Características das Neoplasias

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Neoplasias 1
Neoplasias
Tags neoplasia
Neoplasias
Características fundamentais e compartilhadas dos 
cânceres
câncer é uma desordem genética ou epigenética
causada por mutações do DNA ou adquiridas espontaneamente ou 
induzidas por agressões do ambiente
alterações genéticas são hereditárias
alterações estão sujeitas à seleção darwiniana → vantagens de crescimento 
ou sobrevivência → domínio na população
tendo papel na progressão e recorrência dos cânceres
vantagens seletivas são conferidas a uma única célula → tumores são 
clonais
características do câncer
autossuficiência nos sinais de crescimento → autônomo e não regulado por 
indícios fisiológicos
ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam as 
proliferações celulares não neoplásicas
evasão da morte celular (apoptose)
potencial replicativo ilimitado
desenvolvimento da angiogênese 
capacidade de invadir tecidos locais e metastatisar
reprogramação das vias metabólicas → glicólise aeróbica
capacidade de escapar do sistema imune
Neoplasias 2
NOMENCLATURA
Neoplasia
“novo crescimento”
células neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar, 
aparentemente “desatentas” às influências regulatórias que controlam o 
crescimento celular normal
com certo grau de autonomia e tendência a aumentar de tamanho 
independentemente de seu ambiente local
autonomia não absolutamente completa, pois algumas requerem 
suporte endócrino
categorias benigna e maligna
baseia-se no julgamento do comportamento clínico potencial de um 
tumor
Tumor benigno
permanecerá localizado
tratável com a remoção 
cirúrgica
geralmente o paciente 
sobrevive
Tumores malignos
cânceres
latim “caranguejo”
aderem a qualquer parte 
pode invadir e destruir 
estruturas adjacentes e 
disseminar-se para locais 
distantes (metástases) 
Todos os tumores: dois componentes básicos
1. parênquima
constituído por células neoplásicas ou transformadas
determina principalmente o seu comportamento biológico
2. estroma
constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células 
inflamatórias
crucial para o crescimento da neoplasia
Neoplasias 3
suprimento sanguíneo e suporte às células parenquimatosas
células estromais e as neoplásicas mantêm uma “conversação” em mão 
dupla que influencia o crescimento do tumor.
Tumores Benignos
sufixo -oma ao tipo celular do qual eles surgem
tecido fibroso é um fibroma
cartilaginoso é um condroma
tumores epiteliais benignos
adenoma: derivadas de glândulas 
papiloma: produzem frondes macroscópicas semelhantes a dedos 
pólipo: é uma massa que se projeta acima de uma superfície 
mucosa
Tumores Malignos
tumor mostra pouca ou nenhuma diferenciação: carcinoma mal diferenciado 
ou indiferenciado
sarcoma: tecidos mesenquimais sólidos 
tecido fibroso é um fibrossarcoma
condrócitos é um condrossarcoma
leucemias ou linfomas: células mesenquimais sanguíneas 
carcinomas: neoplasias malignas das células epiteliais 
adenocarcinomas: padrão glandular
carcinomas de células escamosas: células escamosas 
tumores mistos 
células tumorais sofrem diferenciação divergente
também chamado de adenoma pleomórfico
glândula salivar
componentes epiteliais dispersos pelo estroma fibromixoide, 
algumas vezes ancorando ilhas de cartilagem ou osso
derivam de células epiteliais ou mioepiteliais
Neoplasias 4
fibroadenoma da mama
mistura de elementos ductais proliferativos (adenoma) incrustados 
em um tecido fibroso frouxo (fibroma
somente o componente fibroso seja neoplásico
Teratoma
tipo especial de tumor misto
contém células maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos 
representativos de mais de uma camada de células germinativas
originam-se de células germinativas totipotentes
têm capacidade de se diferenciar em quaisquer tipos celulares no 
corpo adulto
simulam porções de osso, epitélio, músculo, gordura, nervo e outros 
tecidos
Casos de terminologia confusa
inconsistências
linfoma, mesotelioma, melanoma e seminoma → neoplasias malignas
Hamartoma
Neoplasias 5
considerados malformações desenvolvimentares, não é neoplasia
de tecido desorganizado nativo de um local específico
exemplos:
massa de células hepáticas maduras, mas desorganizadas, vasos 
sanguíneos, ductos biliares dentro do fígado 
um nódulo no pulmão contendo ilhas de cartilagem, brônquios e 
vasos sanguíneos. 
