Efeitos da Terapia Anticâncer no Sistema Reprodutor (LMF)

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1 LMF – Proliferação Celular 
 
 
 
Proliferação 
Celular 
 
 
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 Terapia anticâncer e sistema reprodutor 
Introdução 
↳ CÂNCER E FERTILIDADE 
Oncofertilidade: Campo da medicina que conecta oncologia à saúde reprodutiva 
A influência do câncer na fertilidade depende de fatores como: 
⇾ Fertilidade basal 
⇾ Idade na hora do tratamento 
⇾ Tipo de câncer e tratamento (s) 
⇾ Dose e duração do tratamento 
⇾ Outras comorbidades associadas 
Muitos tratamentos de câncer afetam a fertilidade de um menino ou de um homem. É importante 
entender como o tratamento contra o câncer recomendado pode afetar a fertilidade antes de iniciar o 
tratamento, se possível. Considere fazer perguntas como: 
Deve se considerar as seguintes questões: 
✓ O tratamento pode aumentar o risco de, ou causar, infertilidade? 
✓ Existem outros tratamentos recomendados para o câncer que podem não causar problemas de 
fertilidade? 
✓ Quais opções de preservação da fertilidade podem ser utilizadas? 
✓ Qual é o papel do especialista em fertilidade (como um endocrinologista reprodutivo) nesse 
contexto? 
✓ O uso de preservativo é recomendado com base no tratamento que está sendo recebido? O 
controle da natalidade também é recomendado? 
✓ Quais são as chances de a fertilidade voltar após o tratamento? 
Sistema Reprodutor Masculino 
↳ CARCINOGÊNESE E SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 
Relembrando: O eixo HHG possui hormônios gonadotróficos, FSH e LH. O LH age sobre as Células de 
Leydig que vão aumentar a produção de testosterona, sustentando de maneira nutricional as células de 
Sertoli. Essas células de Sertoli dão suporte aos gametas, espermatogônias, espermatócitos... Alguns 
estudos defendem que essas células são células-tronco das células gametogênicas. Junto com o FSH e 
os demais hormônios, esse eixo promove a espermatogênese e qualquer interferência ou quadro de 
inflamação sistêmica pode prejudicar a fertilidade. 
 
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A carcinogênese por si só pode resultar em um estado inflamatório sistêmico e a produção aumentada 
de citocinas pode levar a dano direto no tecido germinativo testicular, induzindo a apoptose dessas 
células e afetando o próprio ciclo celular. 
Existem cânceres do reprodutor masculino chamados de seminomas e não-seminomas. Os seminomas 
são os que interferem mais significativamente no eixo reprodutor. 
Vários tipos de neoplasias causam aumento da temperatura corpórea, o que interfere no processo de 
espermatogênese. 
Em estágios mais avançados, o câncer se comporta como uma doença crônica e afeta diretamente o 
estado nutricional, o que também prejudica a produção de espermatozoides 
Mais especificamente, as neoplasias podem alterar o equilíbrio hormonal: Tumores testiculares, por 
exemplo, produzem gonadotrofinas coriônicas que podem interferir no eixo, pois a produção de HCG 
suprime, por feedback, negativo a produção de FSH e LH, impedindo a produção de testosterona e, 
consequentemente, a espermiogênese e/ou a espermatogênese. 
↳ QUIMIOTERAPIA 
⇾ A interferência espermatogênese pode ser temporária ou permanentemente; 
⇾ A produção de andrógenos pelo testículo é geralmente menos afetada, exceto se o tratamento 
for direcionado/hipofisário; 
⇾ O grau de danos às células-tronco gonadais é variável; 
⇾ Baixas contagens de espermatozoides ou azoospermia são comuns após quimioterapia de 
combinação. 
⇾ A recuperação é variável e pode levar anos. 
Duas classes de quimioterápicos estão classicamente ligadas a maior risco de infertilidade pós 
tratamento: 
1. Agentes alquilantes (ciclofosfamida) – Induzem azoospermia permanente e podem induzir a 
apoptose celular; 
2. Platinas (cisplatina e carboplatina). 
*Antimetabólicos, alcaloides e os inibidores da topoisomerase também podem ter efeito gonadotóxico 
direto. atuando como coadjuvantes da infertilidade. 
↳ RADIOTERAPIA 
⇾ A radioterapia para os órgãos reprodutivos, abdômen, pelve ou coluna vertebral, podem diminuir o 
liquido espermático e os níveis de testosterona. 
⇾ A radioterapia para o cérebro pode danificar a glândula pituitária e diminuir a produção 
gonadotróficos; 
⇾ Os testículos são irradiados diretamente no tratamento da recidiva leucêmica, tumores da pelve 
inferior e carcinoma in situ (CIS) do testículo. 
⦁ Na radioterapia, o dano ao DNA ocorre em todas as células germinativas, mas com graus variados de 
sensibilidade, dependendo basicamente das taxas e velocidades de mitose. 
⦁ O epitélio germinativo é altamente sensível à irradiação 
 
