Neoplasias: Crescimento e Características

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NEOPLASIAS 
Patologia Oncológica
Profa. Priscila Resmer
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Crescimento celular: responde às necessidades específicas do corpo e é um processo cuidadosamente regulado. 
 Esse crescimento envolve:
		- o aumento da massa celular,
		- duplicação do ácido desoxirribonucléico (DNA) e,
		- a divisão física da célula em duas células filhas idênticas (mitose).
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Mitoses: estímulos reguladores (hormônios – os quais não têm valor nutriente para as células);
Então... Quem controlam o crescimento celular?
Genes Supressores de Tumor (GST) freios da célula – codificam proteínas que restringem o crescimento de células e as previnem de se tornarem malignas.
		Oncogenes: codificam proteínas que promovem a 	perda do controle celular
 		Protooncogenes: protegem contra a liberação de 	oncogenes, mas podem ser ativados por 	mecanismos biologicos e serem convertidos em 	oncogenes.
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Ruptura dos mecanismos reguladores da Multiplicação celular: ONCOGENE ATIVO
Altera a estrutura protéica da célula podendo:
		- Aumentar a atividades de proteínas, como as 	enzimas;
 		- Perder a regulação da célula.
Aumentar a concentração da proteína, causando:
		- Aumento da expressão proteíca (através da 	desregulação proteíca);
		- Aumento da estabilidade proteíca;
		- Duplicar o gene (anormalidade cromossômica): resultando no aumento de proteínas na célula;
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Alteração da localização cromossômica, podendo causar:
		- aumento da expressão genética nas células alteradas;
		- ativação de uma proteína híbrida (esta aberração na divisão celular pode resultar em leucemia).		
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Neoplasias Benignas e Neoplasias Malignas
Patologia Oncológica
Profa. Priscila Resmer
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Neoplasias Benignas
Desenvolvem-se lentamente, por expansão;
Tendem a permanecer localizadas;
Seu crescimento tende a estacionar;
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Por distinção, comprimem o estroma adjacente, via de regra, originando:
 * pseudocápsula;
	 * isquemia relativa ou hiperemia passiva local, ou;
 * cápsula própria (estímulo do estroma preexistente)
 
 Tanto em caso de formação de pseudocásula, quanto em casos de formação de cápsula própria há a formação de:
 	 * um plano de clivagem que facilita a enucleação.
*Estroma: refere-se ao tecido conectivo, não funcional de sustentação da célula, tecido
ou órgão. 
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Algumas particularidades evolutivas:
Fibroma desmóide*: células tendem a se a se insinuar pelos espaços intersticiais: extirpação com larga margem de segurança, a qual nem sempre impede a sua recidiva;
Fibroadenomas de mama e os leiomiomas uterinos: dependência hormonal (estrogênio) 
	 - período reprodutivo: crescem
	 - menopausa: estabilizam (leiomiomas: regridem);
*Os tumores desmóides (TD), também conhecidos como fibromatoses músculo-aponeuróticas, são neoplasias não encapsuladas originárias do tecido conjuntivo, caracterizadas por apresentarem baixo potencial metastático e exuberante crescimento loco-regional, além de elevados índices de recidiva.
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Algumas particularidades evolutivas:
Adenomas de glândulas endócrinas secretam hormônios correspondentes às células das quais se originaram, com repercussão funcional sobre o organismo;
Algumas neoplasias benignas, adenomas gástricos e intestinais isolados do tipo viloso (adenomas polipóides solitários) ou múltiplos (sindrome da polipose familiar do cólon) grande propensão de se converter em adenocarcinomas no decorrer do tempo.
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Neoplasias Malignas
Admitem 3 etapas de evolução:
Indução: caracterizada pelo surgimento de um clone celular próprio;
Latente: clone inativo;
Autonomia: proliferação do clone – invasão local (subclones gerados)
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Carcinogênese 
É caracterizada pela produção de clones de células com alterações genéticas e epigenéticas, comumente associadas com a expressão e função anormais de proto-oncogenes e/ou antioncogenes, que resultam, sobretudo, em perda do controle sobre a diferenciação e proliferação celulares. 
