TUTORIA - CASO 04 - CÂNCER PULMONAR

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Caso 04: 03 de Setembro a 10 de Setembro
O Sr. Emerson, 65 anos, vigia noturno há 40 anos, procurou a médica, Dra. Mércia, por estar sentindo-se fraco, sem disposição para o trabalho. Referiu emagrecimento de 12 Kg em dois meses, apesar de não ter reduzido a alimentação e sensação de dispneia aos esforços médios, como andar no plano. Refere que sempre teve tosse, mas nos últimos três meses ela está produtiva, purulenta, algumas vezes com hemoptise (pouca quantidade). Negou febre. Na última semana, após carregar sacolas no supermercado, teve dispneia e ficou com uma dor no ombro direito, de média intensidade. A dor irradia para a axila e escápula e o impede de realizar atividades com o braço direito. Interrogatório sistemático (IS): refere diarreia há um mês com dejeções em pequenas quantidades, oito vezes ao dia, com muco e sangue. AM: É hipertenso e vem em uso de besilato de anlodipino 5 mg ao dia. Nega alergias, internamentos, cirurgias ou transfusões sanguíneas. Relata que teve alguns episódios de pneumonia na infância; perdeu um irmão por uma infecção pulmonar longa, tratado por vários meses. Sempre fumou, desde os 9 anos de idade, ensinado pelo pai, e atualmente fuma vinte cigarros por dia há 20 anos, principalmente à noite para se manter acordado. Sedentário. Ao exame físico: paciente lúcido, orientado, levemente dispneico, emagrecido, com aparência de doença crônica, idade aparente maior do que a referida. Dados vitais: PA: 140 X 90 mmHg; PR: 87 bpm, rítmico, cheio; FR: 25 ipm; temp.: 37,4oC; Dados antropométricos: Estatura 1,66 m; Peso 46 Kg. Pele: pálida, com presença de algumas placas avermelhadas, descamativas, em tronco, braços, cotovelos e pernas. Gânglios palpáveis em região supraclavicular e axilar à direita, endurecidos, indolores, maiores de 1 cm, aderidos. Mucosas hipocrômicas ++/IV. TCSC: sem edema. Cabeça sem alterações de formato ou cicatrizes. Tórax: forma normal. AR: MV diminuído em ápice de pulmão direito com aumento do frêmito tóraco-vocal e macicez à percussão nesta região. ACV: Ictus no 5o EIE, LMC; BRNF em 2T, sem sopros. Abdome: Escavado, com dor à palpação de flanco direito, sem visceromegalia, com RHA normais. Extremidades: dedos com dilatações tipo baqueta de tambor. SN: notada atrofia de músculos da mão e braço direito.
OBJETIVOS INSTRUCIONAIS
· CENTRAL= Câncer de pulmão
· SECUNDÁRIO =
· Tabagismo e doenças associadas
· Síndromes paraneoplasicas associadas a CA de pulmão
· Tratamento da Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS)
· Sinais e sintomas mais comuns no câncer de pulmão (geral e de acordo com seu subtipo histológico)
· Síndromes paraneoplasicas que podem justificar os achados de exame físico apresentado pelo paciente
· O que é e como se manifesta a caquexia do paciente oncológico
· Abordagem básica do tratamento da HAS
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS SUGERIDAS
· Medicina interna (Harrison): Câncer de pulmão
· Tratado de psiquiatria: Fatores Psicológicos e Câncer (FATORES PSICOLÓGICOS QUE AFETAM CONDIÇÕES MÉDICAS)
· Fisiopatologia (Porth): Mecanismos da tosse
· Fisiologia (Guyton): Espirometria e mecânica ventilatória
· Imunologia (Abbas): Resposta imune a tumores
· Tratado de Infectologia (Veronesi): amebíase e colites
· Patologia (Hobbins e Bogliolo): Câncer de pulmão, tipos histológicos de neoplasias pulmonares, suas características, comportamentos e apresentações.
· Síndrome paraneoplásicas.
· Síndrome de Pancoast.
· Estagiamento tumoral
· Efeitos biológicos das substâncias presentes no cigarro.