 
 
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→ O efeito da radioterapia na fertilidade é dose-dependente 
Gray (Gy) é a unidade de dose absorvida na radioterapia. A dose limite para o efeito é baixo e, com o 
aumento da dose, ocorre um rápido aumento do dano. 
⇾ Doses abaixo de 0,5 Gy: Supressão transitória com recuperação da espermatogênese 
⇾ Doses de 2-3 Gy: Período de azoospermia seguido de recuperação completa em uma estimativa 
de de três anos; 
⇾ Doses maiores ou iguais a 6 Gy: Alto risco de esterilidade permanente. 
⇾ Irradiação corporal total (TBI) com a quimioterapia em altas doses: Esterilização. 
⦁ A célula de Leydig é mais resistente à irradiação. 
⦁ Doses de irradiação em excesso, de 15 Gy, podem ser suficientes para afetar a função das células de 
Leydig. 
⦁ Dose de 24 Gy danificará irreversivelmente as células de Leydig em meninos pré-púberes. 
↳ CIRURGIA E OUTROS TRATAMENTOS 
Câncer de bexiga, cólon, próstata e reto pode danificar esses órgãos e/ou nervos próximos ou gânglios 
linfáticos na pelve, levando à infertilidade. 
Os transplantes de células-tronco, como transplantes de medula óssea e transplantes de células-tronco 
de sangue periférico, envolvem o recebimento de altas doses de quimioterapia e/ou radiação. 
Esses tratamentos podem danificar os espermatozoides e as células precursoras. 
↳ PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE MASCULINA 
→ O banco de esperma (criopreservação de sêmen) 
⦁ É a opção mais comum e fácil para homens jovens em idade reprodutiva 
que gostariam de ter filhos um dia. 
⦁ Amostras de sêmen são coletadas e verificadas em um microscópio no 
laboratório. O esperma é então congelado e armazenado para o futuro. O 
esperma pode ser congelado por um período indefinido de tempo. 
→ A proteção testicular (proteção gonadal): 
⦁ É um procedimento no qual uma capa protetora é colocada do lado de fora do corpo para proteger os 
testículos da dispersão da radiação na pelve quando outras partes do corpo estão sendo tratadas com 
radiação. 
→ A extração de esperma testicular (TESE): Aspira o líquido espermático direto do epidídimo. Pode, 
ainda, retirar diretamente células precursoras para congelamento e posterior diferenciação 
⦁ É um procedimento para homens que não conseguem produzir uma amostra de sêmen. O esperma é 
coletado por meio de um procedimento médico e congelado para uso futuro. 
→ O congelamento do tecido testicular (procedimento experimental) 
⦁ Principalmente para meninos que ainda não passaram pela puberdade e estão sob alto risco de 
infertilidade. 
 