Coristoma
anomalia congênita que consiste em um resto heterotópico de células
não é neoplasia
ex: tecido pancreático normalmente organizado pode ser encontrado na 
submucosa do estômago, duodeno ou intestino 
Neoplasias 6
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E 
MALIGNAS
quatro características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores 
benignos e malignos
diferenciação e anaplasia
velocidade de crescimento
invasão local
metástase
Diferenciação e Anaplasia
características observadas apenas em células parenquimatosas
DIFERENCIAÇÃO:
extensão em que se assemelham aos seus antepassados normais
Neoplasias benignas
bem diferenciadas
Neoplasias malignas
ampla gama de diferenciação celulares parenquimatosas
das bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas
estroma que contém o suprimento sanguíneo é crucial para o crescimento 
de tumores, mas não ajuda na separação dos tumores benignos dos 
malignos
quantidade de tecido conjuntivo estromal determina a consistência da 
neoplasia
ANAPLASIA:
falta de diferenciação
característica de malignidade
células anaplásicas
acentuado pleomorfismo: variação de tamanho e forma
núcleos extremamente hipercromáticos (coloração escura) e grandes
Neoplasias 7
aumento da proporção nuclear para a citoplasmática
células gigantes
um núcleo enorme ou vários núcleos
núcleos anaplásicos
têm tamanho e forma bizarros
cromatina é grosseira e grumosa
nucléolos podem ter tamanho surpreendente
as mitoses com frequência são numerosas e distintamente atípicas
figuras mitóticas tripolares ou quadripolares
falham em desenvolver padrões reconhecíveis de orientação para um 
outro padrão (perdem a polaridade normal)
perda total de estruturas comunais, como glândulas ou arquitetura 
escamosa estratificada
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Quanto mais diferenciada é a célula tumoral
mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas 
contrapartes normais.
quanto mais depressa crescer e mais anaplásico for um tumor, menos 
probabilidade haverá de que tenha atividade funcional especializada
DISPLASIA:
proliferação desordenada, mas não neoplásica
perda de uniformidade de células individuais e em sua orientação arquitetural
quando as alterações displásicas envolvem toda a espessura do epitélio → 
carcinoma in situ → estádio pré-invasivo de câncer
regridem completamente quando as causas incitantes são removidas
Taxa de Crescimento
tumores benignos
crescem lentamente
leiomiomas
tumores benignos da musculatura lisa
do útero é influenciada pelos níveis circulantes de estrógenos
Neoplasias 9
aumentar rapidamente de tamanho durante a gravidez e então cessa o 
crescimento
tornando-se em grande parte fibrocalcificados após a menopausa
cânceres
cresce muito mais depressa
disseminando-se localmente e para sítios distantes (por metástase)
taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente correlaciona-se 
inversamente com o seu nível de diferenciação
tumores mal diferenciados tendem a crescer mais rapidamente do que os 
tumores bem diferenciados
crescem lentamente durante anos e então entram em fase de crescimento 
rápido, significando a emergência de um subclone agressivo de células 
transformadas
tumores malignos de crescimento rápido geralmente contêm áreas centrais 
de necrose isquêmica, porque o suprimento sanguíneo tumoral falha em 
manter o mesmo ritmo para atender às necessidades de oxigênio da massa 
celular em expansão
Células-tronco Cancerosas e Linhagens Celulares
cânceres são imortais e têm ilimitada capacidade proliferativa
devem conter células com propriedades do “tipo tronco”
limitado sucesso das terapias atuaispode ser explicado por sua falha em 
matar as células-tronco malignas que estão na raiz do câncer
Invasão Local
neoplasia benigna
permanece localizada em seu sítio de origem.
Não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar-se para locais 
distantes
geralmente com cápsula fibrosa envoltória → falta de cápsula não é 
sinônimo de tumor maligno 
leimioma: sem cápsula, definida por fina camada de miométrio normal 
comprimido e atenuada
Neoplasias 10
neoplasias malignas
câncer cresce por meio de infiltração, invasão, destruição e penetração do 
tecido circulante 
não desenvolvem cápsulas bem definidas 
Metástase
implantes secundários de um tumor
descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos
identifica malignidade
nem todos os cânceres têm capacidade equivalente de se metastatizar
raramente se metastatizam
carcinomas de células basais da pele
tumores primários do sistema nervoso central
normalmente se metastatizam
sarcomas osteogênicos (ósseos) → para os pulmões
quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária → mais provável a 
disseminação metastática
disseminação prejudica e obstara a possibilidade de cura da doença
disseminam-se por uma de três vias:
1. semeadura nas cavidades corporais
disseminação por semeadura
quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural
característico dos cânceres de ovário: cobre superfícies peritoneais
2. disseminação linfática
típica dos carcinomas
depende do local da neoplasia primária e das vias naturais de 
drenagem linfática local 
exemplos:
Neoplasias 11
carcinomas pulmonares nas passagems respiratórias → linfonos 
bronquiais regionais → linfonodos traquebronquiais e hilares 
carcinoma de mama no quadrante externo superior → linfonodos 
axilares
carcinoma de mama medial → nodos ao longo da artéria mamária 
interna → linfonodos subclavicular e infraclavicular 
mestástases saltadas: 
as células cancerosas parecem atravessar os canais linfáticos 
dentro dos linfonodos imediatamente próximos para serem 
capturadas em linfonodos subsequentes 
linfonodo-sentinela:
primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de um tumor 
primário
permite determinação da extensão da disseminação do tumor 
pode ser utilizada para planejar o tratamento 
3. disseminação hematogênica
sarcomas
mais comum pelas veias
com as células tumorais frequentemente parando no primeiro leito 
capilar que encontram
Como a drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todos os 
fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões
o fígado e os pulmões são os locais secundários mais frequentes
carcinomas têm propensão a crescer dentro das veias
carcinoma de células renais
a veia renal para crescer de maneira serpenteante até a veia cava 
inferior, alcançando algumas vezes o lado direito do coração.