· Genética (Thompson & Thompson Genética Médica): Genética e Genômica do Câncer
· Farmacologia (Goodman, Katzung): Antihipertensivos orais 
· Semiologia (Porto e pasta com vídeo-aulas “Exame Físico e Semiologia”): Semiologia do tórax e aparelho respiratório.
· Percussão pulmonar, frêmito tóraco-vocal, avaliação de dedos em baqueta de tambor e achados físicos da síndrome Claude-Bernard-Horner e tumores de Pancoast. 
· Lesões de pele na psoríase e desnutrição.
· Ciclo de Palestras: Câncer de pulmão - Prevenção é o melhor caminho (Hospital Israelita Albert Einstein): https://www.youtube.com/watch?v=lD-LNfWtmwU 
· Câncer de pulmão no Brasil: http://www.scielo.br/pdf/jbpneu/v44n1/pt_1806-3713-jbpneu-44-01-00055.pdf 
· Oncologia Clínica 2021 (FMUSP-RP) https://edisciplinas.usp.br/course/view.php?id=89558 
· Introdução a Biologia do Câncer https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/4320366/mod_resource/content/1/1-Aula%20Introduc%CC%A7a%CC%83o%20a%20Biologia%20do%20Ca%CC%82ncer%20RCB306.pdf 
· Neoplasias – Conceitos Gerais https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/5365911/mod_resource/content/1/Neoplasias%20conceitos%20gerais.pdf 
· Oncologia Clínica https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/5296302/mod_resource/content/6/TOPICO%201%20-%20Aula%20Prof%20Leandro%20M%20Colli.pdf 
· EMERGÊNCIAS ONCOLOGICAS https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/5105089/mod_resource/content/1/EMERGENCIAS%20ONCOLOGICAS.pdf 
· Hipertensão arterial - Tratamento farmacológico (abordagem básica incial) https://www.youtube.com/watch?v=eCS2tnZCbrs&t=495s
Caso 04 - Tutoria 12 – 4° Semestre
· Oncogênese 
Os cânceres são designados com base na sua origem: 
· Origem no tecido epitelial são carcinomas - as células de revestimento do intestino, brônquios, ou ductos mamários;
· Origem nos tecidos mesenquimais são sarcomas - o osso, músculo ou tecido conjuntivo, ou no tecido do sistema nervoso
· Derivados do tecido hematopoiético consistem nas leucemias, nos linfomas - disseminam por toda a medula óssea, sistema linfático e sangue periférico
Neoplasias benignas: quando crescem de forma desregulada, mas não invadem os tecidos.
Neoplasias malignas: crescimento desregulado e invasão tecidual 
Quase todos os cânceres se originam de uma única célula, porem para desenvolvimento do tumor são necessários acúmulos de várias mutações e essas mutações apresentam vantagens sobre as outras e isso contribui para aquisição de novas capacidades, que são necessárias porque para cada estágio da progressão tumoral surge novas barreiras impostas pelo organismo (como defesa do organismo, falta de oxigênio...). 
O acúmulo de mutações gênicas condutoras não ocorre em sincronia em todas as células do tumor. O tumor evolui e da origem a várias sublinhagens, cada uma carregando um conjunto de mutações e alterações epigenéticas que são diferentes, mas se sobrepõem em relação as outras. 
Os fatores de crescimento controlam o crescimento e a diferenciação das células normais e se ligam aos receptores na superfície celular. Os sinais gerados pelos receptores de membrana são transmitidos ao interior da célula por cascatas de sinalização envolvendo cinases, proteínas G e outras proteínas reguladoras. Por fim, esses sinais afetam a atividade dos fatores de transcrição no núcleo, regulando, assim, a expressão de genes cruciais à proliferação, à diferenciação e à morte celular. 
Então, os produtos de oncogenes atuam em etapas importantes para o processo da oncogênese, que inclui regulação do ciclo celular, proliferação celular, diferenciação e saída do ciclo celular, inibição do crescimento pelos contatos célulacélula e apoptose.
Existem quatro genes reguladores normais que são os principais alvos de mutações causadoras de câncer 
1. Proto-oncogenes promotores do crescimento: promovem a proliferação celular de maneira controlada
1. Oncogênese: é a forma do proto-oncogene mutado do tipo ganho de função, ou seja, é super expresso. Assim, proliferam de maneira descontrolada. Tem efeito dominante: basta a mutação de um alelo.