Estes clones exibem propriedades típicas de células que não sofreram diferenciação terminal completa, ou seja, mantêm a imortalidade e capacidade de responder a estímulo proliferativo.
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Características das células neoplásicas
Infiltram-se através dos espaços intersticiais ao longo dos septos conjuntivos
Fixam-se aos planos profundos sem limites precisos e tendem a se propagar às vizinhanças ou a setores distantes: novos focos neoplásicos: metástases*
*Via de regra: metástases são muito mais agressivas que neoplasias primitivas 
(atividade dos subclones).
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Disseminação das células neoplásicas:
Contiguidade: para estruturas adjacentes (cavidades serosas e articulares, espaços aracnóides ou subdurais);
Continuidade: aos vasos linfaticos e linfonodos regionais, secundariamente aos vasos sanguineos;
Via canalicular .
* Contiguidade: Estado daquilo que é contíguo, adjacente, próximo. 
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Disseminação linfática	
Disseminação linfática aos linfonodos satélites regionais é a mais comum (carcinomas – favorecidas pelas delicadas estruturas da parede dos capilares linfáticos – comumente em carcinomas da mama);
Alcançado o linfonodo: inciam-se as multiplicações substituição das estruturas pelas células neoplásicas;
Invasão das vênulas: disseminação 
sanguínea secundária.
*Cirurgia amplificada: exérese da neoplasia à extirpação 
Das cadeias linfonodais da região linfática correspondente.
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Disseminação via sanguínea
Predominante nos sarcomas: abundante vascularização da região, e devido à presença de “seios sanguíneos” (não possuem parede própria), favorecendo o desprendimento e migração para o sistema circulatório. 
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 Subclones da neoplasia – transitam na corrente sanguínea, embolizam-se nos capilares e aderem-se ao endotélio mediante um glicoprotíde e receptores próprios em uma aglutinação de plaquetas: depósito de fibrina e formação de um microtombo.
	O qual resguarda as células neoplásicas de uma imediata destruição pelo sistema imunológico, podendo:
	 - destruição local pelos linfócitos;
	 - reinvasão da parede vascular – novo foco neoplásico (metástases)
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Células neoplásicas que invadem a circulação venosa sistêmica (carcinoma de mama, da tireóide, do fígado, da adrenal e dos rins, assim como sarcomas) tendem a se instalar nos pulmões,
O sistema porta (por exemplo: carcinomas do estômago, do intestino, do pâncreas e os neuroblastomas) fixam-se no fígado;
Circulação arterial sistêmica podem implantar-se em qualquer leito vascular (estruturas que possuem ricas redes capilares)
Células neoplásicas torácicas e abdominais devido as múltiplas anastomoses que existem entre as veias vértebras com ambas as veias cavas e porta podem ser desviadas originando metástases nos ossos do crânio, medula espinhal, encéfalo.
*Deve-se procurar o foco primário.
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Vias canaliculares
Células neoplásicas em proliferação nas bainhas perineurais. 
Pouco significativa e limitada.
Sintomatologia dolorosa associada. 
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RECIDIVA
Reaparecimento/ recorrência de neoplasias malignas, nas quais não foi realizada a exérese total com boa margem de segurança.
Implantação nas suturas ou vias dos vasos linfáticos e/ou sanguíneos: metástases a distância.
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REGRESSÃO
Algumas neoplasias malignas podem permanecer em estado latente por determinado tempo e sofrer regressão espontânea.
Intervenção imunológica: aparecimento de novos antígenos neoplásico: rejeição transplante-símile: destruindo e eliminado as células tumorais. 
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CONSEQUÊNCIAS
Dependem sobretudodo:
Comportamento da neoplasia – benigna ou maligna; 
Origem endócrina ou não-endócrina;
Localização;
Tamanho; 
Velocidade do crescimento;
Comprometimento das estruturas adjacentes;
Disseminação pelo organismo (metástases).