todas as formas de câncer podem se disseminar através de um ou ambos 
os sistemas
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EPIDEMIOLOGIA
Incidência do Câncer
aumento da taxa geral de morte por câncer entre os homens → câncer de 
pulmão 
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queda da taxa de mortalidade geral entre as mulheres → declínio das taxas 
de mortalidade para câncer de colo uterino, estômago e intestino grosso 
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Variáveis Geográficas e Ambientais
fatores ambientais são a causa predominante da maior parte dos cânceres 
esporádicos comuns
amparada pelas diferenças geográficas nas taxas de mortalidade decorrentes 
de formas específicas de câncer
carcinógenos ambientais
se ocultam no entorno ambiental, no local de trabalho, no alimento e nas 
práticas pessoais
tabagismo e o consumo alcoólico crônico
Não há escapatória: parece que tudo o que as pessoas fazem para ganhar, 
subsistir ou desfrutar a vida se torna “ilegal, imoral ou engorda” ou — o que é 
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mais perturbador — possivelmente é carcinogênico
exemplo:
taxa de mortalidade 4 a 5X mais alta nos EUA e Europa que JP: câncer de 
mama
taxa de mortalidade 7x mais em no JP que EUA: câncer de estômago
Idade
Em geral, a frequência do câncer aumenta com a idade
ocorre entre 55-75 anos de idade
acúmulo de mutações somáticas associadas à emergência de neoplasias 
malignas
cânceres letais em crianças: leucemias, tumores do sistema nervoso, linfomas e 
sarcomas ósseos e de tecidos moles.
Hereditariedade
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predisposições hereditárias
formas hereditárias de câncer podem ser divididas em três categorias
Síndromes de Câncer Autossômicas Dominantes
herança de um só gene mutante aumenta muito o risco de desenvolver 
um tumor
Retinoblasmotas familiares
40% dos retinoblastomas são familiares
mutação incapacitante de um gene supressor de tumor 
tumor bilateral e risco aumentado de desenvolver um segundo 
câncer → osteossarcoma 
com frequência estão associados a um fenótipo marcador 
específico
Síndromes Autossômicas Recessivas do Reparo do DNA Defeituoso
instabilidade cromossômica ou de DNA
Xeroderma pigmentoso
reparo de DNA defeituoso 
Cânceres Familiares de Herança Incerta
praticamente todos os tipos comuns de cânceres que ocorrem 
esporadicamente ocorrem nas formas familiares
ex: carcinomas de cólon, mama, ovário e cérebro
características dos cânceres familiares
idade de início precoce
tumores que surgem em dois ou mais parentes próximos do caso-
índice
tumores múltiplos ou bilaterais
não estão associados a fenótipos marcadores específicos
genótipo pode influenciar a probabilidade de desenvolvimento de 
cânceres induzidos pelo ambiente
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Lesões Pré-neoplásicas Adquiridas
tais lesões aumentem a probabilidade de malignidade, a maioria não progride 
para o câncer
sua remoção ou reversão pode prevenir o desenvolvimento de um câncer
lesões precursoras importantes
Metaplasia e displasia da mucosa bronquial - carcinoma pulmonar
Hiperplasia e displasia endometrial - carcinoma endometrial
Leucoplasto da cavidade oral, vulva ou pênis - carcinoma de células 
escamosas
Adenoma vilosos do cólon - carcinoma colorretal
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CARCINOGÊNESE: A BASE MOLECULAR DO 
CÂNCER
princípios fundamentais
dano genético não letal está no âmago da carcinogênese
dano por ação de agentes ambientais, substâncias químicas, radiação 
ou vírus,
dano herdada na linhagem germinativa
tumores são monoclonais
massa tumoral resulta da expansão clonal de uma só célula progenitora 
que sofreu dano genético
Quatro classes de genes reguladores normais
proto-oncogenes: promotores de crescimento
genes supressores de tumor: inibidores do crescimento,
genes que regulam a morte celular programada: apoptose
genes envolvidos no reparo do DNA: 
podem agir como proto-oncogenes
principais alvos do dano genético
alterações genéticas conferem as vantagens de crescimento e 
sobrevivência em relação às células normais
Oncogenes
induzem um fenótipo transformado
versões mutadas ou superexpressas de genes celulares normais, os quais 
são chamados de proto-oncogenes
Grande parte dos genes conhecidos codifica fatores de transcrição, 
proteínas reguladoras do crescimento ou proteínas envolvidas na 
sobrevivência celular e interações célula-célula e célula-matriz
considerados dominantes
mutação de um único alelo pode levar à transformação celular
Genes supressores de tumor
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impedem o crescimento descontrolado 
quando sofrem mutação ou se perdem de uma célula, permitem o 
desenvolvimento de fenótipo transformado
para ocorrer transformação, ambos os alelos normais dos genes 
supressores tumorais devem ser danificados
“governantes”
genes supressores de tumor clássicos: RB
transformação pela remoção de um importante freio à proliferação 
celular
“guardiões”
sensoriamento do dano genômico.