- São genes que são derivados de mutações no proto-oncogene e codificam oncoproteínas que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerígenas. Essas oncoproteínas possuem mutações que inativam elementos reguladores internos e, com isso, a sua atividade nas células não depende de sinais externos e o resultado disso vai ser a proliferação excessiva.
Existem vários mecanismos de mutações do proto-oncogêne
1. Mutação pontual única, levando a uma mudança de aminoácido que altera a função das proteínas – levandoa formação de uma proteína anormal
1. Mutações ou translocações que aumentam a expressão de um oncogene, 
1. Translocação cromossômica que produz um produto novo com propriedades oncogênicas, como uma proteína nova
1. Amplificação gênica levando a quantidades excessivas do produto gênico, como uma proteína
1. Genes supressores do tumor: impedem a formação do tumor. Quando mutados causam uma perda de função e com isso param de impedir a formação de tumor. A mutação vai causar remoção direta dos controles reguladores normais sobre o crescimento celular.
Esses genes codificam proteínas envolvidas em muitos aspectos da função celular, incluindo a manutenção do número e estrutura cromossômicos corretos, proteínas de reparo do DNA, proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular, proliferação celular ou inibição do contato,
Tem efeito recessivo: os dois alelos precisam estar mutados.
Os mecanismos de perda de função podem variar desde mutações de sentido trocado, sem sentido, ou de mudança de matriz de leitura, até deleções gênicas ou perda de uma parte ou mesmo um cromossomo inteiro
- O TP53, um gene supressor de tumor que regula a progressão do ciclo celular, o reparo de DNA, a senescência celular e a apoptose, é o gene que sofre mutação em cânceres humanos com mais frequência. O TP53 codifica a proteína p53.
Uma vez ativada, a p53 impede a transformação neoplásica por indução ou interrupção transitória do ciclo celular, senescência (interrupção permanente do ciclo celular), ou morte celular programada (apoptose).
A ativação da p53 normal, por agentes danificadores do DNA ou por hipóxia, leva à interrupção do ciclo celular em G1 e à indução do reparo do DNA. O reparo bem-sucedido do DNA permite que as células prossigam com o ciclo celular; se o reparo do DNA falhar, a p53 desencadeia a apoptose ou a senescência. Em células com perda ou mutações do gene da p53, danos no DNA não induzem à interrupção do ciclo celular ou ao reparo de DNA, e as células geneticamente danificadas proliferam, dando origem finalmente a neoplasias malignas.
- Interrupção transitória do ciclo celular induzida por p53: tem a ação da p21 que inibe complexos de CDK4/ciclina D, que impede a progressão de células da fase G1 para a fase S para reparar os danos do DNA. Se o reparo do dano no DNA for bem sucedido, os sinais responsáveis pela estabilização da p53 cessam e os níveis de p53 caem, liberando o bloqueio do ciclo celular. 
- Senescência induzida por p53. A senescência é um estado de interrupção permanente no ciclo celular. As células humanas tem um limite interno do número de divisão chamada senescência celular replicativa que depende do encurtamento progressivo dos telômeros. Células cancerosas evitam ou se sobrepõem a essa barreira de duas formas:
1. Mutação na via P53 que desarmam o controle do ponto de verificação – permite que a célula continue no ciclo celular mesmo depois do telômero perder quepe de proteção
1. Mantem a atividade da enzima telomerase para que os telômeros não encurtem ou perca o quepe de proteção
- Apoptose induzida por p53. A apoptose de células com danos irreversíveis no DNA é o mecanismo de proteção definitivo contra a transformação neoplásica.
Com a perda de função da p53, o dano no DNA segue sem ser reparado, as mutações se acumulam em oncogenes, o que leva a célula se transformar em maligna
1. Genes controladores: controlam o crescimento celular. Bloqueiam o desenvolvimento do tumor regulando a transição das células nos pontos de checagem no ciclo celular ou promovendo a morte celular programada. 
1. Genes de manutenção: envolvidos no reparo do DNA e na manutenção da integridade do genoma. Se são mutados e são do tipo perda de função, prejudica a capacidade da célula de reconhecer e reparar danos genéticos, acumulam mutações, favorecendo a formação do tumor.
