Adenoma tóxico e bócio multinodular

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MANUSEIO DO BÓCIO UNI E MULTINODULAR TÓXICO
O bócio multinodular tóxico (BMNT) e o adenoma tóxico (AT) representam, depois da doença de Graves, as causas mais frequentes de hipertireoidismo.
O BMNT é uma complicação tardia comum do bócio multinodular atóxico, mas sua incidência exata é desconhecida. Geralmente, ocorre após os 50 anos de idade, com predominância no sexo feminino, em pacientes que mantiveram um bócio multinodular atóxico por muitos anos. A fisiopatologia é a mesma no bócio multinodular atóxico, porém os mecanismos para o desenvolvimento de autonomia e consequente hipertireoidismo ainda não estão bem esclarecidos. Mutações do receptor do TSH (TSHr) foram demonstradas.
BMNT é mais comum em áreas com carência de iodo na alimentação, nas quais pode corresponder a mais de 30% dos casos de hipertireoidismo.
O AT, que frequentemente corresponde ao bócio uninodular tóxico ou autônomo, pode se manifestar em qualquer idade, mas em geral acontece em uma faixa etária mais baixa do que a do BMNT, tipicamente na terceira ou quarta década de vida, com maior frequência no sexo feminino. As denominações AT ou doença de Plummer são também utilizadas como sinônimos do bócio nodular tóxico.
A doença caracteriza-se pela presença de hipertireoidismo resultante da produção excessiva de T3 e T4 por um ou, menos frequentemente, por mais nódulos tireoidianos, de modo autônomo, ou seja, independentemente do estímulo do TSH e do mecanismo de controle de feedback negativo tireoide-hipófise.
Para os estágios iniciais, em que se observam apenas níveis suprimidos de TSH, com T3 e T4 normais, caracterizando-se um hipertireoidismo subclínico, alguns utilizam a terminologia bócio nodular pré-tóxico. 
Raramente, um nódulo hiperfuncionante representa uma neoplasia maligna. A prevalência de câncer no BMNT foi estimada em 3%, porém, recentemente, tem-se estimado que 9% dos pacientes com BMNT podem ter carcinoma associado. Tal prevalência se aproxima dos 10% encontrados nos bócios multinodulares atóxicos. 
Diferentemente dos nódulos frios, as evidências para a etiologia do AT estão bem mais caracterizadas em estudos atuais, com a identificação de mutações do gene do TSHr em 70 a 80% dos casos. Essas mutações são geralmente constitutivas e provocam aumento de adenilciclase, sem aumento de inositol fosfato e diacilglicerol (DAG). 
Mutações da proteína G (subtipo Gs ou Gsp), especificamente nos Aas Arg 201 e Glu 227 (também estão mutados no gene RAS) produzem diminuição da glutamil transpeptidase (GTPase) da proteína G, o que resulta em moléculas ativas. Também são descritas mutações do gene RAS, que ativam uma proteinoquinase ativadora da mitogênese (MAPK). Entretanto, esse tipo de mutação é inespecífico para o AT, sendo comum no carcinoma folicular, nos adenomas foliculares e variantes foliculares do carcinoma papilífero.
Também foram descritas mutações P21, associadas a formas ativas do RAS e que se associam à aneuploidia.
Em aproximadamente 20 a 30% dos casos, a causa do AT é desconhecida. O AT faz parte de um grupo de síndromes que se originam da mesma fisiopatologia, ou seja, a ativação das vias do receptor de TSH de causa genética. Nesse grupo, encontram-se também o hipertireoidismo não autoimune familiar e o hipertireoidismo não autoimune esporádico. 
A diferença é que, no AT, essa ativação ocorre em um grupo de células de origem monoclonal; e nas outras duas síndromes, ocorre de maneira difusa.
O hipertireoidismo na síndrome de McCune-Albright ocorre por ativação da proteína GsA e também pode ser incluída na definição de hipertireoidismo genético. No entanto, nessa última síndrome, ela tem uma apresentação mais complexa e acomete múltiplos órgãos, com um mosaicismo somático e ocorrência de hipertireoidismo somente em um subgrupo de pacientes.
Fenotipicamente, o AT pode ou não ter cápsula, e o nódulo apresenta uma hiperativação funcional, com aumento da expressão do cotransportador de sódio-iodeto (NIS), aumento da captação de iodo e aspecto hipercaptante na cintilografia. Havendo boa suplementação de iodo na dieta, a tireotoxicose ocorre junto à supressão de TSH e resulta em quiescência do tecido tireoidiano remanescente.