“resposta de controle do dano”
cessação da proliferação ou, se o dano for muito grande para ser 
reparado, à indução de apoptose
TP53
não transforma diretamente as células → perda da função de guardião 
não tem efeito direto sobre a proliferação celular ou apoptose
perda dos genes guardiões permite e acelera a aquisição de mutaçõesem oncogenes e genes supressores de tumor que podem levar ao 
desenvolvimento do câncer
CARCINOGÊNESE: UM PROCESSO DE MÚLTIPLAS 
ETAPAS
carcinogênese é um processo de múltiplas etapas resultante do acúmulo de 
múltiplas alterações genéticas que coletivamente dão origem ao fenótipo 
transformado
Progressão tumoral
tornam mais agressivos e adquirem maior potencial maligno
malignidade adquirida de modo incremental
Resultante de múltiplas mutações que se acumulam
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Durante a progressão
células tumorais são submetidas a pressões de seleção imune e não imune
Um tumor em crescimento, portanto, tende a ser enriquecido por subclones 
que “superam as expectativas” e são competentes em sobrevivência, 
crescimento, invasão e metástase.
tumor recorrente quase sempre é resistente ao regime dos medicamentos
resistência adquirida também é uma manifestação de seleção
evolução genética e a seleção podem explicar duas das mais perniciosas 
propriedades dos cânceres: a tendência a se tornarem
(1) mais agressivos
(2) menos responsivos à terapia com o tempo.
CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER
fenótipo maligno
Autossuficiência dos sinais de crescimento
Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento
Evasão da morte celular
Potencial ilimitado de replicação
Desenvolvimento de angiogenesis sustentada
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Capacidade de invadir e metastatizar
reprogramação do metabolismo de energia
evasão ao sistema imune
instabilidade genômica
inflamação promotora de tumor
Autossuficiência nos Sinais de Crescimento
células cancerosas utilizam uma série de estratégias para impulsionar sua 
proliferação e se tornar insensíveis aos reguladores do crescimento normal
Fatores de Crescimento
células cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento pela 
aquisição da capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento 
aos quais são responsivas
células tumorais enviam sinais para ativar as células normais no estroma de 
suporte, o qual por sua vez produz fatores de crescimento que promovem o 
crescimento tumoral
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Receptores do Fator de Crescimento e Tirosina Quinases Não Receptoras
superexpressão dos receptores do fator de crescimento, que podem tornar 
as células cancerosas hiper-responsivas a níveis do fator de crescimento 
que normalmente não deflagrariam a proliferação
exemplos
receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF e ERBB1)
células escamosas do pulmão
HER2/NEU (ERB2)
cânceres de mama e adenocarcinomas do pulmão, ovário e 
glândulas salivares
Proteínas Transdutoras de Sinal a Jusante
mutações em genes codificadores de vários componentes das vias de 
sinalização a jusante dos receptores do fator de crescimento
proteínas sinalizadoras acoplam-se ao fator de crescimento ativado e o 
transmitem ao núcleo
RAS e ABL
Proteína RAS
proto-oncogene mutado com mais frequência nos tumores humanos
RAS ativada estimula os reguladores a jusante da proliferação por 
duas vias distintas que convergem no núcleo com sinais de 
proliferação celular
mutações desses “mensageiros” para o núcleo pode simular os 
efeitos promotores de crescimento de RAS ativada
via RAF/ERK/MAP quinase
via PI3K/AKT
ABL
ABL transloca-se de seu domicílio normal no cromossomo 9 para 
22, onde se funde com parte do gene (BCR)
proteína híbrida BCR-ABL
proteína BCR-ABL ativa todos os sinais que estão a jusante de RAS
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vício do oncogene:
tumor é profundamente dependente de uma única molécula 
sinalizadora
célula transformada continua a depender de BCR-ABL para os 
sinais mediadores de crescimento e sobrevivência
sinalização de BCR-ABL pode ser vista como uma viga mestra 
em torno da qual se constroem as estruturas
terapia direcionada
viga mestra for removida por inibição de BCR-ABL quinase
Fatores de Transcrição Nuclear
consequência final da sinalização de RAS ou ABL
inadequada e continuada estimulação de fatores de transcrição 
nucleares que impulsionam a expressão dos genes promotores do 
crescimento
proteína MYC
pode ativar ou reprimir a transcrição dos outros genes
ativados por MYC
genes promotores de crescimento
Quinasse dependentes de ciclinas (CDKs)
produtos impulsionam as células para dentro do ciclo 
celular
genes reprimidos por MYC
inibidores de CDK (CDK1s)
desregulações de MYC
aumento da expressão dos genes que promovem a progressão 
através do ciclo celular
reprimem genes que tornam lenta ou impedem a progressão 
através do ciclo celular
Ciclinas e Quinases Dependentes de Ciclina
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cânceres podem se tornar autônomos se os genes impulsionadores do ciclo 
celular se tornarem desregulados por mutações ou amplificação.