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Efeitos Locais
Alterações estéticas (desfiguração regional);
Estenoses* e obstruções;
Destruições teciduais com substituição das estruturas normais preexistentes por outras neoplásicas;
Distúrbios vasculares sanguíneos (isquemias, atrofias, necroses, hemorragias..)
 disseminação células neoplásicas
Lesões dos nervos que transitam pelas proximidades 	invasão das bainhas perineurais (paralisia e dor).
*Estenose: estreitamentos do lúmen.
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Peculariedades:
Carcinoma basocelular: extensas destruições locais/ raramente metástases.
Adenoma pleomorfo da parótida: comprometer o nervo facial e paralisar região.
Neoplasias do trato digestório – como: esôfago, piloro e cólon: estenosam e ulceram-se; acompanham de corrosão vascular e hemorragias, bem como eventuais graves septicemias. 
Neoplasias malignas do fígado ocasionam substituição do parênquima por estruturas neoplásicas insuficiência hepática, pode ocasionar icterícia (por colestase intra-hepática) e efeitos sistêmicos.
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Neoplasias da próstata: progressivamente estenosam a uretra posterior, causam retenção urinária, gradual hipertrofia da musculatura vesical, dilatação do ureter, que se propaga ao rim, com tendência a surgir efeito sistêmico e infecções urinárias, graves septicemias, coexistindo a caquexia. 
Leiomiomas uterinos submucosos podem obstruir a cavidade uterina, impedindo a ascensão dos espermatozóides às trompas, e determinar infertilidade, além de intervir desfavoravelmente no desenvolvimento do feto e dificultam o parto. Se pediculados podem se exteriorizar-se para a vagina (tendendo a ulcerar, sangrar e infectar-se). 
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Neoplasias ósseas (p.ex.: osteossarcomas) têm propensão a perfurar o cortical dos ossos onde se localizam e infiltram na subcortical, induzindo à formação de tecido ósseo (osteogênese reacional). 
Metástases de neoplasia maligna implantadas nos ossos manifestam-se:
		* Osteolíticas (carcinoma da tireóide e do rim): destruição 	do tecido ósseo, favorecendo fraturas patológicas. 
		* Osteoplásticas (carcinomas da mama, do pulmão, dos 	brônquios e da próstata): associam-se a distúrbios 	bioquímicos sanguíneos. Via de regra a fosfatase alcanina 	sérica mantém-se em nível normal, ocorrendo aumento do 	cálcio no sangue (hipercalcemia): predispõe a insuficiência 	renal (uremia).
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Efeitos Sistêmicos
Caquexia - progressivo emagrecimento e fraqueza;
Anemia - perda das hemácias/ destruição e substituição do tecido hemopoiético por células neoplásicas/ distúrbios na absorção que intervêm na síntese da hemoglobina, ou na maturação das hemácias, ocasionando atrofias generalizadas;
Hipertemia - infecções secundárias;
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Manifestações causadas pelas neoplasias endócrinas - distúrbios metabólicos relacionados ao efeito próprio de cada hormônio; 
Síndromes paraneoplásicas - hormônios e outros produtos secretados pela célula: alterações bioquímicas sanguíneas: graves desequilíbrios metabólicos – hipocalcemia, hipoglicemia: levar a morte/ distúrbios do sistema imunológico ou do sistema de coagulação-fibrinolítico do sangue e alterações de natureza desconhecida;
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Presença de marcadores neoplásicos – em teor elevado permitem suspeitar ou, até mesmo diagnosticar a avaliação da evolução neoplásica (recidiva pós-operatório), ou da terapia. No entanto poucos são específicos, visto que comparecem em diversos tipos de neoplasia e também em casos não-neoplásicos. Encontrados no plasma, ou, em fluidos orgânicos: representando substâncias que provêem de genes fetais normalmente reprimidos (inativados) por genes supressores. 
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Efeitos iatrogênicos – causados pelas drogas anticancerígenas (antibióticos, hormônios,..): variáveis, de acordo com mecanismo de ação e composição. 
Maioria destes agentes: imunodepressão temporária: risco de se desenvolveram infecções secundárias. 
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Sensibilidade à Radioterapia
Neoplasia mais sensíveis à radioterapia:
os Linfossarcomas, 
o Mieloma Múltiplo, 
Neuroblastoma e,
Carcinomas embrionários. 
Neoplasias radiorresistentes:
Sarcomas,
Melanoma, e os 
gliomas.
	Células triplóides radiorresistentes das neoplasias associada à destruição das células tetra e octoplóides, radiossensíveis. 
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Medidas Terapêuticas
Não se conhece até a presente data, um agente anticancerígeno químico ou físico ideal, e a melhor “terapêutica” é o seu reconhecimento precoce e extirpação radical 
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Diagnóstico 
Tipagem histológica: preparados citológicos (esfregaços ou materiais obtidos por punção-biópsia dirigida): examinados no microscópio eletrônico.
Técnicas de Biologia Molecular:
Imunocitoquímica (anticorpos monoclonais: reconhecem produtos celulares – classificar as neoplasias derivadas 
 de linfócitos e macrófagos, bem como
 identificar certas neoplasias indiferenciadas);
Citometria de fluxo – quantificar 
 características celulares;
Hibridização molecular – identificação
 de cadeias de nucleotídeos no DNA ou RNA.
 *Técnicas citogenéticas: estudo cromossômico: translocação dos genes. 
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Graduação das Neoplasias Malignas
Avaliação do grau de malignidade de uma neoplasia. 
Critérios gerais: 
Citológicos:
Indiferenciação e atipias celulares (anisocitose) e nucleares (anisocariose), em comparação às células normais do tecido do qual se originam,
tipo e,
número de mitoses (avaliam crescimento celular).
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Histológicos:
Alterações no arranjo celular, i. é, na histoarquitetura e no comprometimento das estruturas teciduais adjacentes, particularmente dos vasos linfáticos sanguíneos: permitem avaliar o potencial invasor da neoplasia. 
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Critérios Particulares
Específicos a certas neoplasias. 
Ex:
Carcinomas epidermóides, carcinomas de bexiga e os melanomas: presença de ceratinização;
Excessiva estratificação do epitélio transicional e a invasão em profundidade do derma. 
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Estadiamento
A necessidade de se classificar os casos de câncer em estádios baseia-se na constatação de que as taxas de sobrevida são diferentes quando a doença está restrita ao órgão de origem ou quando ela se estende a outros órgãos.
Significa avaliar o seu grau de disseminação.
Há regras internacionalmente estabelecidas, as quais estão em constante aperfeiçoamento. 
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Exame clinico do paciente: determinar com precisão:
O tamanho e a extensão (infiltração) da neoplasia primária;
Comprometimento dos linfonodos (metástases linfonodais);
Presença de metástases nas estruturas distantes.
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Sistema de estadiamento mais utilizado é o preconizado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC), denominado Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos.
 Este sistema baseia-se na extensão anatômica da doença, levando em conta as características:
 do tumor primário (T), 
as características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão em que o tumor se localiza (N), e a
 presença ou ausência de metástases à distância (M).
 Estes parâmetros recebem graduações, geralmente de T0 a T4, de N0 a N3 e de M0 a M1, respectivamente. 
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Além das graduações numéricas, as categorias T e N podem ser subclassificadas em graduações alfabéticas (a, b, c). 
Tanto as graduações numéricas como as alfabéticas expressam o nível de evolução do tumor e dos linfonodos comprometidos.
O símbolo "X" é utilizado quando uma categoria não pode ser devidamente avaliada.
Quando as categorias T, N e M são agrupadas em combinações pré-estabelecidas, ficam distribuídas em estágios que, geralmente, variam de I a IV. Estes estádios podem sersubclassificados em A e B, para expressar o nível de evolução da doença.
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Exceções:
Entretanto, existem sistemas de classificação que utilizam algarismos romanos sem que estes resultem da combinação de valores de T, N e M, como ocorre:
no estadiamento da doença de Hodgkin e dos linfomas malignos. Estes também são subclassificados em A e B, significando, respectivamente, ausência ou presença de manifestações sistêmicas. 
