Reações adversas a medicamentos ram

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Reações adversas a medicamentos – ram 
Manoel neto
introdução
Após o procedimento de anamnese farmacêutica, é importante detectar, diagnosticar, tratar, se for o caso, e prevenir possíveis RAM;
A administração de um medicamento, além dos efeitos terapêuticos úteis, podem ser observados certos efeitos indesejados em algumas pessoas; podendo ser leves ou levar a morte;
Estudos epidemiológicos de RAM ajudam na avaliação, calculando a taxa de reações a cada droga individualmente, e na caracterização de determinantes dos efeitos adversos;
Estudos mostram que pacientes recebem em média dez diferentes drogas durante cada hospitalização. 
Quanto mais drogas o paciente recebe, maior a possibilidade de haver uma RAM;
introdução
O uso de mais de seis drogas diferentes gera uma probabilidade ocorrência de reações adversas de até 5%, se mais de 15 drogas, a probabilidade aumenta para 40%;
A análise de pacientes ambulatoriais tem revelado reações adversas em 20%;
A probabilidade de uma doença ser induzida por uma droga é muito grande;
Dos pacientes admitidos em um hospital na clínica médica e na pediatria, aqueles internados por doenças causadas por medicamentos variam de 2 a 5%;
A proporção caso/fatalidade em pacientes internados varia de 2 a 12%;
Além disso, algumas anomalias fetais e neonatais devem-se ao uso de medicamentos durante a gravidez e o parto;
introdução
Um pequeno grupo das drogas mais utilizadas é responsável por um número desproporcional de reações;
Aspirina® e outros analgésicos, digoxina, anticoagulantes, diuréticos, antimicrobianos, esteroides, antineoplásicos e hipoglicemiantes orais são responsáveis por 90% das reações, embora as drogas envolvidas difiram entre pacientes hospitalizados e ambulatoriais;
Estima-se que o custo da morbidade e da mortalidade relacionadas a drogas no paciente ambulatorial atinja a faixa de US$ 30 bilhões a US$ 130 bilhões por ano nos EUA;
Definições - OMS
Reações adversas a medicamentos são acontecimentos nocivos e não intencionais que aparecem com o uso de um medicamento a doses recomendadas normalmente para a profilaxia, o diagnóstico e o tratamento de uma enfermidade;
Não se devem considerar RAM os efeitos adversos que aparecem depois de doses maiores que as habituais (acidentais ou intencionais);
Podem-se classificar as RAM como dependentes do paciente (previsíveis e imprevisíveis) e dependentes do medicamento. 
As RAM dependentes do paciente são previsíveis apresentam como fatores de risco idade, sexo, patologia associada e polifarmácia. 
Definições - OMS
As RAM são mais frequentes nas pessoas idosas. Nesta faixa etária, os processos patológicos são mais graves;
Modificação na farmacocinética (absorção, distribuição e biotransformação);
A produção de suco gástrico está diminuída, o esvaziamento gástrico é mais lento e a irrigação intestinal está diminuída – redução na absorção; 
O teor de água total e percentual é menor e o teor de tecido adiposo total é maior, o que leva os medicamentos lipossolúveis a depositarem-se nestes locais, prolongando o tempo de ação;
Menor quantidade de proteínas plasmáticas, aumentando a porção livre da droga (biotransformação); 
Diminuição da irrigação renal, filtração glomerular e secreção tubular ativa e passiva (eliminação).
Definições - OMS
No caso de recém-nascidos, o sistema enzimático não tem maturação, ocasionando aumento de toxicidade de substâncias que se inativam por hidroxilação, desaminação e sulfonação;
A barreira hematoencefálica possui maior permeabilidade, tornando o sistema nervoso central mais sensível à ação de drogas;
 O desenvolvimento renal ainda não está completo e, por isso, a filtração é de cerca de 30% da que ocorre no adulto, além de não existir secreção tubular;
Definições - OMS
Estudos indicam que as mulheres são mais suscetíveis ao aparecimento de RAM. Isso pode estar relacionado com a taxa de estradiol, que interfere no metabolismo de várias drogas;
A existência de patologias anteriores à doença atual pode modificar a resposta aos medicamentos. Por exemplo, pacientes com osteoporose que recebam corticoides podem ter o quadro piorado por inibição de absorção de cálcio e da formação óssea; 
Além disso, o uso simultâneo de vários medicamentos (chamado de polifarmácia) aumenta o risco de RAM em progressão geométrica;
As RAM imprevisíveis são assim denominadas porque somente se descobre a forma de reação do organismo ao medicamento quando ele é administrado.
Intolerância
“Caracteriza-se quando o efeito farmacológico do medicamento apresenta-se com doses inferiores às utilizadas normalmente. Isso indica que as doses habituais produzem efeitos equivalentes às doses excessivas.”
Alergia
Essas RAM são mediadas pelo sistema imunológico;
É o resultado da sensibilização prévia a um determinado medicamento ou a outra substância de estrutura semelhante;
As reações cutâneas compreendem desde a erupção até a dermatite esfoliativa intensa;
As reações dos vasos sanguíneos vão desde a urticária aguda e angiodema até artrite severa; 
Outras respostas alérgicas que podem ser a rinite, a asma e inclusive o choque anafilático.
Idiossincrasia
É uma RAM que corresponde a um efeito distinto daquele que o medicamento ocasiona geralmente;
 Não tem relação com a dose administrada e não requer sensibilização prévia;
Em alguns casos ela é determinada geneticamente;
As RAM dependentes dos medicamentos são divididas em dependentes do efeito farmacológico, do efeito tóxico e de interação medicamentosa;
Muitos medicamentos possuem mais de um efeito farmacológico, porém, de forma geral, somente um deles é indicado como objetivo primário do tratamento e quase todos os demais são considerados efeitos secundários ou indesejáveis dessa droga para essa indicação terapêutica;
Idiossincrasia
A RAM pode esta relacionada a um efeito farmacológico principal ou a um efeito secundário;
Quando ao efeito farmacológico principal, é impossível evitá-la totalmente. Exemplo: bloqueadores beta-adrenérgicos reduzem o volume minuto cardíaco e o fluxo de sangue nas extremidades. Nos dias frios, esse efeito produz mãos e pés frios e nas mulheres pode ocasionar isquemia e cianose nas extremidades, nas orelhas e no nariz;
Quando a RAM se deve a um efeito secundário da droga, muitas vezes é possível evitar, tratar ou minorar seus efeitos. Por exemplo, a imipramina é utilizada como antidepressivo, porém, além dessa ação, possui propriedades anticolinérgicas que provocam secura da boca, dificuldade na micção e visão turva. Esses sintomas aparecem rapidamente, ao passo que o efeito antidepressivo demora vários dias até tornar-se evidente.
Idiossincrasia
a RAM é produzida por uma ação indireta, como no caso de antibióticos de amplo espectro, que podem modificar a flora intestinal e provocar diarreia;
Certos medicamentos ou os produtos do seu metabolismo podem produzir lesões nos tecidos;
A capacidade destes de regenerar-se determina, em grande parte, a reversibilidade do efeito;
Podem-se classificar os efeitos tóxicos pelo seu modo de ação em locais e sistêmicos;
São locais os produzidos na zona do primeiro contato entre o sistema biológico e o medicamento.
ALGUNS TIPOS DE TOXICIDADE SISTÊMICA
Toxicidade hepática
O fígado é sensível à ação tóxica dos medicamentos por dois motivos:
Medicamentos administrados por via oral passam obrigatoriamente pelo fígado antes de chegar à circulação geral;
É o lugar principal do metabolismo, pode originar produtos intermediários reativos capazes de lesioná-lo; Por exemplo, a superdosagem aguda de paracetamol pode produzir necrose hepática, potencialmente fatal.
Atribui-se a hepatotoxicidade do paracetamol a um metabólito do medicamento capaz de formar uniões covalentes com os constituintes celulares.
ALGUNS TIPOS DE TOXICIDADE SISTÊMICA
Toxicidade renal
O rim é menos afetado pelos efeitos tóxicos dos medicamentos, já que estes são excretados normalmente na forma de metabólitos inativos, mas sem dúvida existem drogas nefrotóxicas; 
Por exemplo, o uso prolongado e simultâneo de doses elevadasde paracetamol e de um salicilato pode originar uma nefropatia grave.
ALGUNS TIPOS DE TOXICIDADE SISTÊMICA
Toxicidade hematológica
Muitos medicamentos podem produzir diversas alterações hematológicas;
Por exemplo, os anti-inflamatórios derivados da pirazolona podem produzir anemia aplástica e agranulocitose.