As CDKs são controladas por inibidores
mutações nos genes codificadores das ciclinas, CDKs e inibidores de CDKs 
resultam em progressão descontrolada do ciclo celular
todos os cânceres parecem ter lesões genéticas que incapacitam o ponto 
de controle G1-S,
Insensibilidade aos Sinais Inibidores do Crescimento
genes supressores de tumor aplicam freios à proliferação celular
quebra de tais genes torna as células refratárias à inibição de crescimento e 
simula os efeitos promotores de crescimento dos oncogenes
Gene RB: Governador do Ciclo Celular
gene do retinoblastoma (RB)
regulação do ponto de controle G1/S,
forma ativa → Rb é hipofosforilada
liga-se ao fator de transcrição E2F.
essa interação previne a transcrição de genes como a ciclina E que são 
necessários para a replicação do DNA e, assim, as células são detidas 
em G1
A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, 
ativação dos complexos de ciclina D-CDK4/6, inativação de Rb por 
fosforilação e, portanto, liberação de E2F
Gene TP53: Guardião do Genoma
gene supressor de tumor codificador de p53
monitor central do estresse interno, direcionando as células estressadas a 
uma das três vias
interrupção da ativação do ciclo celular temporário (quiescência)
Interrupção permanente do ciclo celular (senescência)
deflagrando a morte celular programada (apoptose)
estresses dispara as vias de resposta de p53
Neoplasias 25
anóxia, atividade inadequada da oncoproteína e dano à integridade do 
DNA
células saudáveis
p53 tem meia-vida curta (20 minutos) devido à sua associação com 
MDM2, uma proteína que visa à destruição de p53
célula é estressada
complexos ativados catalisam modificações pós-translacionais em p53, 
as quais a liberam de MDM2 e aumentam sua meia-vida e a sua 
capacidade de impulsionar a transcrição dos genes-alvo
p53: auxilia no reparo do DNA causando a interrupção de G1 e indução os 
genes ao reparo do DNA
perda bialélica do gene TP53 é encontrada em praticamente todos os tipos 
de câncer
Via do Fator b de Transformação de Crescimento: TGF-ß
potente inibidor da proliferação
atividade supressora do crescimento
repressão dos genes promotores de crescimento, como MYC, CDK2, CDK4
câncer, os efeitos inibidores de crescimento das vias de TGF-b são 
prejudicados por mutações que afetam a sinalização de TGF-b
Em 100% dos cânceres pancreáticos e em 83% dos cânceres de cólon, 
pelo menos um componente da via de TGF-b sofre mutação
células tumorais
usar outros elementos do programa induzido por TGF-b, incluindo 
supressão-evasão do sistema imune ou promoção da angiogênese para 
facilitar a progressão do tumor
TGF-b pode funcionar para impedir ou promover o crescimento tumoral
Inibição de Contato, NF2 e APC
E-caderina mantém inibição de contato que se perde nas células malignas
gene APC exerce ações antiproliferativas
Evasão da Morte Celular
Neoplasias 26
células neoplásicas pode resultar de mutações nos genes que regulam a 
apoptose
via apoptótica
pode ser iniciada por vias extrínsecas ou intrínsecas.
Ambas as vias resultam na ativação de uma cascata proteolítica de 
caspases que destroem a célula
equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas (p. ex., BAX, BAK) e 
antiapoptóticas (BCL2, BCL-Xl)
moléculas BH3-only ativam a apoptose inclinando a balança em favor das 
moléculas pró-apoptóticas
autofagiatardia do crescimento tumoral
metabólitos gerados por autofagia podem suprir blocos de construção 
cruciais para o crescimento e a sobrevivência nos ambientes pobres em 
nutrientes
promover a sobrevivência do tumor em climas hostis ou durante a terapia
autofagia, por analogia com a apoptose, parece impedir o crescimento das 
células cancerosas
Potencial Replicativo Ilimitado
células humanas normais
células perdem a capacidade de se dividir e entram em senescência. Esse 
fenômeno é atribuído ao encurtamento progressivo dos telômeros nas 
extremidades dos cromossomos
tumores crescerem indefinidamente
célula conseguir reativar a telomerase, cessam os ciclos de ponte-fusão-
quebra, e a célula é capaz de evitar a morte
a manutenção da telomerase é observada praticamente em todos os tipos 
de cânceres
Desenvolvimento de Angiogênese Sustentada
neoangiogênese
Neoplasias 27
novos vasos brotam de capilares preexistentes
perfusão supre os nutrientes e o oxigênio necessários
células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento das células 
tumorais adjacentes pela secreção de fatores de crescimento
vasculogênese
células endoteliais são recrutadas da medula óssea
vasculatura tumoral é anormal
vasos são gotejantes e dilatados, com um padrão casual de conexão
angiogênese é necessária
contínuo crescimento tumoral
acesso à vasculatura e, portanto, à metástase
Como os tumores em crescimento desenvolvem suprimento sanguíneo?
controlada pelo equilíbrio entre fatores pró-angiogênicos e inibidores
fator de crescimento endotelial (VEGF) e a trombospondina-1 (TSP-1)
m a i o r produção de fatores angiogênicos e/ou perda de inibidores da 
angiogênese.
três potentes inibidores da angiogênese — angiostatina, endostatina e 
vasculostatina
Capacidade de Invadir e Metastatizar
disseminação de tumores
etapas sequencias chamadas de cascata de invasão-metástase
invasão local
intravasamento nos vasos sanguíneos e vasos linfáticos
trânsito na vasculatura
saída dos vasos
formação de micrometástases
crescimento de micrometástases em tumores macroscópicos.
pode ser subdividida em duas fases
Neoplasias 28
1) invasão da MEC
(2) disseminação vascular e realojamento das células tumorais.