CARACTERÍSTICAS TUMOR MALIGNO
As características fenotípicas comuns que são transmitidas para as células cancerígenas: todos os cânceres exibem oito alterações fundamentais na fisiologia celular, que são consideradas as marcas registradas do câncer
A ordem em que essas capacidades marcantes são adquiridas parece bastante variável e pode diferir de tumor para tumor. Os eventos que levam à aquisição dessas características podem variar amplamente, embora, em geral, os cânceres surjam como resultado de acúmulos de mutações de ganho de função em oncogenes e mutações de perda de função nos genes supressores de tumor
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento: Os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes (como Ras, Myc).
1. insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: Os tumores podem não responder a moléculas que inibem a proliferação de células normais, devido à inativação de genes supressores de tumores (como Rb, p53) que codificam componentes dessas vias inibitórias de crescimento.
As células neoplásicas perderam sua capacidade de responder a esses sinais normalmente presentes para interromper a proliferação quando ultrapassam o nicho normalmente ocupado pelo órgão de origem.
· Metabolismo celular alterado: As células tumorais são submetidas a uma mudança metabólica para a glicólise aeróbica (efeito Warburg), que permite a síntese de macromoléculas e organelas que são necessárias para o crescimento celular rápido
· Evasão da apoptose: Os tumores são resistentes à morte celular programada. inativação da p53, aumento dos membros da família Bcl-2 (antiapoptóticos). Essa anormalidade prolonga a sobrevivência dessas células e permite a expansão clonal.
· Potencial de replicação ilimitado (imortalidade): Os tumores possuem capacidade proliferativa irrestrita, uma propriedade similar às células-tronco que permite que as células tumorais evitem a senescência celular e a catástrofe mitótica.
Mais de 90% dos cânceres humanos expressam níveis altos de telomerase, que impedem o encurtamento crítico dos telômeros e permitem a proliferação celular inesgotável
· Angiogênese mantida (formação de novos vasos): As células tumorais, assim como as células normais, não são capazes de crescer sem um suprimento vascular para trazer nutrientes e oxigênio e remover os produtos do catabolismo. Cânceres em crescimento estimulam a neoangiogênese, durante a qual os vasos brotam a partir dos capilares previamente existentes
· Capacidade de invadir e metastatizar
- invasão: mobilidade celular e capacidade de mover-se através da matriz extracelular e em outros tecidos ou órgãos
- metástase: disseminação das células tumorais aos linfonodos ou aos tecidos distantes
· Capacidade de evadir da resposta imune do hospedeiro: inibição das funções normais das células dendríticas e/ou dos linfócitos T;
· Câncer de pulmão
· Conceito
É uma neoplasia maligna com origem no epitélio do trato respiratório inferior. 95% das neoplasias malignas pulmonares são classificadas como câncer de pulmão, e são subdivididas em 2 grupos: CPPC e CPCNP.
· Fatores de risco 
1. 
2. Tabagismo 
3. Toxinas ambientais 
4. Fibrose pulmonar
5. Fatores genéticos
6. Etilismo
7. Radioterapia
8. Infecções 
9. Aspectos dietéticos 
· Classificação (tipos de câncer)
· CPPC – Câncer Pulmonar de Pequenas Células
Mostra a associação mais forte com o tabagismo. Possui mutações de perda de função envolvendo o TP53 (75% a 90% dos tumores), RB (quase 100% dos tumores). são tumores altamente malignos. Podem surgir nos brônquios principais ou na periferia do pulmão. Não há fases pré-invasivas conhecidas. Esses são os tumores pulmonares mais agressivos, amplamente metastáticos.
Os carcinomas de pequenas células consistem em células pequenas com citoplasma escasso, bordas celulares mal definidas, cromatina nuclear finamente granular, nucléolos ausentes ou imperceptíveis e uma contagem mitótica alta. Tem presença de marcadores neuroendócrinos. Cânceres de pulmão, particularmente os carcinomas de pequenas células, podem causar síndromes paraneoplásicas.