 
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↳ CRIOPRESERVADORES: 
⦁ Substituem e/ou removem a água intracelular 
Intracelulares (penetrantes – paralisam o metabolismo celular): 
✓ Etilenoglicol 
✓ Dimetilsufóxido; 
✓ Glicerol; 
✓ Propanodiol; 
✓ Butanodiol; 
✓ Metanol 
Extracelulares (não penetrantes – fazem uma película em volta da célula) 
✓ Lactose; 
✓ Glicose; 
✓ Sacarose; 
✓ Polivinilpirrolidona; 
✓ Matinol; 
✓ Trealose; 
✓ BSA (albumina sérica 
bovina); 
✓ Gema de ovo; 
✓ Leite 
 
São semelhantes tanto para gametas femininos quanto masculinos 
⦁ No caso masculino: Utilizam-se tanto os criopreservadores intracelulares como extracelulares, em 
iguais proporções, a partir de um jogo de temperatura para que cada um desses agentes penetrantes 
atue de forma correta e para que os não penetrantes criem uma película na volta da célula 
⦁ No caso feminino: Pode-secongelar um oócito, mas ele não sobreviverá ao congelamento, pois os 
agentes penetrantes são tóxicos para ele. Eles paralização a célula, mas não permitirão que elas voltem 
a funcionar, levando-a à morte celular. Logo, no oócito o procedimento é de vitrificação. Os agentes 
intracelulares penetrantes são diferentes dos masculinos e, além disso, utiliza-se maior quantidade de 
agentes extracelulares (não penetrantes). É, também, por isso que a criopreservação de oócitos é menos 
durável em comparação ao de gametas masculinos. 
Curiosidades: Hoje, a gema de ovo é menos utilizada. Alguns estudos observarão casos de embriões —
que tiveram um dos gametas preservados com criopreservadores com gema de ovo — que passaram a 
produzir anticorpos anti-espermatozoides. 
A gema de ovo conseguia preservar bastante os espermatozoides, mas, por outro lado, a taxa de 
fecundação reduzia significativamente. 
A BSA é um criopreservador melhor para possibilitar o sucesso posterior da fecundação 
Os sêmens criopreservador podem ser, inclusive, utilizados em processos de inseminação intrauterina 
(procedimento mais acessível/barato em comparação à FIV), desde que se tenha um quantitativo bom 
de espermatozoides congelados. 
Os fatores individuais interferem no sucesso da criopreservação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Sistema Reprodutor Feminino 
As células estacionam na prófase da meiose 1 durante todo o desenvolvimento embrionário até a nossa 
infância. Após a puberdade, ocorre o desenvolvimento dessas células. 
Enquanto essas células não se desenvolvem, elas são bastante frágeis e podem estar suscetíveis à morte 
celular por apoptose. 
Existem estágios de maturação dos folículos dependentes de hormônio para o preparo do oócito e da 
ovulação 
O eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal, dessa forma, influencia nesse processo e a terapêutica anti-
câncer pode inferferir neles. 
↳ ESTÁGIOS DE DESENVOLVIMENTO DO FOLÍCULO 
1. Primeiro estágio (paralelo à prófase, mínimo 13 anos): Folículo primordial / folículo primário 
/folículo secundário 
2. Segundo estágio (70-85 dias, após a menarca): Folículo de de graaf 
3. Terceiro estágio (5-7 dias após a menstruação até a ruptura e liberação do óvulo um só folículo 
adquire a dominância (20 mm, 1ª divisão meiótica é completada) 
4. Corpo lúteo 
5. Corpus albicans 
6. Atresia dos folículos 
↳ RESERVA OVARIANA: 
Existem produtos hormonais que ajudam a preservar a fertilidade feminina 
⦁ O número de folículos no ovário determina o "tempo de vida reprodutivo". 
Quanto maior o número de folículos primordiais, maior é a reserva ovariana. 
⦁ Além do FSH e da inibina B, o hormônio anti-Mulleriano (AMH) está emergindo como uma medida 
promissora da reserva ovariana, mas os dois últimos testes estão disponíveis no momento apenas em 
um contexto de pesquisa. 
⦁ O AMH é produzido pelos folículos assim que começam a crescer, mas diminui quando o folículo se 
torna "antral” (quando o folículo contém uma cavidade de fluido e se torna dependente do FSH). 
⦁ A produção de AMH é, portanto, de folículos menores e menos maduros do que a inibina e o estradiol 
e tem a vantagem de pouca variabilidade ao longo do ciclo menstrual 
⦁ Medidas de ultrassom do volume ovariano e 
contagens de folículos antrais também podem 
ser usadas para avaliar o tamanho da reserva 
ovariana. 
⦁ Mulheres mais velhas com uma reserva 
ovariana menor têm maior probabilidade de 
entrar na menopausa após o tratamento para 
câncer com um determinado regime de 
quimioterapia do que mulheres mais jovens. 
 