1. Invasão da Matriz Extracelular (MEC)
afrouxamento das células tumorais
degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial
secretar enzimas proteolíticas por si mesmas ou induzir as células 
estromais
alterações na fixação das células tumorais às proteínas da MEC
locomoção: movimento parece ser potencializado e direcionado por citocinas 
derivadas das células
2. Disseminação Vascular e Realojamento de Células Tumorais
Na circulação sanguínea
células tumorais são vulneráveis à destruição pelas células imunes do 
hospedeiro
tumorais formam êmbolos por agregação e adesão aos leucócitos 
circulantes
agregação das células tumorais proporciona, portanto, alguma proteção 
contra as células efetoras antitumorais do hospedeiro
extravasamento das células tumorais
envolve a adesão ao endotélio vascular
saída através da membrana basal dentro do parênquima do órgão
local de extravasamento e a distribuição das metástases
previstos pela localização do tumor primário e sua drenagem vascular ou 
linfática
órgão que apresenta o primeiro leito capilar que encontram após entrar na 
circulação
Genética Molecular da Metástase
hipótese
Neoplasias 29
somente uma pequena subpopulação de células tumorais contém todas as 
mutações necessárias para a metástase
metástase, de acordo com essa visão, não é dependente da geração 
estocástica dos subclones metastáticos durante a progressão tumoral
propriedade intrínseca do tumor desenvolvida durante a carcinogênese
Reprogramação do Metabolismo de Energia
Mesmo na presença de oxigênio abundante
efeito de Warburg
células cancerosas desviam seu metabolismo de glicose das mitocôndrias 
famintas de oxigênio, mas eficientes, para a glicólise
glicólise aeróbica
menos eficiente que a fosforilação oxidativa mitocondrial,
tumores que adotam glicólise aeróbica, como o linfoma de Burkitt, são os 
cânceres humanos de crescimento mais rápido
esse modo de metabolismo é favorecido quando o crescimento rápido é 
necessário.
Evasão do Sistema Imune
enganar o sistema imune, de modo que o tumor não seja identificado ou 
eliminado,
Instabilidade Genômica como Possibilitadora da Malignidade
oito características definidoras de malignidade e as alterações genéticas 
responsáveis pelos atributos fenotípicos das células cancerosas
Indivíduos nascidos com tais defeitos hereditários em proteínas de reparo do 
DNA estão em risco bem maior de desenvolvimento de câncer
três tipos dos sistemas de reparo do DNA
reparo de divergência
reparo de excisão de nucleotídeo
reparo de recombinação
Síndrome de Câncer de Cólon Hereditário sem Polipose
Neoplasias 30
resulta de defeitos nos genes envolvidos no reparo de divergência do DNA.
afetam o crescimento celular apenas indiretamente
permitindo as mutações em outros genes durante o processo de divisão 
celular normal
instabilidade microssatélite
microssatélites são repetições sequenciais de 1-6 nucleotídeos 
encontrados no genoma
sua extensão aumenta ou diminui
Xeroderma Pigmentoso
maior risco de desenvolvimento de cânceres da pele exposta ao sol
base para essa desordem é o reparo do DNA defeituoso
sistema de reparo da excisão de nucleotídeo
raios ultravioleta (UV) da luz solar causam ligação cruzada de resíduos de 
pirimidina, prevenindo a replicação do DNA normal
Doenças com Defeitos no Reparo de DNA por Recombinação Homóloga
hipersensibilidade a outros agentes danificadores do DNA
fenótipo é complexo
predisposição ao câncer
sintomas neurais
anemia
defeitos do desenvolvimento
Cânceres Resultantes de Mutações Induzidas por Instabilidade Genômica 
Regulada: Neoplasias Linfoides
Erros durante a montagem do gene receptor de antígeno e diversificação 
são responsáveis por muitas das mutações que causam neoplasias linfoides
Inflamação Promotora de Tumor como Possibilitadora de 
Malignidade
inflamação
Neoplasias 31
resposta protetora contra tumores, pode paradoxalmente também permitir a 
malignidade
Inflamação crônica persistente em resposta a infecções microbianas ou como 
parte de uma reação autoimune
maior risco de câncer
esôfago de Barrett, colite ulcerativa, gastrite por H. pylori, hepatites B e C e 
pancreatite crônica.