· CPCNP – Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas 
1. Carcinoma espinocelular
Estãoaltamente associados com a exposição à fumaça do tabaco. Mostram a frequência mais alta de mutações TP53 entre todos os tipos histológicos de carcinoma pulmonar e possui a superexpressão da proteína p53 como marcador da mutação no TP53. A perda de expressão do gene supressor de tumor do retinoblastoma (RB) é identificada em 15% desse tipo de carcinoma. o carcinoma de células escamosas é caracterizado pela presença de queratinização e/ou pontes intercelulares.
- classificação em queratinizante, não queratinizante e basaloide,
2. Adenocarcinoma
É marcado por mutações com ganho de função oncogênicas envolvendo componentes das vias de sinalização dos receptores do fator de crescimento. É um tumor epitelial maligno invasivo com diferenciação glandular ou produção de mucina pelas células tumorais. Os adenocarcinomas crescem em vários padrões, incluindo acinar, lepídico, papilar, micropapilar, e sólido com produção de mucina. Em comparação com os carcinomas de células escamosas, as lesões em geral estão localizadas mais perifericamente e tendem a ser menores.
 - Adenocarcinomas in situ: adenocarcinomas solitários pequenos (≤ 3 cm) com crescimento lepídico puro (termo usado para descrever crescimento em camada única de células cuboidais atípicas que revestem as paredes alveolares) ou crescimento lepídico predominante com invasão ≤ 5 mm
- Adenocarcinomas invasivos: são agora classificados por seu padrão predominante: padrões lepídico, acinar, papilar e sólido. O subtipo lepídico predominante tem prognóstico favorável, o acinar e o papilar têm prognóstico intermediário, e o sólido predominante tem prognóstico precário.
Não se sabe qual a célula que dá origem ao câncer de pulmão. Mas, para o adenocarcinoma de pulmão, as evidências sugerem que células epiteliais de tipo II; para os carcinomas de células pequenas as células de origem neuroendócrina foram implicadas como precursoras
Para os adenocarcinomas:
Existe uma classe importante envolve as “mutações condutoras”, que são mutações que ocorrem em genes que codificam proteínas de sinalização que, quando mutadas, vão iniciar e manter as células tumorais.
Tem um grupo de mutações envolve o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que pertence à família ERBB de proto-oncogenes. Esses genes codificam receptores de superfícies celular que consistem em: um domínio extracelular (de fixação ao ligante), uma estrutura transmembrana e um domínio intracelular de tirosina-cinase. A fixação do ligante ao receptor vai levar a fosforilação da tirosina-cinase que inicia uma cascata de sinalização intracelular levando ao aumento da proliferação celular, angiogênese, redução de apoptose e metástase. Adenocarcinomas pulmonares podem surgir quando os tumores expressam EGFR mutante.
3. Carcinoma de células grandes 
É um tumor epitelial maligno indiferenciado. O carcinoma de grandes células é um diagnóstico de exclusão, já que não expressa os marcadores associados com o adenocarcinoma (TTF-1, napsina A) e o carcinoma de células escamosas (p63, p40).
· Manifestações clínicas
· Anorexia e Emagrecimento (sinais e sintomas inespecíficos)
· Tosse Causada por irritação e obstrução das vias respiratórias 
· Dispneia
· Sibilos 
· Dor no peito
1. Retroesternal, difusa, intermitente, mal localizada (tumor no mediastino)
2. Persistente, localizada (invasão da pleura)
· Hemoptise lesão provoca erosão dos vasos.
· Dor óssea metástases 
· Rouquidão secundária ao envolvimento do nervo laríngeo e dificuldade de deglutir pela compressão do esôfago em consequência do tumor mediastinal.
· Diagnostico
· Anamnese e Exame Físico detalhados
· Exames complementares 
1. RX de tórax
2. Broncoscopia
3. Exames citológicos do escarro ou lavados brônquicos
4. Biopsia dos tecidos pulmonares 
5. Biopsia de linfonodo 
6. TC, RM e USG localizar e avaliar as lesões e extensão da doença 
** os CPCNP são classificados de acordo com o tipo de célula e estagiados no sistema internacional TNM - é abreviatura de tumor (T), linfonodo (N) e metástase (M):
T. Indica o tamanho do tumor primário e até onde se disseminou.
N. Descreve se existe disseminação da doença para os linfonodos próximos.
M. Indica se existe presença de metástase em outras partes do corpo.
Números ou letras após o T, N e M mais altos significam que a doença está mais avançada. 