 
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↳ QUIMIOTERAPIA 
⇾ A quimioterapia pode afetar os ovários, fazendo com que parem de liberar óvulos e estrogênio. 
⇾ Insuficiência ovariana primária (POI): Permanente ou transitória. 
⇾ A quimioterapia também pode reduzir o número de óvulos saudáveis nos ovários. 
⇾ Os sintomas associados à transição da menopausa são: irregulares ciclos menstruais, vasomotores 
e alterações urogenitais (urinárias, frequência, urgência, secura vaginal e dispareunia superficial). 
O ovário é quimio-sensível. A quimioterapia pode resultar em perda da produção e crescimento dos 
folículos primordiais, com consequente perda de produção de hormônios e menstruação, além de 
causar menopausa precoce 
 A toxicidade ovariana varia dependendo do regime de tratamento, podendo causar de nenhum efeito 
aparente até a perda incompleta de folículos; menopausa precoce à falência ovariana rápida e 
permanente. 
Algumas drogas, particularmente agentes alquilantes, são mais danosas ao ovário do que outras, mas 
existem dados muito limitados que quantifiquem a extensão desse dano. 
Mulheres mais jovens têm mais oócitos e, como consequência, podem demonstrar menor toxicidade 
gonadal em comparação a mulheres mais velhas, uma vez que seus ovários ainda suportam ciclos 
ovarianos regulares, apesar uma reserva de oócitos esgotada. 
↳ RADIOTERAPIA 
⇾ Radioterapia no abdome, pelve ou coluna vertebral: Pode prejudicar os órgãos reprodutivos. 
⇾ Insuficiência ovariana imediata será produzido por 16,5 Gy em mulheres de 20 anos, enquanto 
14 Gy é suficiente em mulheres de 30 anos. 
⇾ A radioterapia para o cérebro também pode prejudicar a glândula pituitária (envia sinais ao 
ovário para produção de hormônios necessários para a ovulação). 
⇾ Ooforopexia: Remover o ovário da área de radiação e implantar em outro local (na prática, isso 
não ocorre muito, mas a literatura traz isso). 
Os ovários estão dentro ou perto do campo de irradiação no tratamento de malignidades e em tumores 
dos ossos pélvicos, tecidos moles e nódulos linfáticos dentro da pelve e na coxa proximal. 
A irradiação produz graves danos gonadais relacionados à dose para a célula germinativa e endócrina 
componentes do tecido ovariano. Pode causar esterilidade permanente imediata, interrupção 
temporária da menstruação ou levar a uma menopausa prematura. 
A probabilidade de infertilidade de uma determinada dose na radioterapia aumenta com a idade e o uso 
concomitante de quimioterapia, podendo causar insuficiência ovariana imediata 
→ EFEITOS DA RADIOTERAPIA NO ÚTERO 
⦁ A radiação uterina parcial pode ocorrer no tratamento dos gânglios linfáticos pélvicos, câncer retal ou 
sarcomas das paredes laterais pélvicas. 
⦁ A radioterapia uterina completa ocorre no tratamento de tumores ginecológicos, sarcomas anal e 
pélvico central. 
⦁ A função endometrial fica comprometida com doses de 40 Gy e, além disso, aumenta-se o risco de 
insuficiência vascular e fibrose. 
 
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⦁ Doses de irradiação de 20-30 Gy no útero resultam em um aumento da taxa de aborto espontâneo 
(antes e, até mesmo, após o tratamento – 2 a 3 anos). 
⦁ A gravidez pode ocorrer após doses relativamente baixas de radiação 
Os efeitos relatados da radioterapia podem ser complicados pelos efeitos do estrogênio em deficiência. 
Após a irradiação uterina, as aparências da ressonância magnética (MRI) se assemelham às de um útero 
pós-menopausa não irradiado. 
↳ TERAPIA HORMONAL 
A terapia hormonal (também chamada de terapia endócrina) usada para tratar o câncer pode 
interromper o ciclo menstrual, o que pode afetar sua fertilidade. 
↳ CIRURGIA 
A cirurgia para câncer no sistema reprodutivo e na região pélvica pode prejudicar os tecidos 
reprodutivos próximos e causar cicatrizes, o que pode afetar a fertilidade. 
O tamanho e a localização do tumor são fatores importantes para afetar ou não a fertilidade. 
↳ ALGORITMO PARA A PRESERVAÇÃO DA FERTILIDADE EM MULHER COM CÂNCER 
→ EXEMPLOS DE TIPOS DE CÂNCER E RISCO DE METÁSTASE OVARIANA 
BAIXO RISCO 
✓ Tumor de Wilms 
✓ Sarcoma de Ewing 
✓ Câncer de mama (GI-
III) 
✓ Linfoma de Hodgkin 
✓ Linfoma não de 
Hodgkin 
✓ Rabdomiossarcoma 
não-genital 
✓ Sarcoma osteogênico 
✓ Carcinoma de células 
escamosas 
 
 
MÉDIO RISCO 
 
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✓ Adenocarcinoma de 
colo uterino 
✓ Câncerde cólon ✓ Câncer de mama (GI-
III) 
ALTO RISCO 
✓ Leucemia 
✓ Neuroblastoma 
 
Aspectos Gerais 
↳ EM AMBOS OS SEXOS: 
→ IRRADIAÇÃO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIA 
⦁ A irradiação para o eixo hipotálamo-hipófise pode produzir deficiências na gonadotrofina doses de 45 
Gy em adultos, mas menos em crianças (24-35 Gy) trazem risco significativo de deficiência. 
⦁ Essas doses podem ser administradas na profilaxia craniana para leucemia, tumores de cérebro e 
tumores da órbita e seios paranasais. ⦁ Terapia de radioisótopo 
↳ DIRECIONAMENTO FUTURO 
→ MASCULINO 
⇾ População de células-tronco espermatogonias para restauração da espermatogênese. 
⇾ Suspensões de células testiculares podem reformar os túbulos espermatogênico após o 
xenoenxerto, com a produção de espermatozoides funcionais 
⦁ É muito relevante para meninos pré-púberes. 
⦁ Em adultos pode ser apropriado: Casos em que o armazenamento de espermatozoides ejaculados ou 
testiculares não é possível. Oferece, ainda, a possibilidade de restauração da fertilidade não limitada 
por um número finito de espermatozoides criopreservados antes do tratamento. 
→ FEMININO 
⇾ Criopreservação de ovos humanos (oócitos); 
⦁ Provavelmente se tornará uma opção realista para a preservação da fertilidade nos próximos cinco 
anos. É provável que se aplique tanto a meninas pré-púberes quanto a mulheres adultas 
⇾ A criopreservação de oócitos humanos maduros (vitrificação) e congelamento imaturos, para 
posterior estimulo in vitro. 
⦁ Desenvolvimentos em métodos de maturação in vitro (IVM) para oócitos humanos antes de FIV/ICSI 
melhoraram muito as taxas de sucesso. Isso permite a recuperação de oócitos imaturos sem 
necessidade de estimulação com gonadotrofina, permitindo assim mais flexibilidade e menos tempo de 
manipulações hormonais para a recuperação de oócitos potencialmente viáveis para concepção 
assistida. 
⦁ Embora os dados sejam limitados, as crianças nascidas desses procedimentos parecem normais. 
⦁ Em combinação com as inevitáveis melhorias adicionais nas condições de cultura de oócitos, isso 
tornará a recuperação de óvulos imaturos seguida de IVM uma opção realista para pacientes que 
precisam começar quimioterapia sem demora.