proliferação compensatória das células na tentativa de reparar o dano
processo regenerativo
1. abundância de fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas e outras 
substâncias bioativas
2. persistente replicação e a reduzida apoptose
neutrófilos, podem contribuir para a carcinogênese por secreção de 
espécies reativas de oxigênio, que por sua vez pode infligir dano adicional 
ao DNA
Quando ocorre inflamação em resposta a tumores
tumores são infiltrados por leucócitos.
convencional é a de que a reação inflamatória é protetora
mas essas células podem exercer atividade promotora de tumor por 
produzir fatores de crescimento e infligir dano adicional ao DNA
Carcinogênese de Múltiplas Etapas e Progressão do Câncer
cada câncer deve resultar do acúmulo de múltiplas mutações
ETIOLOGIA DO CÂNCER: AGENTES 
CARCINOGÊNICOS
Três classes de agentes
(1) substâncias químicas
(2) energia radiante
(3) agentes microbianos
Carcinógenos Químicos
Neoplasias 32
Agentes de Ação Direta
não requerem conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos
geral são fracos
drogas da quimioterapia do câncer (p. ex., agentes alquilantes
Agentes de Ação Indireta
substâncias químicas que requerem conversão metabólica para um 
carcinógeno final
exemplo
hidrocarbonetos cíclicos, presentes em combustíveis fósseis
Neoplasias 33
Mecanismos de Ação dos Carcinógenos Químicos
oncogenes mutados e os supressores tumorais são alvos importantes de 
carcinógenos químicos
Neoplasias 34
aflatoxina B1, produzem mutações características no gene TP53
promoters
aumenta a carcinogenicidadede algumas substâncias químicas 
por si sós não são tumorigênicos
ex: ésteres de forbol, hormônios, fenóis, certas drogas
como promoters contribuem para a tumorigênese
a indução de proliferação celular
aplicação subsequente de promoters leva à expansão clonal das 
células iniciadas (mutadas)
substância química mutagênica ou iniciador
aplicação de um iniciador possa causar a ativação mutacional de um 
oncogene
Carcinogênese por Radiação
propriedades oncogênicas da radiação ionizante
efeitos mutagênicos
mutações pontuais
quebras na dupla fita do DNA
efeito oncogênico dos raios UV
cânceres de pele não melanomas estão associados à exposição cumulativa 
total à radiação UV
melanomas estão associados à exposição intermitente intensa — como 
ocorre no banho de sol.
capacidade para danificar o DNA pela formação de dímeros de pirimidina
extensa exposição à luz UV, os sistemas de reparo podem ser dominados e 
resulta o câncer de pele
Oncogênese Viral e Microbiana
Vírus RNA Oncogênicos
vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1)
Neoplasias 35
associado à forma de leucemia/linfoma de células T
HTLV-1 possui tropismo para células T CD4+, e esse subgrupo de 
células T é o principal alvo para a transformação neoplásica
proteína TAX viral
transativa genes de citocinas e seus receptores nas células T 
infectadas
circuitos de sinalização autócrinos e parácrinos que estimulam a 
proliferação de células T
que levam a leucemia monoclonal 
Vírus DNA Oncogênicos
Papilomavírus Humano HPV
tipos (p. ex., 1, 2, 4 e 7)
papilomas escamosos benignos (verrugas) em humanos
verrugas genitais têm baixo potencial maligno
associadas a HPVs de baixo risco
HPV-6 e HPV-11
tipos 16 e 18)
HPVs de alto risco
carcinoma de células escamosas da cérvice e região anogenital
cânceres orofaríngeos,
potencial oncogênico do HPV
produtos de dois genes virais iniciais, E6 e E7
proteína E7
liga-se à proteína do retinoblastoma e libera fatores de 
transcrição E2F
promovendo a progressão pelo ciclo celular.
inativa as CDK1s
proteína E6
efeitos complementares
Neoplasias 36
liga-se a p53 e é mediadora da degradação desta
infecção por HPV por si só não é suficiente para a carcinogênese.
age em conjunto com outros fatores ambientais
Vírus Epstein-Barr EBV
diversa de tumores
linfoma de Burkitt
linfomas de células B
linfomas de células T, carcinomas gástricos, linfomas de células NK 
e, em casos raros, até sarcomas
base molecular
usa o receptor de complemento CD21 para se fixar às células B e 
infectá-las
LMP1
promove a proliferação de células B
EBNA2
transativa vários genes hospedeiros, incluindo a ciclina D e a 
família scr de proto-oncogenes
Vírus das Hepatites B e C
70-85% dos carcinomas hepatocelulares em todo o mundo se devam a 
infecção por HBV ou HCV.