· Síndrome de Pancoast
(ou tumor do sulco superior) resultam do crescimento do tumor no ápice do pulmão, com acometimento do oitavo nervo cervical e dos dois primeiros nervos torácicos, e apresentam dor no ombro, que costuma se irradiar para a região da ulna no braço, frequentemente com destruição radiológica da primeira e da segunda costelas.
· Síndrome da veia cava superior 
É decorrente de obstrução vascular, extensões pericárdica e cardíaca com tamponamento resultante, arritmia ou insuficiência cardíaca, obstrução linfática com resultante derrame pleural e linfangite disseminada pelos pulmões com hipoxemia e dispneia.
A síndrome da veia cava superior é um conjunto de sintomas que se agravam conforme o aumento da pressão na veia cava superior e suas tributárias. O paciente sofre dispneia progressiva, ortopneia (dificuldade em respirar deitado – com o tempo so vai conseguir respirar em posição ereta) e tosse que se agravam em posição prona (barriga para baixo). Ocorre edema progressivo da face, pescoço e membros superiores e nota-se coloração cianótica que vai ser mais evidente no decúbito. Pode cursar também com dor precordial, disfagia, rouquidão, distensão das veias do pescoço, aparecimento de circulação colateral em parede torácica.
· Síndrome de Horner
Os tumores localizados na parte superior dos pulmões (Tumores de Pancoast) podem afetar determinados feixes nervosos da face, provocando um conjunto de sintomas, denominados síndrome de Horner. Vai ter paralisia do nervo simpático que cursa com: enoftalmia (quando os olhos ficam mais para fora da cavidade ocular), ptose, miose (pupilas contraídas) e anidrose (redução ou ausência da secreção de suor) do mesmo lado afetado
· Síndrome paraneoplásica
Grupo de distúrbios clínicos associados a doenças malignas que não estão diretamente relacionados com invasão direta do tumor ou metástase, pode preceder o diagnóstico de tumoração. Estão associadas a anormalidades endócrinas, articulares e neurológicas.
1. Hipercalcemia 
Associado ao carcinoma de células escamosas, é causada por metástase óssea e produção tumoral de PTH ou peptídeo relacionado ao PTH, se manifestam com efeitos circulatórios [sede, poliúria, desidratação, insuficiência renal], gastrointestinais [anorexia, náusea, vômito, dor abdominal e constipação], neurológicos [fadiga, astenia, confusão, letargia, irritabilidade, coma] e manifestações psiquiátricas [depressão, ansiedade, disfunção cognitiva].
2. Síndrome da secreção inadequada de ADH
É um estado de hiponatremia euvolêmico hipoomolar secundária a produção tumoral de ADH, associada ao carcinoma de pequenas células. Hiponatremia aguda < 48 horas [edema cerebral, estado mental alterado, convulsões, óbito] 
3. Síndrome de Cushing Ectópica
Produção desregulada de ACTH associada ao carcinoma de pequenas células. O ACTH estimula a produção adrenal de glicocorticoides, levando ao hipercortisolismo resultando em alcalose metabólica hipocalcemia, HAS secundária e hiperglicemia. Manifestam-se com deposição de gordura anormal e estrias violáceas. Análise do cortisol salivar, cortisol urinário. 
4. Osteoartropatia pulmonar hipertrófica OPH
Caracteriza-se pela produção anormal de tecidos cutâneos e ósseos nas regiões distais das extremidades, manifestando por baqueteamento dos dedos das mãos e dos pés, poliartrite simétrica e periostite dos ossos tubulares longos, devido aa superexpressão do fator de crescimento endotelial vascular.
5. Síndrome neurológica 
Secundárias a fenômenos autoimunes – os anticorpos onconeurais geradas contra o tumor atacam o SN.
6. Síndrome hematológica
São muitas vezes assintomáticas, sendo diagnosticadas no estagio final da doença, destacando-se por hipercoagulabilidade como tromboembolismovenoso, leucocitose, hipereosinofilia e trombocitose.
7. Síndrome dermatológica
Dermatomiosite = miopatia inflamatória que se manifesta por fraqueza muscular proximal e indolor, erupção cutânea com helitrópio, erupção cutânea eritematosa no rosto, pescoço, costas, peito, ombros. E Acantose nigricans = espessamento e hiperpigmentação. 