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
A produção excessiva de hormônios tireoidianos em casos de BMNT geralmente é inferior à observada na DG. Por isso, as manifestações clínicas da tireotoxicose são menos evidentes. Nesse contexto, manifestações decorrentes de complicações cardíacas, como insuficiência cardíaca e arritmias, podem prevalecer sobre os sintomas de origem adrenérgica. Além disso, as concentrações séricas de T4 e T3 podem estar apenas discretamente elevadas, e um TSH suprimido pode ser a principal anormalidade.
Por fim, a captação do iodo radioativo (RAIU) nas 24 h encontra-se somente ligeiramente aumentada ou dentro da faixa normal.
A amenidade no quadro clínico de hipertireoidismo no BMNT é compatível com suas presumíveis origens patogênicas. 
As manifestações clínicas periféricas de um AT geralmente também são mais leves do que as da DG. Caracteristicamente, pacientes com BMNT e AT não apresentam oftalmopatia e dermopatia infiltrativas, típicas da DG.
Raramente o bócio nodular tóxico (BNT) pode ter como manifestação inicial uma paralisia periódica hipopotassêmica.
Recentemente, foi relatado o desenvolvimento de oftalmopatia de Graves após o TTO de um BNT com 131I. 
À palpação, existe um ou mais nódulos de consistência firme, mas com mobilidade preservada. Eventualmente, sobretudo em idosos com BMNT, o bócio torna-se mergulhante, e a glândula fica de difícil palpação, com apenas os limites superiores bem definidos. Mais raramente, a glândula não é palpável, e o paciente com hipertireoidismo tem o bócio localizado no mediastino. 
Dependendo de sua localização e volume, o nódulo (ou nódulos) pode causar disfagia, disfonia e, eventualmente, dispneia, em virtude da compressão de esôfago, laringe e traqueia.
Nódulos autônomos podem permanecer do mesmo tamanho, crescer, sofrer degeneração ou tornar-se gradativamente tóxicos. A maioria tende a permanecer sem alterações durante muito tempo.
No entanto, esporadicamente acontece crescimento rápido, por hemorragia espontânea e necrose central. Estas últimas podem proporcionar alívio espontâneo da tireotoxicose.
Maior probabilidade de um nódulo quente tornar-se tóxico é observada em indivíduos com lesões > 3 cm e nos mais idosos (idade > 60 anos).
Foi demonstrado que 20% dos nódulos quentes eutireóideos e com > 3 cm evoluirão com hipertireoidismo. Em contraste, tal evolução é rara em casos de nódulos < 2,5 cm.
A progressão para hipertireoidismo pode ser desencadeada por uma sobrecarga de iodo exógeno (terapia com amiodarona ou exames com contrastes iodados).
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
As alterações clássicas da função tireoidiana no BNT incluem supressão do TSH, com elevação do T4L e T3. Em alguns casos, o nódulo secreta primariamente mais T3 do que T4, o qual pode estar normal (toxicose por T3). 
Além disso, inicialmente, a única anormalidade pode ser níveis baixos do TSH, com T3 e T4L ainda normais, caracterizando o hipertireoidismo subclínico. A USG é útil para determinar as características do BMNT e do BNT, como número, características e tamanho do(s) nódulo(s). A confirmação diagnóstica do adenoma tóxico ocorre pela comprovação de nódulo hipercaptante (quente) à cintilografia com 131I, com supressão total ou parcial da atividade do restante da glândula. 
No bócio multinodular tóxico, a cintilografia mostra-se heterogênea, com hipercaptação confinada a um ou a poucos nódulos e hipocaptação no restante da glândula. 
O termo pré-Plummer ou adenoma pré-tóxico é empregado para os casos com apenas alterações cintilográficas típicas e supressão do TSH, e apresentam-se normais os níveis de T4L e T3. 
A avaliação da atividade funcional do nódulo pela cintilografia com pertecnetato de tecnécio (Tc) pode, eventualmente, sugerir um falso nódulo quente (que se mostrará frio com o 131I), por ser o Tc captado, mas não organificado, pelas células foliculares.
A PAAF denódulos autônomos é frequentemente duvidosa, quando não insatisfatória, apresentando em geral padrão de neoplasia folicular, com atipia nuclear e hipercelularidade, o que pode confundir o diagnóstico. 
A PAAF deve, assim, ser reservada para os casos em que haja nódulos hipofuncionantes associados, principalmente com suspeita de malignidade pela US. Nessa situação, a PAAF é muito útil para tomarmos a melhor decisão terapêutica.
TRATAMENTO
Os pacientes com BMNT ou AT devem ser tratados preferencialmente com radioiodoterapia ou cirurgia.