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Símbolos adicionais	
x: quando não se pode avaliar – sendo grafado em letra minuscula após o T, N, M. Ex: Tx. 
y: estadiamento realizado durante ou após o tratamento – é grafado com a letra minuscula antes do TNM. 
r: para os casos de recidiva tumoral, quando o estadiamento é feito após um intervalo livre de doença – grafado com a letra r minuscula antes do TNM. 
R: A ausência, ou presença, de tumor residual ao término do tratamento é descrita pela letra R. 
Rx: presença de tumor residual não pode ser avaliada. 
R0: ausência de tumor residual.
R1: tumor residual microscópico.
R2: tumor residual macroscópico.
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Estadiamento Clinico e Patológico
O estadiamento clínico:
dados do exame físico e dos exames complementares pertinentes ao caso.
 O estadiamento patológico:
achados cirúrgicos e no exame anatomopatológico da peça operatória. 
É estabelecido após tratamento cirúrgico e determina a extensão da doença com maior precisão. 
	O estadiamento patológico pode ou não coincidir com o estadiamento clínico e não é aplicável a todos os tumores. 
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Independentemente do tipo de sistema utilizado para a classificação anatômica do tumor, este deve ser classificado quanto ao grau de diferenciação histológica, que varia de Gx a G4. 
Por vezes a própria denominação patológica do tumor inclui a sua diferenciação - é o caso do adenocarcinoma gástrico classificado como "difuso de Lauren" (maldiferenciado) ou do "tipo intestinal de Lauren" (bem diferenciado). 
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Tendo em vista que um órgão pode apresentar vários tipos histológicos de tumor, é de se esperar que os sistemas de estadiamento variem com a classificação histopatológica do mesmo.
O estadiamento implica que tumores com a mesma classificação histopatológica e extensão apresentam evolução clínica, resposta terapêutica e prognóstico semelhantes. 
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IMPORTÂNCIA DO ESTADIAMENTO
Conjunto de informações fundamentais para:
Obtenção de informações sobre o comportamento biológico do tumor; 
Seleção terapêutica;
Previsão de complicações;
Obtenção de informações para estimar o prognóstico do caso;
Avaliação dos resultados do tratamento;
Investigação em oncologia: pesquisa básica e clinica;
Publicações dos resultados e trocas de informação.
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	Os parâmetros de estadiamento devem incluir os fatores relacionados ao tumor e ao hospedeiro, quais sejam:
	a) órgão e tecido de origem do tumor;  b) classificação histopatológica do tumor;  c) extensão do tumor primário: tamanho ou volume; invasão de tecidos adjacentes; comprometimento de nervos, vasos ou sistema linfático;  d) locais das metástases detectadas;  e) dosagem de marcadores tumorais;  f) estado funcional do paciente.
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O conhecimento do diagnóstico histopatológico do tumor não é pré-requisito para seu estadiamento. 
As evidências clínico-diagnósticas podem sugerir forte suspeita de neoplasia maligna, sendo a confirmação histopatológica obtida no decorrer da avaliação clínica, ou após a mesma. 
Às vezes, o estadiamento só pode ser estabelecido através de procedimentos cirúrgico-terapêuticos, como, por exemplo, nos casos de tumor de ovário, no qual é indicada cirurgia para ressecção do tumor e inventário da cavidade abdominal.
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Enfim, o estadiamento de uma neoplasia maligna requer, conhecimentos básicos sobre o comportamento biológico do tumor que se estadia e sobre o sistema de estadiamento adotado.
A indicação terapêutica do câncer depende do estadiamento da doença. Assim é que um estadiamento bem conduzido leva a condutas terapêuticas corretamente aplicadas.
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Referências
BECKER, Paulo. Patologia Geral. São Paulo, SP. Editora Savier: 1997.
______. Fisiopatologia do câncer. 2. ed. Rio de Janeiro: INCA, 2002. Capitulo 2 - p. 47-77. Disponível em:
 http://www1.inca.gov.br/enfermagem/docs/cap2.pdf 
INCA. Estadiamento. Rio de Janeiro, INCA. http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?ID=54 
Manual de bases técnicas da oncologia SAI/SUS. Sistema de informações ambulatoriais. Ministério da saúde, Brasília: 2010, 100p.