· Caquexia
Caquexia: perda progressiva de tecido adiposo e muscular, acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia, as quais são causadas pela liberação de fatores pelo tumor ou células de imunidade do hospedeiro
Vai ter também a produção de citocinas pró-inflamatórias produzidas pelo próprio tumor como o TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 e Interferon-gama. Essas substâncias inibem a diferenciação de miócitos e adipócitos e aumenta a resistência periférica a insulina o que leva a uma cascata de alterações metabólicas contribuindo para carcinogênese, manutenção do estado inflamatório e hipercatabolismo.
-- TNF-α causa anorexia, suprimindo centros de saciedade e a síntese de lipoproteína lípase, uma enzima que facilita a liberação de ácidos graxos pelas lipoproteínas, de modo a poderem ser utilizadas pelos tecidos
-- IL-1 age diretamente sobre centro de regulação do apetite do sistema nervoso central, induzindo saciedade, o que provoca uma menor ingestão de alimentos e de água
Vai estar associado ao catabolismo tecidual que estará elevado – a síntese de proteínas diminui e a degradação aumenta.
Esse estado de catabolismo persistente é comum nos estados avançados da doença. As células neoplásicas malignas usam a glicose como fonte de energia, e o aumento da captação está relacionado com o grau de malignidade, então a intensa proliferação celular gera uma maior demanda por energia. 
Com isso, o metabolismo dos carboidratos altera-se causando intolerância à glicose e resistência periférica à ação da insulina. O metabolismo de proteínas é alterado e resulta na depleção e atrofia do músculo esquelético e órgãos viscerais, e hipoalbuminemia (diminuição da síntese de proteínas no fígado). Já o metabolismo lipídico alterado se manifesta com a depleção de reserva de gordura e hiperlipidemia. A perda de gordura é responsável pela maior parte da perda de peso.
· Baqueteamento Digital
Estas alterações empurram a base da unha para cima, com consequente alteração do ângulo de implantação da unha e hipertrofia da extremidade dos dedos, que adquire o aspecto de uma “baqueta de tambor”. Pode acometer os dedos das mãos e dos pés.
Na extremidade dos dedos ocorre um edema intersticial linfo-plasmocitário. Tem vasodilatação e numerosas anastomoses arterio-venosas que são os responsáveis pelo aumento de fluxo sanguíneo periférico e um espessamento das paredes vasculares por tecido conjuntivo. 
- A teoria mais aceita para o desenvolvimento do HD envolve a presença de microtrombos plaquetários e megacariócitos (não fragmentados) na circulação periférica, que interage com as células endoteliais e vai ter liberação de fatores de crescimento vascular que poderá explicar os fenômenos de expansão tecidual, hiperplasia vascular, aumento do fluxo sanguíneo.
Em casos de neoplasia, por exemplo, sabe-se que o próprio tumor produz fatores de crescimento vascular favorecendo simultaneamente o seu crescimento e a instalação do baqueteamento digital.
Pesquisa:
• Ângulo de Lovibond, também chamado sinal do perfil: ângulo de implantação da unha na cutícula é menor ou igual a 160º, enquanto nos casos de HD é superior a 180º
• Sinal de Schamroth ou sinal da janela: as falanges distais de dedos similares de mãos opostas (indicador com indicador), quando encostadas dorsalmente, formam uma “janela” na base dos leitos ungueais, e no baqueteamento digital não tem essa janela, é fechado. 
Caracteriza-se por aumento do diâmetro das falanges distais e alterações das unhas. É classificado em cinco estágios: Grau I - aumento e flutuação do leito ungueal; Grau II - perda do ângulo natural de 15° entre a unha e a cutícula; Grau III - acentuação da convexidade do leito ungueal; Grau IV - aparência de baqueta da extremidade digital; e Grau V - aumento da extremidade com espessamento da falange distal e estriações longitudinais na unha
· Hipertensão
· Tabagismo X HAS
Os barorreceptores, que ficam no arco da aorta e seio carotídeo, tem função de manter a pressão arterial estável. Elevações súbitas da pressão arterial aumentam a atividade dos barorreceptores, os quais reflexamente inibem a atividade tônica simpática para os vasos e coração e isso vai retornar a pressão arterial normal.