O tratamento a longo prazo com baixas doses de DAT pode, contudo, ser eventualmente considerado, especialmente em casos de BMNT em idosos.
Terapias alternativas com injeção de etanol ou ablação com radiofrequência podem ser indicadas em casos isolados.
Os pacientes que apresentam nódulo solitário autônomo, sem hipertireoidismo, podem ser apenas observados clinicamente, uma vez que nem todos irão evoluir para tireotoxicose.
Deve-se cogitar tratamento definitivo para pacientes com hipertireoidismo subclínico, cujo nódulo tenha diâmetro > 3 cm, a fim de evitar complicações cardíacas, especialmente em idosos.
Para os pacientes que se sentem esteticamente incomodados, mesmo sem hipertireoidismo, o tratamento definitivo pode também ser realizado.
A cada 4 a 6 meses, pode ser feita a observação clínica, bem como as dosagens de TSH e T4L, ao passo que a USG pode ser realizada anualmente para avaliação de alterações no volume e/ou aspecto do nódulo.
No caso do nódulo solitário tóxico, há poucas chances de cura clínica por necrose desse nódulo, e o tratamento definitivo deve ser instituído, seja cirúrgico, com 131I ou com injeção percutânea de etanol (PEI). 
As DAT e os betabloqueadores podem ser utilizados apenas para melhorar o quadro clínico antes do tratamento definitivo. 
As indicações para o uso das DAT são a maior rapidez em alcançar o eutireoidismo, a prevenção da exacerbação da tireotoxicose antes do tratamento com 131I ou da PEI e a diminuição das complicações perioperatórias. Os betabloqueadores também podem ser utilizados para controlar as manifestações de hiperatividade adrenérgica, como taquicardia e tremores de extremidades, e, caso opte-se pela cirurgia, deve ser mantido no perioperatório.
--> Cirurgia:
 A técnica cirúrgica para o tratamento do AT geralmente limita-se à lobectomia ou istmectomia. 
 As vantagens da cirurgia são a eliminação completa do(s) nódulo(s), a obtenção mais rápida do eutireoidismo com maior rapidez e a retirada de áreas com malignidade associada (excepcionalmente vistas). 
 Assim, a cirurgia está particularmente indicada para pacientes com bócios tóxicos volumosos ou quando há compressão de traqueia ou esôfago, principalmente nos mais jovens (< 18 anos). 
 As principais desvantagens são o risco cirúrgico e anestésico e o alto custo. 
 Quando são retirados todos os nódulos, a chance de recidiva do hipertireoidismo é minimizada, embora haja grande chance de desenvolvimento do hipotireoidismo a longo prazo.
 Para BMNT, a cirurgia propicia resolução do quadro de tireotoxicose em virtualmente todos os pacientes. Uma vez optando-se pela terapia cirúrgica no BMNT, a tireoidectomia total ou quase total é a técnica de escolha.
 As DAT devem ser mantidas até o dia da cirurgia e, então, suspensas. O betabloqueador, que deve ser mantido no perioperatório, pode ser retirado gradativamente após a cirurgia. 
 Reposição com L-tiroxina deve ser iniciada em casos de tireoidectomia total. Quatro a seis semanas após a tireoidectomia subtotal, deve-se avaliar o TSH sérico para o início precoce da reposição da levotiroxina para que não haja estímulo de TSH no tecido residual. Posteriormente recomenda-se um monitoramento bimestral até se alcançar o TSH-alvo, com posterior avaliação anual. 
--> Ablação com iodo radioativo (131I):
 Nos bócios nodulares autônomos, teoricamente, todas as células hiperfuncionantes captarão o iodo radioativo e serão destruídas a longo prazo, enquanto o tecido normal tireoidiano circundante não capta o 131I, já que o TSH está suprimido. No entanto, essa supressão nem sempre é completa e, assim, hipotireoidismo pode, não raramente, acontecer.
Para pacientes com AT, cerca de 75% dos casos estarão em eutireoidismo após 3 meses. Um grupo pode progredir para hipotireoidismo, e isso dependerá do grau de supressão do tecido não autônomo e da associação à presença de anticorpos antitireoidianos. Os pacientes com maior risco eram mais idosos e tinham menor grau de supressão do TSH. 
A dose de 131I é em geral mais elevada do que a utilizada para a DG. Entretanto, essa dose diminui no decorrer do tempo, pois estudos constataram que doses mais baixas podem ter igual eficácia na cura da doença e diminuem a chance de hipotireoidismo a longo prazo. 