ALGUNS TIPOS DE TOXICIDADE SISTÊMICA
Toxicidade neurológica
Muitos medicamentos tóxicos em outras partes do organismo também podem afetar o sistema nervoso;
Por exemplo, a intoxicação digitálica pode produzir delírio e alucinações;
Os efeitos tóxicos locais e sistêmicos não são excludentes;
A resposta farmacológica a um medicamento pode ser modificada por ação de outros medicamentos, alimentos ou substâncias tóxicas. 
Por exemplo, a administração de alguns anti-inflamatórios não esteroidais a pacientes sub metidos ao tratamento com anticoagulantes orais pode aumentar o risco de hemorragia. Este efeito é produzido, entre outros motivos, pelo deslocamento dos anticoagulantes de sua união às proteínas plasmáticas, aumentando a fração livre do medicamento ativo.
CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO DAS RAM
Gravidade
	As RAM podem ser de distintas gravidades e classificam-se em:
RAM letal: causa a morte do paciente.
RAM grave: implica o risco de morte ou invalidez permanente ou de duração maior que um dia. Requer a interrupção da administração do medicamento e a consequente administração de um tratamento específico para a RAM provocada;
RAM de gravidade moderada: causa invalidez transitória (menos de um dia) ou requer tratamento para conter a evolução. Não é necessário interromper a administração do medicamento;
RAM leve: não produz invalidez, não requer tratamento, não interrompe a administração.
CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO DAS RAM
Comprovação
Quando se deseja individualizar um medicamento como causador da RAM, pode-se estabelecer a seguinte classificação:
RAM comprovada: aparece após a administração do medicamento, desaparece após a suspensão e volta a aparecer quando se retoma a administração do mesmo medicamento. Nos casos em que a RAM for grave, não é aconselhável uma nova administração;
RAM provável: aparece após a administração do medicamento, desaparece após a suspensão e não se efetua na readministração;
RAM possível: além da administração do medicamento, existem outras circunstâncias que podem explicar o aparecimento do efeito adverso com probabilidade similar;
RAM duvidosa: existe outra circunstância mais provável que a administração do medicamento.
ETIOLOGIA
A maior parte das RAM pode ser prevenida e estudos recentes com a utilização de um sistema de análise sugerem que o sistema que mais falha está associado a falhas na disseminação de conhecimentos sobre drogas, sua prescrição e sua administração;
A maioria das reações adversas pode ser classificada em dois grupos:
Um exagero na ação farmacológica prevista para a droga;
Efeitos tóxicos não relacionados com a ação farmacológica da droga;
 Os efeitos tardios frequentemente são imprevisíveis e graves e nem sempre seu mecanismo é elucidado;
Alguns mecanismos não relacionados à ação primária da droga incluem a citotoxicidade direta, iniciação de respostas imunes anormais e perturbação de processos metabólicos em indivíduos com defeitos enzimáticos genéticos.
ETIOLOGIATOXICIDADE NÃO RELACIONADA À ATIVIDADE FARMACOLÓGICA PRIMÁRIA DA DROGA
Reações citotóxicas
A compreensão das “reações idiossincrásicas” tem aumentado o reconhecimento de que elas ocorrem por ligação irreversível da droga ou de seus metabólitos a macromoléculas teciduais por ligação covalente;
Um exemplo deste tipo de reação é a hepatotoxicidade associada à isoniazida. Essa droga é metabolizada principalmente por acetilação à acetilisoniazida, que é hidrolisada a acetil-hidrazina;
Esse mecanismo realizado pelas oxidases de função mista do fígado libera metabólitos reativos que se ligam a macromoléculas hepáticas, causando necrose hepática;
A administração conjunta de drogas que aumentam a atividade dessas oxidases, como o fenobarbital ou rifampicina juntamente com isoniazida, resulta na produção anormal de metabólitos reativos, aumentando o risco de dano hepático.
ETIOLOGIATOXICIDADE NÃO RELACIONADA À ATIVIDADE FARMACOLÓGICA PRIMÁRIA DA DROGA
Mecanismos imunológicos
A maioria dos agentes farmacológicos é imunogênica pobre por serem moléculas pequenas e de peso molecular inferior a 2.000;
Estimulação da síntese de anticorpos ou sensibilização de linfócitos por uma droga ou seu metabólito usualmente requerem uma ativação in vivo e uma ligação covalente a uma proteína, carboidrato ou ácido nucleico;
Exemplos:
1. anemia hemolítica induzida por penicilina;
2. hidralazina e procainamida alteram o material genético das células e ocasionam o lúpus eritematoso;
3. alfametildopa estimula a formação de anticorpos contra os eritrócitos.