HBV e HCV não codificam quaisquer oncoproteínas virais
efeitos oncogênicos do HBV e do HCV são multifatoriais
efeito dominante parece ser a inflamação crônica
imunologicamente mediada com morte de hepatócitos levando a 
regeneração e dano genômico.
resposta imune pode se tornar mal adaptativa, promovendo 
tumorigênese
ativação da via do fator nuclear kB (NF-kB) nos hepatócitos
bloqueia a apoptose,
Neoplasias 37
hepatócitos em divisão incorram em estresse genotóxico e 
acumulem mutações
gene. HBx
ativar direta ou indiretamente uma variedade de fatores de 
transcrição e várias vias de transdução de sinal
integração viral pode causar rearranjos secundários de 
cromossomos
bactéria carcinógeno
Helicobacter pylori
implicada tanto na gênese do adenocarcinoma gástrico como de 
linfomas gástricos
aumento da proliferação de células epiteliais em um cenário de 
inflamação crônica
sequência de alterações histopatológicas
desenvolvimento inicial de inflamação crônica/gastrite
atrofia gástrica
metaplasia intestinal das células de revestimento
displasia e câncer
linfomas gástricos
originados de células B
ativação de células T reativas à H. pylori
causa proliferação de células B policlonais
monoclonais emerge nas células B proliferantes
resultado de acúmulo de mutações nos genes reguladores do 
crescimento
ASPECTOS CLÍNICOS DA NEOPLASIA
tanto os tumores malignos como os benignos podem causar problemas 
decorrentes de
(1) localização e compressão de estruturas adjacentes
Neoplasias 38
(2) atividade funcional, como síntese de hormônio ou desenvolvimento de 
síndromes paraneoplásicas
(3) sangramento e infecções quando o tumor se ulcera através das 
superfícies adjacentes
(4) sintomas que resultam da ruptura ou infarto
(5) caquexia ou consunção
Efeitos do Tumor sobre o Hospedeiro
localização
pequeno adenoma de pituitária
comprimir e destruir a glândula normal circundante
hipopituitarismo
leiomioma de 0,5 cm na parede da artéria renal
bloquear o suprimento sanguíneo,
isquemia renal e a hipertensão
produção de hormônio
adenomas e carcinomas que surgem nas células beta das ilhotas 
pancreáticas de Langerhans
produzir hiperinsulinismo
adenomas e carcinomas do córtex suprarrenal
aldosterona, que induz a retenção de sódio, hipertensão e 
hipocalemia
ulcerar
consequente sangramento ou infecção secundária
Caquexia do Câncer
progressiva perda de gordura e massa corporal magra, associada a 
profunda fraqueza, anorexia e anemia
não é causada pelas demandas nutricionais do tumor
resulta da ação de fatores solúveis, como as citocinas produzidas pelo 
tumor e pelo hospedeiro, e não da redução na ingestão alimentar
Neoplasias 39
gasto calórico permanece alto
taxa metabólica basal está aumentada
reduzida ingestão de alimentos
TNF
suprime o apetite
inibe a ação da lipoproteína lipase, inibindo a liberação de ácidos 
graxos livres das lipoproteínas
fator indutor de proteólise
quebra das proteínas da musculatura esquelética pela via ubiquitina-
proteossomo
Síndromes Paraneoplásicas
complexos sintomas que ocorrem em pacientes com câncer e que não 
podem ser prontamente explicados pela disseminação local ou distante do 
tumor ou pela elaboração de hormônios não nativos do tecido de origem do 
tumor
precoce manifestação de uma neoplasia oculta.
simular doença metastática , confundindo assim o tratamento
mais comuns dessas síndromes são: hipercalcemia, síndrome de Cushing e 
endocardite trombótica não bacteriana
hipercalcemia
síntese de uma proteína relacionada ao hormônio paratireóideo 
(PTHrP)
hipercalcemia é a doença metastática osteolítica disseminada do 
osso;
síndrome de Cushing
relaciona à produção ectópica de ACTH ou de polipeptídeos 
semelhantes ao ACTH
em cânceres de pulmão de células pequenas
hipercoagulabilidade
marginnote3app://note/95BDB5B4-F761-4026-A16C-0B75CFF9CF17
Neoplasias 40
levando à trombose venosa e à endocardite trombótica não 
bacteriana
baqueteamento dos dedos
osteoartropatia hipertrófica
neoplasias associadas com mais frequência a essas e outras síndromes
cânceres de pulmão e de mama,
malignidades hematológicas
Graduação e Estadiamento do Câncer
quantificar
provável agressividade clínica de determinada neoplasia
aparente extensão e disseminação em cada paciente
necessários para fazer um prognóstico acurado e comparar os resultados 
finais de vários protocolos de tratamento.
graduação do câncer
estimativa de sua agressividade ou nível de malignidade
com base na diferenciação citológica das células tumorais e no 
número de mitoses dentro do tumor
graus I, II, III ou IV em ordem de anaplasia crescente
estadiamento dos cânceres
baseia-se no tamanho da lesão primária, extensão de sua disseminação 
para linfonodos regionais e presença ou ausência de metástases
baseia-se em exames clínicos e radiográficos
sistema TNM,
T1, T2, T3 e T4 descrevem o tamanho crescente da lesão primária;
N0, N1, N2 e N3 indicam avanço progressivo do envolvimento nodal
M0 e M1 refletem ausência e presença, respectivamente, de 
metástases distantes
método AJC,
estádios 0 a IV,
Neoplasias 41
tamanho de lesões primárias
presença de disseminação nodal e metástases distantescomparado à graduação, o estadiamento se comprovou de maior valor 
clínico