Para o tratamento do BMNT e AT, o 131I deve ser administrado, preferencialmente em dose única, tanto com dose fixa (10 a 20 mCi) ou calculada com base no tamanho do nódulo ou bócio. 
Se o hipertireoidismo permanece após 6 meses, recomenda-se o retratamento com radioiodo. 
Betabloqueadores devem ser mantidos antes e após o procedimento para evitar possíveis complicações cardíacas decorrentes de uma potencial exacerbação da tireotoxicose pela terapia. Seu uso é mandatório em pacientes com > 60 anos e cardiopatas. 
O uso de DAT antes da radioiodoterapia pode ser considerado em pacientes idosos e com cardiopatias associadas para minimizar também tais complicações. Quando o paciente está utilizando DAT, o medicamento deve ser suspenso uns dias antes e reiniciado alguns dias após a dose. 
Convém atentar para o fato de que o paciente com TSH normal ou alto pode apresentar maior captação de 131I, porém tem um maior risco de hipotireoidismo, devido ao efeito no tecido remanescente não autônomo. 
Em geral, tem preferência o uso de metimazol, uma vez que o efeito radioprotetor do PTU parece ser bem mais prolongado.
Para o manejo do hipertireoidismo, o uso de TSH recombinante (com o intuito de aumentar a captação de iodo e otimizar a terapêutica) não está recomendado para pacientes com BMNT, devido ao risco elevado de exacerbação do hipertireoidismo.
O 131I tem como grande apelo o fato de ser um procedimento não invasivo (menos riscos), muito eficaz, bem tolerado e de menor custo. A maior vantagem da cirurgia é a reversão mais rápida do hipertireoidismo. 
Bócios muito volumosos, sintomas/sinais compressivos e suspeita de malignidade são os principais fatores que favorecem a indicação da cirurgia.
As principais desvantagens da terapia com 131I são a demora em se obter o eutireoidismo e a alta incidência de hipotireoidismo quando há autoimunidade associada ou quando eventualmente doses múltiplas ou elevadas são necessárias para se conseguir a cura da doença.
Positividade para anticorpos antitireoidianos e uso prévio de DAT foram os únicos fatores preditivos para a ocorrência de hipotireoidismo. 
--> Injeção percutânea de etanol e novas perspectivas terapêuticas:
 Vários estudos demonstram a PEI como uma alternativa efetiva para a cirurgia ou radioiodoterapia.
 Normalização da função tireoidiana ocorre em quase 100% dos pacientes com hipertireoidismo subclínico e em 52 a 80% dos pacientes com hipotireoidismo franco.
 Redução significativa (50 a 80%) do volume ocorre na maioria dos casos, com baixas taxas de recidiva. 
 A técnica consiste em injeção percutânea de etanol estéril após assepsia adequada, guiada por US com Doppler em tempo real. Não são necessárias anestesia nem sedação e, por isso, o paciente pode referir dor que se irradia para o pavilhão auricular e/ou mandíbula durante o procedimento, principalmente quando há extravasamento de álcool para fora do nódulo.
 Em casos raros, ocorre lesão do nervo laríngeo recorrente, com paralisia transitória de corda vocal, mas que, em geral, dura menos de 3 meses. São realizadas cerca de 4 a 8 sessões, com intervalo de dias a semanas. 
 A cura parcial ou completa deve ocorrer dentro de, no máximo, 3 meses. Caso contrário,o ciclo de injeções pode ser repetido. 
 Considera-se cura completa quando há normalização dos níveis séricos dos hormônios (TSH e frações livres de T4 e T3), associada à cintilografia normal e ausência de captação pela área antes ocupada pelo nódulo. 
 Na cura parcial, ainda se observa captação na região anteriormente ocupada pelo nódulo. 
 Mais recentemente, foi demonstrada a eficácia da PEI em casos de BNT que recidivaram após a cirurgia. 
 Na maioria dos estudos, redução significativa dos nódulos apenas aconteceu naqueles cujo volume inicial era < 30 mL. 
 As maiores vantagens da PEI são o baixo custo, a possibilidade de ser realizada em mulheres grávidas sem necessidade de anestesia e em pacientes que se recusam a usar iodo radioativo ou se submeter à cirurgia. 
 A principal desvantagem é a necessidade de múltiplas injeções que podem representar dor e tempo gasto excessivos para alguns pacientes. 
 Recentemente estudos confirmaram resultados satisfatórios da PEI mesmo em nódulos > 4 cm ou > 30 mL, associada ou não à radioiodoterapia. 
 Os efeitos colaterais, com exceção de dor, são relatados como infrequentes. Reações adicionais menos frequentes incluíram febre transitória de até 38°C, disfonia transitória e hematoma cervical. 
 Tireotoxicose autolimitada por lesão folicular pode eventualmente surgir. Em contraste, hipotireoidismo após PEI é bastante raro e provavelmente decorre de fenômenos autoimunes desencadeados. 
 Trombose da veia jugular e necrose de laringe são excepcionais. 
 Apesar de a PEI ser efetiva para lesões císticas, o sucesso terapêutico é menor em lesões sólidas ou com componente sólido > 50%.
 A ablação térmica percutânea com laser (PLA) é outra opção terapêutica em que o tecido nodular é submetido a uma energia luminosa potente, de maneira precisa e controlada. A destruição tecidual ocorre em função da absorção dessa energia, e as células continuam morrendo por até 72 h devido à isquemia associada à coagulação de microvasos. Nódulos elegíveis são os benignos, com comprometimento estético ou sinais compressivos em pacientes que tenham contraindicação à cirurgia ou que se recusem a realizá-la. Nódulos autônomos também são elegíveis para essa modalidade terapêutica. O procedimento é feito com sedação leve e anestesia local, em ambiente hospitalar. 
 As complicações mais comuns são: dor no procedimento, sangramento e transformação cística, sintomas vagais, tosse e disfonia.
 Elevação transitória dos hormônios tireoidianos e da tireoglobulina pode acontecer após a PLA (menos frequentes nos pacientes em uso de metimazol). PLA também foi empregada no manuseio de nódulos não funcionantes e possibilita alívio dos sintomas compressivos locais na grande maioria dos pacientes.
 A ablação por radiofrequência que inicialmente foi empregada para tumores hepáticos malignos recentemente passou a ser utilizada em nódulos tireoidianos. Trata-se de uma técnica minimamente invasiva, com resultados promissores e sem complicações maiores. Consiste na aplicação, por meio de eletrodos, de uma corrente elétrica alternante (que oscila entre 200 e 1.200 kHz) que interfere no fluxo de íons no tecido, gerando calor e dano imediato ao tecido tumoral.
 Pode ocorrer dano no tecido adjacente devido a lesão por condução térmica. O objetivo é manter a temperatura > 50°C no volume tumoral por 4 a 6 min. Até o presente momento, pode ser aplicado em nódulos benignos frios, com sintomas subjetivos ou estéticos, bem como em adenomas tóxicos. 
 Acompanhamento com 1, 3, 6 e 12 meses é recomendado para avaliar modificação no tamanho tumoral, na ecogenicidade e na vascularização. Não deve ser empregado quando o nódulo está muito próximo a estruturas vitais, bem como ao esôfago e nervo laríngeo recorrente. 
 A principal complicação é a dor local, que, na maioria dos casos, cede com analgésicos simples. 
 Alguns estudos confirmaram que o método é uma boa opção terapêutica e pode também ser aplicado a nódulos que sofreram redução incompleta após PEI. 
DEFINIÇÃO DA CONDUTA
--> Adenoma pré-tóxica:
 Nessa situação, enquadram-se os pacientes com nódulo autônomo, associado à supressão do TSH e níveis normais de T3 e T4L. 
 Como a maioria dos pacientes com APT não evolui para hipertireoidismo, o seguimento clínico prolongado, sem tratamento, é a melhor opção, exceto em pacientes idosos e cardiopatas. 
 Revisão anual, com dosagens hormonais e USG, deverá ser realizada. 
 A conduta deve ser individualizada, porém, de modo geral, pacientes jovens e com nódulos < 3 cm constituem o grupo de mais baixo risco. Diferentemente, pacientes idosos (> 60 anos) e/ou cardiopatas com nódulos > 3 cm são candidatos a um tratamento com radioiodo ou escleroterapia com etanol (PEI).
 Uma vez que a PEI praticamente não induz hipotireoidismo, parece ser a melhor alternativa quando o volume nodular não for muito grande.
--> Adenoma tóxico:
 Pacientes com AT laboratorialmente se caracterizam por supressão do TSH e elevação do T4L e T3. Nessa situação, a conduta deve ser individualizada entre a cirurgia e a radioiodoterapia. 
 A indicação maior da cirurgia são bócios mais volumosos ou que causem sintomas compressivos. 
 A PEI deve ficar reservada para os casos de contraindicação ou recusa para cirurgia ou radioiodoterapia. 
 Por fim, a ablação percutânea com laser (PLA) desponta como um procedimento terapêutico promissor.
VILLAR, L. Endocrinologia clínica. 5.ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2013. Capítulo 30.
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