TOXICIDADE ASSOCIADA A DEFEITOS ENZIMÁTICOS
DETERMINADOS GENETICAMENTE
“Pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase desenvolvem anemia hemolítica em resposta à primaquina e a outras drogas que não causam esse efeito em pacientes normais.”
TOXICIDADE ASSOCIADA A DEFEITOS ENZIMÁTICOS
DETERMINADOS GENETICAMENTE
DIAGNÓSTICO
As manifestações de doenças induzidas por drogas frequentemente se assemelham a outras doenças e um determinado número de manifestações pode ser produzido por drogas diferentes;
O reconhecimento do papel de uma droga ou drogas em uma enfermidade depende de avaliação das possíveis reações adversas a medicamentos em qualquer doença, identificando a relação temporal entre administração da droga e desenvolvimento da enfermidade e em familiaridade com as manifestações comuns das drogas;
Foram descritas muitas associações entre drogas em particular e reações específicas, mas sempre há uma “primeira vez” para uma nova associação, de modo que qualquer droga deveria ser suspeita de causar um efeito adverso se a colocação clínica for apropriada;
TOXICIDADE ASSOCIADA A DEFEITOS ENZIMÁTICOS
DETERMINADOS GENETICAMENTE
DIAGNÓSTICO
A enfermidade relacionada com drogas é frequentemente mais fácil de ser reconhecida do que uma enfermidade atribuível a mecanismos imunes ou outros;
Por exemplo, efeitos colaterais como arritmias cardíacas em pacientes que recebem digitálicos, hipoglicemia em pacientes que recebem insulina e hemorragias em pacientes que recebem anticoagulantes são relacionados mais prontamente com uma droga específica do que sintomas como febre ou erupção cutânea, que podem ser causados por muitas drogas ou outros fatores.
Uma vez que se suspeita de uma reação adversa, descontinua-se o uso da droga suspeita e observa-se o desaparecimento da reação; presumivelmente, comprova-se uma enfermidade droga-induzida;
TOXICIDADE ASSOCIADA A DEFEITOS ENZIMÁTICOS
DETERMINADOS GENETICAMENTE
DIAGNÓSTICO
Pode-se buscar a confirmação da evidência reintroduzindo cautelosamente a droga e observando se a reação reaparece. Porém, isso só deve ser feito se a confirmação for útil na administração futura do paciente e se a tentativa não requer um risco impróprio; 
Existem reações adversas concentração-dependentes que podem desaparecer ao baixar a dosagem e reaparecer ao elevá-la;
Quando a reação é do tipo alérgica, a readministração da droga pode ser perigosa, dado o risco de desenvolvimento de um choque anafilático;
Se o paciente está recebendo muitas drogas quando se suspeita de uma reação adversa, normalmente podem ser identificadas as mais prováveis de serem as responsáveis. Todas as drogas podem ser descontinuadas imediatamente ou, se isso não for prático, elas devem ser interrompidas uma de cada vez, iniciando por aquela mais suspeita e verificando se o paciente melhora.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS NO IDOSO
Os idosos são aqueles que apresentam a maior gama de patologias e recebem o maior número de medicamentos quando comparados a outros grupos de pacientes;
O maior número de reações adversas ocorre nesta faixa etária;
É importante ressaltar que, no idoso, qualquer sinal ou sintoma novo que apareça no paciente pode ser o reflexode uma reação adversa a algum medicamento que esteja utilizando;
O risco de um idoso sofrer uma reação adversa é maior do que o de um jovem que receba o mesmo tratamento medicamentoso e tenha a mesma patologia.
REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS NO IDOSO
Pesquisas indicam que, nos EUA, os idosos reportam pelo menos uma reação adversa no período de um ano;
 A incidência maior aparece em idosos internados;
Embora se acredite que o idoso seja mais sensível do que os jovens, isso não é verdadeiro para todas as drogas;
Por exemplo, uma consistente diminuição da sensibilidade a drogas que agem nos receptores beta-adrenérgicos tem sido demonstrada no idoso;
As consequências dos efeitos adversos de drogas podem diferir no idoso por causa do aparecimento de várias doenças. 
Por exemplo, o uso de benzodiazepínicos de meia-vida longa está associado à ocorrência de fraturas de joelho em pacientes idosos; Quando prescrito deve-se considerar que a função renal destes está provavelmente comprometida.