Devido ao tabagismo, vai ter uma diminuição da sensibilidade dos barorreceptores e isso pode levar a ativação crônica do SN simpático causando aumento da pressão arterial, porque o reflexo vai estar diminuído e não vai ter o retorno da pressão normal. 
Além disso, a exposição à fumaça de cigarro prejudica a função de vasodilatação do endotélio nos grandes e pequenos vasos. O óxido nítrico (NO) é o principal responsável pela função vasodilatadora do endotélio, e o cigarro causa diminuição da biodisponibilidade de Óxido Nítrico (NO).
· Fármacos anti-hipertensivos 
As classes de anti-hipertensivos preferenciais para o uso em monoterapia ou combinação são: diurético tiazídico ou similar, bloqueador de canal de calcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores dos receptores de angiotensina e betabloqueadores (devem ser considerados em situações clínicas específicas como doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca e controle da FC).
Monoterapia: considerada para hipertensos estágio 1 de baixo risco e para muito idosos e/ou indivíduos frágeis. 
A combinação de fármacos: recomendada para hipertensos estágio 1 de moderado e alto risco e estágios 2 e 3, preferencialmente em comprimido único IECA, ou BRA, associado a DIU tiazídico ou similar ou BCC.
Em pacientes de alto risco não obesos, as combinações com BCC são as preferenciais
Quando não se atinge o controle da PA com combinação de dois fármacos, deve ser prescrita a combinação de três fármacos IECA, ou BRA, associado a DIU tiazídico ou similar e BCC; caso tenha o controle da PA, acrescentar espironolactona em seguida. 
· Diuréticos: 
Diminuição da absorção de sódio, que causa diminuição da absorção de agua e isso causa redução do volume sanguíneo que causa redução da redução da resistência vascular periférica (RVP).
Deve-se da preferência aos diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida) porque são mais suaves e com maior tempo de ação; e deixar os diuréticos de alça (furosemida e bumetanida) às condições clínicas com retenção de sódio e água, como a insuficiência renal.
Os DIU poupadores de potássio (espironolactona e amilorida) costumam ser utilizados em associação aos tiazídicos ou DIU de alça
· Bloqueadores de canal de cálcio (BCC)
Bloqueia os canais de cálcio na membrana das células musculares lisas das arteríolas, reduz a disponibilidade de cálcio no interior das células dificultando a contração muscular e, consequentemente, diminui a resistência vascular periférica por vasodilatação.
Os di-hidropiridínicos (anlodipino, nifedipino, felodipino, manidipino, levanlodipino, lercanidipino, lacidipino) exercem efeito vasodilatador predominante, com mínima interferência na FC e na função sistólica, sendo, por isso, mais frequentemente usados como medicamentos anti-hipertensivos.
· Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA)
Têm como ação principal a inibição da enzima conversora de angiotensina I, responsável pela transformação de angiotensina I em angiotensina II (que é vasoconstritora) e pela redução da degradação da bradicinina (vasodilatadora).
A tosse seca seu principal efeito colateral, devido a diminuição de bradicinina. 
- captopril, enalapril, 
· Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina II tipo 1 (BRA)
Os BRA antagonizam a ação da angiotensina II pelo bloqueio específico dos receptores AT1, responsáveis pelas ações próprias da angiotensina II (vasoconstrição, estímulo da proliferação celular e da liberação de aldosterona)
- losartana, valsartana,· Betabloqueadores (BB)
Promovem a diminuição inicial do débito cardíaco e da secreção de renina, com a readaptação dos barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas.
1. não seletivos – bloqueiam tanto os receptores adrenérgicos beta-1, encontrados principalmente no miocárdio, quanto os beta-2, encontrados no músculo liso, nos pulmões, nos vasos sanguíneos e em outros órgãos (propranolol, nadolol e pindolol)
1. cardiosseletivos – bloqueiam preferencialmente os receptores beta-1 adrenérgicos (atenolol, metoprolol, bisoprolol e nebivolol, que é o mais cardiosseletivo); 
1. com ação vasodilatadora – manifesta-se por antagonismo ao receptor alfa-1 periférico (carvedilol) e por produção de óxido nítrico (nebivolol).
Os BB são contraindicados em pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus.