junto com as substâncias liberadas como leucotrienos e 
bradicinina, induzem a dor. À depender do tamanho e 
extensão do edema, também há perda funcional. 
 
Resposta linfática: ​no momento em que o edema é 
criado, é importante que haja o desenvolvimento da 
circulação linfática, para drená-lo. Essa drenagem é 
interessante pois antes de devolver o líquido para a 
circulação, ele é levado para ser filtrado em vasos 
sanguíneos, onde se deparam com importantes células da 
imunidade inata que estarão se diferenciando para 
combater o patógeno. Assim, pode haver nesse percurso 
a inflamação de vasos linfáticos ou linfangite e a 
inflamação dos linfonodos ou linfadenite. 
Recrutamento dos leucócitos: ​na inflamação aguda, são 
recrutados principalmente as células polimorfonucleares, 
das quais os neutrófilos fazem parte e macrófagos. 
Com a preparação propiciada pelas fases vasculares 
que antecederam, os leucócitos começam se 
marginalizar, seguindo uma trilha de quimiocinas 
(citocinas atraentes), e pela redução da velocidade do 
sangue que os propele. 
Após isso, neutrófilos começam um processo de 
rolamento, pois ao se aproximar do endotélio ativado, 
ele começa a se ligar com uma série de proteínas 
chamadas selectinas, que vão fazendo fracas ligações 
para que ele se mova pelo endotélio até chegar no ponto 
mais crítico da inflamação. 
Quando chegam no ápice da inflamação, os neutrófilos 
realizam uma ligação mais forte, dessa vez mediadas por 
proteínas chamadas integrinas, produzidas tanto por ele 
quanto pelo endotélio, e naquele ponto ele para. 
Ali ocorre a diapedese, em que o neutrófilo passa entre 
as células endoteliais e destrói a lâmina própria, 
passando então para o interstício ou tecido lesado. 
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Lá, então, as mesmas quimiocinas produzidas pelos 
macrófagos que incialmente o trouxeram na direção do 
endotélio, o guiam até que chegue na região onde estão 
os patógenos. Isso ocorre, a nível molecular, porque as 
quimiocinas se ligam com receptores metabotrópicos 
(acoplados à proteína G), que permitem a entrada de 
cálcio, que ativam filamentos de actina e miosina, os 
quais permitem contrações amebóides na direção onde 
houver maior gradiente de quimiocinas. 
 
Remoção dos agentes: ​quando chegam até os patógenos, 
os receptores dos fagócitos, como os receptores 
scavenger e de reconhecimento de padrões induzem o 
crescimento da membrana para formar ativamente uma 
vesícula fagocítica que engloba o microrganismo 
(fagossomo) no processo denominado de fagocitose. 
A fagocitose é facilitada pela opsonização por proteínas 
do complemento e, mais tardiamente, por 
Imunoglobulinas, em especial a IgG, já que os fagócitos 
possuem um tipo de receptor denominado de receptor 
para opsoninas, que é inespecífico e se liga na região FC 
de anticorpos ou em proteínas do complemento. Isso é 
importante pois patógenos como o ​Mycobacterium 
tuberculosis​, agente etiológico da tuberculose, podem 
possuir algum mecanismo que ocultem seus receptores 
plasmáticos e impeça, sua fagocitose. 
Dentro dos fagossomos, há a fusão com as enzimas 
ácidas dos lisossomos, com radicais livres das espécies 
reativas de oxigênio (produzidas intencionalmente pela 
respiração celular no processo denominado de explosão 
respiratória) e sua combinação com o óxido nítrico. 
Todas essas estruturas são importantes para atacar o 
microrganismo e destruí-lo. 
Essas ações se somam com a morte programada de 
neutrófilos, que são fagocitados por macrófagos, que dão 
continuidade ao processo gerando mais citocinas, ou 
então por situações de morte não programada, isso é, a 
NETose, que irá atrair ainda mais leucócitos para a 
região até que se consiga destruir todos os patógenos. 
Regulação da inflamação: ​nessa fase, há o controle das 
inflamações, algo que é importante para que ela siga seu 
curso e evite produzir efeitos nocivos, que são 
característicos da inflamação prolongada. Essa regulação 
é feita pelo desaparecimento dos mediadores 
inflamatórios, que possuem meia vida curta. Sem o 
estímulo indutor, há a morte das células que estão no 
tecido, que também possuem meia vida curta. Esse 
efeito é potencializado por citocinas anti-inflamatórias 
ou de parada, que são representadas pelo TGF- e 
IL-10. 
Regeneração ou Reparo: ​nesse momento há 3 resultados 
possíveis. O primeiro, e mais animador, corresponde à 
destruição completa dos microrganismos e controle da 
inflamação, nesse caso, ocorre a retirada dos restos por 
macrófagos e as células mortas são substituídas pelas 
stem-cells, que retomam a fisiologia e morfologia do 
local, isso é, ele é regenerado. O segundo, consiste na 
cura dos tecidos pela substituição por tecido conjuntivo 
fibroso, isso é, consiste na formação de uma cicatriz rica 
em fibrina, isso é, há um reparo. O último, e menos 
animador, consiste na não resolução da situação, com a 
cronificação do quadro, geralmente quando o patógeno é 
resistente, como no caso do ​Mycobacterium tuberculosis 
ou exposição prolongada ao agente lesivo. 
Fatores que interferem no reparo: ​o reparo pode ser 
atrapalhado por situações como o diabetes, mau estado 
nutricional, uso de glicocorticóides, presença de corpos 
estranhos, perfusão inadequada, por fatores mecânicos e 
também depende do tamanho da lesão a ser reparada. 
Anormalidades no reparo: ​a ferida pode ser reaberta 
(deiscência), geralmente por conta de processos 
infecciosos, gerar escavações (úlceras), quelóides ou 
cicatrizes hipertróficas e granulação exacerbada. 
Inflamações crônicas: ​todo o curso descrito acima define 
bem a inflamação aguda. Porém, na inflamação crônica, 
como não há uma adequada remoção de 
microrganismos, regulação da inflamação ou então 
reparo, ocorre o recrutamento de outros tipos celulares, 
como os linfócitos T, plasmócitos e células NK, além de 
que os macrófagos aparecem em grande quantidade, 
inclusive se diferenciando em células epitelióides. 
Assim, a inflamação crônica é um estado em que a 
inflamação, a injúria causada pelo agente lesivo e o 
reparo coexistem, de modoa exaurir o corpo e promover 
uma cicatrização defeituosa, gerando um tecido 
morfologicamente conhecido como granuloma, rico em 
fibroblastos, células epitelióides, macrófagos 
indiferenciados, linfócitos, plasmócitos e células NK, 
com uma área de necrose central. 
Esse tecido e suas repercussões é melhor estudado na 
patologia, ocupando papel central em várias doenças, 
como leishmaniose, esquistossomose, aterosclerose, 
tuberculose, além de doenças autoimunes como artrite, 
síndrome do intestino irritável e psoríase, que cada vez 
mais são tratadas com o controle de mediadores 
inflamatórios como a IL-1, através da administração de 
antagonistas da IL-1. 
 
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